張 明

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科，南京 210008

肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），又稱肝小靜脈閉塞?。╤epatic venular occlusive disease，HVOD），是由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝損傷和門(mén)靜脈高壓的一種肝臟血管性疾?。?-4］。HSOS 病因較多，但國(guó)內(nèi)外明顯不同。歐美地區(qū)報(bào)道的HSOS 主要發(fā)生于骨髓造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）清髓處理后和化療或免疫治療后的患者。國(guó)內(nèi)報(bào)道的HSOS主要發(fā)生于服用含吡咯生物堿（pyrrolidine alkaloid，PA）植物，特別是土三七（或稱菊三七）的患者。不同病因?qū)е碌腍SOS，臨床表現(xiàn)存在較大差異。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)脹痛、腹水、黃疸、肝大等［2-4］。

1 HSOS的認(rèn)識(shí)過(guò)程及命名演變

關(guān)于HSOS 的病例記錄最早見(jiàn)于1920 年，為1 例狗舌草中毒的南非患者。隨后在20 世紀(jì)50 年代，牙買(mǎi)加和印度報(bào)道多例類(lèi)似患者，病因分析提示可能與食用狗舌草和灌木茶相關(guān)，病理研究發(fā)現(xiàn)患者存在肝內(nèi)毛細(xì)血管阻塞，隨著疾病的進(jìn)展最終發(fā)展為肝淤血、肝纖維化，當(dāng)時(shí)該病被稱為“漿液性肝病”。1954 年，Bras 等［5］報(bào)道了5例因食用狗舌草而導(dǎo)致急性門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)的類(lèi)似病例，病理改變均為肝內(nèi)小靜脈阻塞，遂將該病命名為“HVOD”，此后HVOD 的命名被學(xué)界廣泛接受。20 世紀(jì)50年代，多有報(bào)道接受肺部腫瘤放療和肝轉(zhuǎn)移性腫瘤放療的患者出現(xiàn)HVOD。1989—1990 年，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)接受造血干細(xì)胞移植的患者術(shù)后出現(xiàn)致命性黃疸、腹水、肝損傷等并發(fā)癥，經(jīng)病理研究證實(shí)為HVOD。此后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病理研究發(fā)現(xiàn)，在肝靜脈閉塞性病變發(fā)生之前，即可出現(xiàn)肝血竇和中央靜脈的內(nèi)皮損傷，表現(xiàn)為靜脈內(nèi)皮下區(qū)域和Disse 間隙附近靜脈內(nèi)皮剝落、紅細(xì)胞和非細(xì)胞碎片積聚，肝細(xì)胞的凝固性壞死也出現(xiàn)在肝血管內(nèi)皮損傷之后。于是，有學(xué)者在2002年提出以“HSOS”代替原“HVOD”這一名稱，以便更好地解釋和強(qiáng)調(diào)肝竇內(nèi)皮損害為該病始發(fā)因素，該命名目前已獲得廣泛認(rèn)可［2-3］。

2004 年，針對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)標(biāo)本的研究［6］發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑化療后的肝組織存在較為明顯的肝血竇阻塞。此后，這一現(xiàn)象被證實(shí)在奧沙利鉑化療后的患者中廣泛存在［7］。除前文所述發(fā)病因素，ABO 錯(cuò)配血小板輸注、淀粉樣變性等疾病及嬰幼兒免疫缺陷也可導(dǎo)致HSOS 的發(fā)生；與HSCT 化療相關(guān)的HSOS 被稱為HSCTHSOS，與PA 相關(guān)的HSOS 被稱為PA-HSOS，與奧沙利鉑等化療相關(guān)的HSOS目前尚未被專(zhuān)門(mén)命名。

2 HSOS的病因和發(fā)病機(jī)制

導(dǎo)致HSOS的病因不同，則發(fā)病機(jī)制也不同，具體機(jī)制也未完全闡明?？傮w而言，HSOS 的發(fā)病機(jī)制可概括為：肝血竇和中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的中毒性損傷，以及肝血竇和中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)過(guò)程受阻［1-4，8-9］。具體過(guò)程可能是損傷因素引起肝竇上皮細(xì)胞水腫，細(xì)胞間隙擴(kuò)張，細(xì)胞間緊密連接喪失，通透性增加，紅細(xì)胞和脫落的肝竇壁內(nèi)皮細(xì)胞滲入Disse 間隙，使肝竇擴(kuò)張、破裂。同時(shí)，受損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性血友病因子和纖溶酶原激活物抑制劑-1，前者可促進(jìn)血栓細(xì)胞聚集和凝塊形成，而后者可抑制纖維蛋白裂解。這些高凝狀態(tài)共同導(dǎo)致肝竇和小靜脈形成微血栓，并導(dǎo)致竇后梗阻。同時(shí)，肝竇周?chē)g隙和門(mén)靜脈區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加，進(jìn)而加重肝臟充血和炎癥損傷，導(dǎo)致肝竇周?chē)g隙的肝星狀細(xì)胞活化?；罨蟮母涡菭罴?xì)胞合成大量膠原纖維，導(dǎo)致竇狀纖維化加重和小葉中央靜脈血栓形成，反之又導(dǎo)致肝竇流出道阻塞和肝內(nèi)竇性門(mén)靜脈高壓。如果未能及時(shí)干預(yù)，最終可能發(fā)展為肝纖維化和肝硬化。

