孫旦芹，沈嘉琪，鄭明華

1 江南大學(xué)附屬中心醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214000

2 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染內(nèi)科肝病中心，浙江 溫州 325000

Hepatobiliary Surgery and Nutrition雜志2023 年在線發(fā)布了“代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）和慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)的國(guó)際多學(xué)科專家共識(shí)”［1］。該共識(shí)由溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華教授與悉尼大學(xué)Westmead 醫(yī)院Jacob George 教授牽頭，江南大學(xué)附屬中心醫(yī)院腎內(nèi)科孫旦芹博士執(zhí)筆，邀請(qǐng)26 個(gè)國(guó)家的50 名權(quán)威專家基于德爾菲法則，通過兩輪調(diào)查，最終通過制定了協(xié)商一致的聲明和建議。MAFLD與慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的大量文獻(xiàn)，探討了其流行病學(xué)、機(jī)制、管理和治療等一系列問題，并為MAFLD 嚴(yán)重程度與CKD 風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系提供了指導(dǎo)，為這兩種常見且相互關(guān)聯(lián)的疾病的早期預(yù)防和管理建立了框架。

1 MAFLD和CKD的流行病學(xué)

共識(shí)觀點(diǎn)：

（1）非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是全球最常見的慢性肝病之一，與CKD 的相關(guān)性變得越來(lái)越明顯。2020年國(guó)際專家共識(shí)建議將“NAFLD”改名為“MAFLD”，MAFLD的診斷依據(jù)是超重或肥胖或患有2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）或代謝失調(diào)的人出現(xiàn)肝脂肪變性（通過肝活檢、成像技術(shù)或血液生物標(biāo)志物/評(píng)分進(jìn)行評(píng)估），無(wú)論其是否同時(shí)患有過度飲酒和其他慢性肝病。根據(jù)MAFLD的定義，其特征是存在代謝失調(diào)，但不包括嚴(yán)重飲酒或病毒相關(guān)性肝?。措p重病因肝?。?。新提出的MAFLD 定義更好地強(qiáng)調(diào)了代謝功能障礙在這種常見肝病發(fā)展中的致病作用，以及伴隨而來(lái)的全身性肝外并發(fā)癥。

（2）MAFLD會(huì)增加慢性腎功能衰竭的患病率。已知CKD 是終末期腎臟疾病（end stage renal disease，ESRD）、心血管疾病和全因死亡率的高危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)證據(jù)表明NAFLD 會(huì)增加CKD 的患病風(fēng)險(xiǎn)，此風(fēng)險(xiǎn)程度可能與NAFLD的嚴(yán)重程度（特別是肝纖維化的程度）相關(guān)。目前橫斷面研究分析，與非MAFLD 患者相比，MAFLD 患者更容易出現(xiàn)蛋白尿和患有CKD。研究者使用1988—1994年NHANES數(shù)據(jù)庫(kù)，與NAFLD或非代謝風(fēng)險(xiǎn)NAFLD組相比，MAFLD 患者估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）水平較前兩組低，同時(shí)患有CKD 和蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)較前兩組高?？傊?，以上研究都表明：與患有肝脂肪變性但不合并代謝紊亂的患者相比，MAFLD患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高。

（3）無(wú)論是在T2DM 患者還是非糖尿病患者中，調(diào)整了CKD 的常見危險(xiǎn)因素后，MAFLD 仍然是CKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。德國(guó)的一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究證實(shí)，隨訪10 年后患NAFLD 的人群CKD 發(fā)病率顯著增加，并且在不同年齡和亞組如T2DM、肥胖、高血壓或缺血性心臟病組都有顯著關(guān)聯(lián)；但與后續(xù)進(jìn)展到ESRD 并行血液透析無(wú)關(guān)。對(duì)MAFLD患者根據(jù)是否患有T2DM進(jìn)一步進(jìn)行分層，結(jié)果顯示，合并T2DM 的MAFLD 患者比不合并T2DM的MAFLD 患者有更高的CKD 患病率。此外，NHANES 2017—2018 年數(shù)據(jù)庫(kù)也指出MAFLD 的代謝合并癥如T2DM、高血壓和高尿酸血癥均會(huì)增加CKD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，在調(diào)整了傳統(tǒng)的腎臟危險(xiǎn)因素后，與NAFLD 患者相比，MAFLD 患者的CKD 患病率更高。同時(shí)，孟德爾隨機(jī)化研究也證實(shí)，患有脂肪肝的人群會(huì)引起eGFR 水平降低，從而導(dǎo)致CKD。綜上，與有肝脂肪病變但沒有其他系統(tǒng)代謝失調(diào)證據(jù)的患者相比，MAFLD患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高。