PA 作為一大類(lèi)毒性生物堿，是自然界存在最廣泛的植物防御性毒素。目前已知自然界中含PA 的植物超過(guò)6 000 種，廣泛分布于世界各地。PA 對(duì)肝、肺、腎等均有毒性，但不同分子結(jié)構(gòu)的PA 具有一定的器官特異性，此外還具有遺傳毒性和致癌作用。既往有報(bào)道孕期女性服用含PA的中草藥導(dǎo)致新生兒早產(chǎn)并患PA-HSOS的病例?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》收錄的多種中草藥中均含有PA 成分，如茵陳、佩蘭、野馬追、一點(diǎn)紅、返魂草、款冬花、紫草、番瀉葉、飛揚(yáng)草、地錦草、苦玄參、半枝蓮等。藥典未收錄但民間使用的品種，如菊三七（五加科三七即參三七中不含PA）、白頭婆、洋甘菊、牛至等也含有PA。部分已上市的成方制劑中也含有PA，如乙肝寧顆粒、小兒肝炎顆粒、紅花片、小兒肺咳顆粒、清肺化痰丸、止咳寶片、外傷如意膏、腸炎寧片、萬(wàn)通炎康片等［10］。PA的毒性主要來(lái)自其在肝臟中形成的脫氫代謝產(chǎn)物——脫氫吡咯，該物質(zhì)是一種具有活性的烷基化試劑，具有很強(qiáng)的親電性，與組織中親核性的蛋白質(zhì)、核酸或酶結(jié)合可導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞谷胱甘肽耗竭，引起內(nèi)皮細(xì)胞死亡。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶、NO、凝血途徑多種酶異常等也參與PA-HSOS的發(fā)生、發(fā)展［3-4，10］。

在HSCT過(guò)程中往往同時(shí)應(yīng)用多種可能損傷肝臟的藥物，因此，很難確定具體哪一種藥物導(dǎo)致了HSOS。目前已見(jiàn)報(bào)道可導(dǎo)致HSOS 的藥物包括：6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、放線菌素D、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴、卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪、絲裂霉素、氨基甲酸乙酯、特比萘芬、吉姆圖珠單抗、美法侖、烏拉坦等［9-10］。HSCT-HSOS 的發(fā)病率為10%～60%，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致導(dǎo)致發(fā)病率數(shù)據(jù)的巨大差異?？傮w而言，最近20年HSCT-HSOS 的發(fā)病率逐漸下降。兒童發(fā)病率是成人的2 倍。20 世紀(jì)80 年代，HSCT-HSOS 在同種異體移植中的發(fā)病率為21%～24%，在自體移植中的發(fā)病率約為5%。隨著新型誘導(dǎo)化療藥物的出現(xiàn)以及用藥劑量的降低，目前HSCT-HSOS 發(fā)病率已顯著降低，但并未消除［11-12］。我國(guó)很少有關(guān)于HSCT-HSOS 的報(bào)道，其原因可能并非實(shí)際發(fā)病率低，而是臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足。HSCT-HSOS 相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：基礎(chǔ)肝病病史、HSOS 病史、腹部照射史、巨細(xì)胞病毒感染、吉姆圖珠單抗治療、2 歲前嬰兒第2 次移植、家族淋巴組織細(xì)胞增多癥、巨噬細(xì)胞激活綜合征、骨硬化病、白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、高齡、代謝綜合征、地中海貧血、一些基因（GSTM1多態(tài)性、C282Y 等位基因、MTHFR 677CC/1298CC 單倍型）突變、肝硬化、病毒性肝炎、鐵過(guò)載等［9-13］。