（4）CKD 能增加MAFLD 患者的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究表明合并CKD 的NAFLD 患者的病死率顯著增加；進(jìn)一步研究分析，這部分顯著增加的NAFLD 人群也合并代謝性因素。因此，根據(jù)新提出的MAFLD 定義，推測(cè)CKD 能增加MAFLD 人群的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，一項(xiàng)小樣本研究也表明，合并CKD 的NAFLD 患者的總體病死率高于不合并CKD 患者；但是校正代謝因素后，兩者無(wú)明顯相關(guān)性。

2 MAFLD的嚴(yán)重程度和CKD

共識(shí)觀點(diǎn)：

（1）與單純性脂肪肝相比，脂肪性肝炎與CKD的患病率、發(fā)生率更密切。目前證據(jù)充分表明NAFLD嚴(yán)重程度與CKD患病率和發(fā)病率之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但MAFLD嚴(yán)重程度與CKD患病率和發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)仍不確定。根據(jù)其定義，與NAFLD 相比，MAFLD 更有可能識(shí)別共同存在代謝合并癥的患者或進(jìn)展性肝纖維化患者。研究證實(shí)，合并脂肪性肝炎或進(jìn)展性肝纖維化的MAFLD患者比單純脂肪變性或無(wú)進(jìn)展性肝纖維化的MAFLD 患者有更高的CKD 患病率和發(fā)病率。鑒于脂肪性肝病合并纖維化會(huì)顯著增加CKD 風(fēng)險(xiǎn)，有理由推斷MAFLD 的嚴(yán)重程度可能也與CKD密切相關(guān)。

（2）瞬時(shí)彈性成像測(cè)量的肝硬度增加與尿蛋白發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。瞬時(shí)彈性成像作為一種非侵入性技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，其主要功能是測(cè)量肝硬度，用來(lái)評(píng)估肝纖維化。研究通過瞬時(shí)彈性成像評(píng)估肝硬度與蛋白尿之間的關(guān)聯(lián)，其結(jié)果與肝活檢獲得的組織學(xué)數(shù)據(jù)一致。7 項(xiàng)橫斷面研究的薈萃分析表明，NAFLD 患者肝硬度的增加會(huì)導(dǎo)致CKD 和蛋白尿的患病率增加。另一方面，合并T2DM 的顯著肝纖維化［即定義為肝硬度≥7.0/

6.2 kPa（中等/超大探頭）］能增加CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，此風(fēng)險(xiǎn)增加與常見的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。雖然目前沒有針對(duì)MAFLD 患者的研究，但學(xué)者們?nèi)栽诘却M(jìn)一步的研究結(jié)論，以更好地闡明MAFLD 嚴(yán)重程度與CKD 進(jìn)展之間的關(guān)系。需要強(qiáng)調(diào)的是，之前的研究均未使用腎活檢明確CKD 的病因，因此MAFLD 是否與特定類型的腎損傷相關(guān)目前尚不清楚。最新的研究表明，相較于無(wú)晚期肝纖維化的糖尿病腎病患者，晚期肝纖維化（F3～F4 期）和糖尿病腎病（經(jīng)腎活檢證實(shí)）患者的年eGFR 下降幅度更明顯。

3 MAFLD與CKD之間的病理生理機(jī)制

共識(shí)觀點(diǎn)：

（1）MAFLD 中的代謝功能障礙可能是MAFLD 和CKD 之間聯(lián)系的重要機(jī)制。首先，大量證據(jù)表明肥胖在MAFLD 和CKD 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。在機(jī)制水平上，腎臟對(duì)肥胖的生理反應(yīng)包括腎小球?yàn)V過率、腎血漿流量、濾過分?jǐn)?shù)和鈉的小管重吸收的增加，其對(duì)腎足細(xì)胞施加高流體剪切應(yīng)力，從而促進(jìn)腎臟惡性肥大、足細(xì)胞脫離和球性腎小球硬化。其次，T2DM 不利于健康并且會(huì)增加腎臟疾病和肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。慢性高血糖是MAFLD和CKD發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力，這可能是通過腎小球超濾誘導(dǎo)的腎小球內(nèi)高血壓、晚期糖基化終產(chǎn)物形成增加、微炎癥和隨后的細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張而導(dǎo)致。同時(shí)，脂肪因子還可能通過促進(jìn)腎臟細(xì)胞對(duì)高濾過機(jī)械力的不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致足細(xì)胞耗竭、蛋白尿、局灶節(jié)段性腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，在腎臟疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。再次，脂質(zhì)代謝異常促進(jìn)肝臟和腎臟中甘油三酯與膽固醇酯積累增加。增加的脂質(zhì)積聚在系膜細(xì)胞中，進(jìn)而可能轉(zhuǎn)化為一種泡沫細(xì)胞，激活胰島素生長(zhǎng)因子-1，導(dǎo)致腎小球完整性喪失。更重要的是，脂肪酸合成增加［主要由膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）及其靶酶介導(dǎo)］導(dǎo)致的腎臟脂肪蓄積可誘導(dǎo)低度炎癥、氧化應(yīng)激和多種促纖維化生長(zhǎng)因子表達(dá)增加。最后，脂肪積累的增加與SREBP 表達(dá)和活性相關(guān)，從而導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)展。綜上所述，這些結(jié)果都表明了代謝功能障礙與MAFLD和CKD相關(guān)的機(jī)制。

（2）MAFLD 患者發(fā)生CKD 的其他機(jī)制還可能包括某些遺傳多態(tài)性的存在、腸道菌群失調(diào)和多種免疫機(jī)制。PNPLA3 rs 738409 變異（或其他MAFLD 相關(guān)的遺傳多態(tài)性）可能導(dǎo)致CKD 的發(fā)生發(fā)展。編碼PNPLA3 的I148M遺傳變異的rs738409 C＞G SNP占脂肪肝遺傳易感性的最大比例。攜帶這種遺傳變異也與肝臟相關(guān)病死率和肝外并發(fā)癥（尤其是腎損傷）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究表明，與攜帶PNPLA3 rs 738409 GC 和CC 基因型的個(gè)體相比，具有PNPLA3 rs 738409 GG 基因型的個(gè)體的eGFR 水平更低，尿蛋白和CKD 的患病率更高。另一項(xiàng)研究表明，PNPLA3 基因變異或其他與NAFLD 相關(guān)的基因多態(tài)性并不直接導(dǎo)致eGFR 下降，相比之下代謝因素發(fā)揮更重要的作用。關(guān)于MAFLD，PNPLA3 rs 738409變異與CKD之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)仍不足，需要進(jìn)一步地研究并闡明突變PNPLA3蛋白在腎臟中的功能。

腸道微生物群的改變可能與MAFLD 和CKD 有關(guān)。肝-腸-腎軸在健康和疾病狀態(tài)中起至關(guān)重要的作用。腸道微生物群被認(rèn)為是與脂肪肝相關(guān)的CKD 病理生理的主要促成因素之一。腸道微生物組的內(nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)健康起重要作用，其失衡會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌易位，以及微生物產(chǎn)物如脂多糖、吲哚酚硫酸鹽、對(duì)甲酰硫酸鹽和三甲胺-N-氧化物釋放到循環(huán)中，可能導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)。這些因素也可能增加罹患MAFLD 和CKD 的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，MAFLD 可能改變腸道微生物群組成，促進(jìn)MAFLD 相關(guān)CKD 的發(fā)生發(fā)展。腸道微生物群代謝飲食成分，如膽堿和肉堿，產(chǎn)生三甲胺-N-氧化物，這可能導(dǎo)致腎損傷和肝損傷。

研究證實(shí)基于肝內(nèi)和肝外系統(tǒng)，多種免疫機(jī)制參與NAFLD發(fā)病，特別是會(huì)導(dǎo)致微炎癥。肝外因素包括來(lái)自腸道、脂肪組織、骨骼肌和骨髓的炎癥信號(hào)之間的多器官串?dāng)_，而肝內(nèi)因素，如膽管細(xì)胞，被認(rèn)為是NAFLD 中微炎癥的潛在驅(qū)動(dòng)因素。然而，到目前為止，還不確定特異性免疫細(xì)胞亞群如何相互作用，及其在NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展過程中如何與間質(zhì)肝細(xì)胞相互作用。關(guān)于免疫介導(dǎo)的分子機(jī)制如何參與MAFLD 中肝臟和腎臟的病理相互作用，尚不清楚。眾所周知，微炎癥在CKD 的發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。有研究表明，合并T2DM的患者，肝臟炎癥的存在與ESRD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與其他潛在的混雜因素?zé)o關(guān)。最后，新證據(jù)支持肝-腎軸在CKD 發(fā)展中的潛在致病作用，其可能由亞臨床門靜脈高壓引起，但這一領(lǐng)域仍需進(jìn)一步研究。

4 MAFLD和CKD之間的管理與治療

共識(shí)觀點(diǎn)：

（1）MAFLD 和CKD 患者都需要積極治療其心血管危險(xiǎn)因素。MAFLD 和CKD 共有多種心血管代謝危險(xiǎn)因素，故MAFLD 和CKD 的治療策略應(yīng)相似，主要側(cè)重于改善所有共存的腎臟和代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。生活方式干預(yù)（包括低熱量飲食和規(guī)律的體力活動(dòng)）有助于MAFLD 和CKD 的改善。與僅飲食相比，飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)組合的改善效果更好。

（2）MAFLD 和CKD 是心血管不良結(jié)局與全因死亡率的兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，MAFLD 患者應(yīng)早期積極治療肥胖和其他共存的心血管代謝危險(xiǎn)因素。大多數(shù)針對(duì)心血管代謝危險(xiǎn)因素的現(xiàn)有藥物直接或間接地作用于糖和脂質(zhì)代謝。較新的降糖藥物，如胰高血糖素樣肽-1（主要是皮下利拉魯肽和半馬魯肽）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，不僅對(duì)肝臟（特別是肝脂肪變性和壞死性炎癥）有益，而且對(duì)心血管和腎臟也有臨床意義。他汀類藥物的使用還可以顯著降低與MAFLD 相關(guān)的致死性和非致死性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可能有助于降低MAFLD 發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在不需要透析的CKD 患者中，他汀類藥物也有類似作用。因此，早期積極治療共存的心臟代謝危險(xiǎn)因素將有助于預(yù)防或減緩MAFLD 和CKD的發(fā)生發(fā)展。

（3）高血壓是一種公認(rèn)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，也是代謝綜合征的主要組成部分。高血壓常常與MAFLD 共存，會(huì)增加代謝和心血管風(fēng)險(xiǎn)。MAFLD與高血壓的密切相關(guān)性和相似的致病特征表明，抗高血壓藥物如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑可能對(duì)MAFLD 高血壓患者有益。薈萃分析表明，RAAS 抑制劑治療可能對(duì)肝纖維化或肝硬化患者有益。同時(shí)，RAAS 抑制劑對(duì)CKD 患者的蛋白尿和eGFR 下降也有益。更值得注意的是，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療可能對(duì)肝纖維化有益。此外，在高血壓患者尤其是合并CKD的患者中，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（而非血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）治療，可以降低發(fā)生肝臟相關(guān)疾病、肝癌和肝硬化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于合并MAFLD 的高血壓患者使用降壓藥，尤其是RAAS 抑制劑（如有必要），對(duì)于降低發(fā)生CKD 的風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義。綜上所述，CKD 患者應(yīng)考慮提高對(duì)MAFLD 存在的臨床警惕性。MAFLD 合并CKD的患者最好由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行一體化管理，但具體模式還需要探索。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：沈嘉琪負(fù)責(zé)文章翻譯；孫旦芹、鄭明華負(fù)責(zé)文章審校。