奧沙利鉑導(dǎo)致的HSOS 相關(guān)門(mén)靜脈高壓，可出現(xiàn)在化療結(jié)束后多年，也可在短期內(nèi)出現(xiàn)。肝切除的手術(shù)標(biāo)本或肝穿刺活檢標(biāo)本顯示，這類(lèi)患者的HSOS 發(fā)病率高達(dá)79%，不接受奧沙利鉑化療，而接受其他類(lèi)型化療藥物的同種類(lèi)型腫瘤患者，HSOS 的發(fā)病率僅為23%［6］。這類(lèi)患者出現(xiàn)食管靜脈曲張的比例僅為5.7%，而血小板降低、脾增大的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靜脈曲張，表明雖然肝血竇阻塞普遍存在，但引起嚴(yán)重有臨床意義門(mén)靜脈高壓的比例并不高［6-7，14-15］。鉑類(lèi)化療藥導(dǎo)致的HSOS 通常呈現(xiàn)特異的“藍(lán)肝”，可能與肝臟膠原纖維沉積有關(guān)，也可能與肝臟淤血有關(guān)［6-7，16］。奧沙利鉑相關(guān)HSOS 的危險(xiǎn)因素包括：GGT 升高、高齡、女性、肝儲(chǔ)備功能減弱、化療周期數(shù)、化療結(jié)束與消化系統(tǒng)手術(shù)間時(shí)間間隔過(guò)短。AST/PLT 比值指數(shù)、PLT、透明質(zhì)酸水平以及脾容積大小對(duì)預(yù)測(cè)鉑類(lèi)化療藥誘導(dǎo)的HSOS是否發(fā)生及嚴(yán)重程度具有一定價(jià)值。編碼跨膜藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的ATP7B 基因的多態(tài)性與奧沙利鉑化療誘導(dǎo)患者HSOS的易感性有關(guān)。

3 HSOS的臨床表現(xiàn)

PA-HSOS 和HSCT-HSOS 患者的臨床表現(xiàn)相差不大，主要包括黃疸、肝大或者肝區(qū)脹痛、腹水、體質(zhì)量增加、納差等。二者均為在暴露HSCT 或PA 后的一定時(shí)間內(nèi)（多數(shù)為30 天）發(fā)病。體格檢查可見(jiàn)不同程度的皮膚鞏膜黃染、肝區(qū)叩擊痛、移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，部分患者可合并胸水和下肢水腫。少部分重癥患者或并發(fā)門(mén)靜脈血栓時(shí)，可導(dǎo)致肝功能惡化，血清膽紅素在短時(shí)間內(nèi)迅速升高［3-4］。慢性PA-HSOS 患者缺少典型表現(xiàn)，或僅表現(xiàn)為頑固性腹水和門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。腹水性質(zhì)符合典型的門(mén)靜脈高壓性腹水表現(xiàn)，血清腹水白蛋白梯度＞11 g/L。HSCT-HSOS 患者若出現(xiàn)以下情況通常提示病情較重：移植后快速進(jìn)展為HSOS；肝功能迅速惡化，膽紅素水平24 h 內(nèi)翻倍；多器官功能衰竭［9］。黃疸指數(shù)升高至15 mg/dL 或者體質(zhì)量增加超過(guò)10 kg 的患者病死率高達(dá)90%以上，其死亡原因不一定為肝功能衰竭，可能為膿毒血癥、肺部感染、消化道出血及多臟器功能衰竭［8-9，11］。

化療藥物或免疫抑制劑所致的慢性HSOS可無(wú)典型臨床表現(xiàn)。奧沙利鉑化療相關(guān)的HSOS是一個(gè)相對(duì)慢性的過(guò)程，從肝竇擴(kuò)張、出血到門(mén)靜脈高壓形成，通常持續(xù)數(shù)月，顯著升高的肝酶不明顯，伴隨肝結(jié)節(jié)再生性增生，逐漸出現(xiàn)脾大和血小板減少，可不伴有腹水、黃疸和肝大。因其臨床表現(xiàn)相對(duì)隱蔽，往往被漏診。脾體積增大可作為一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單判斷奧沙利鉑化療后出現(xiàn)HSOS的臨床指標(biāo)［6-7，15］。

4 HSOS的診斷與鑒別診斷

不同病因?qū)е碌腍SOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)并不一致，最早被提出的是HSCT-HSOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)依次有1984 年西雅圖標(biāo)準(zhǔn)、1993 年改良西雅圖標(biāo)準(zhǔn)、2009 年巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)以及2016 年歐洲骨髓移植協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)。前3 個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)均要求在HSCT 后的一定時(shí)間內(nèi)（通常＜30天），出現(xiàn)黃疸、肝大或者肝區(qū)脹痛、腹水、體質(zhì)量增加等數(shù)個(gè)指標(biāo)中的2個(gè)或多個(gè)［9，11-12，17］。然而，部分患者的HSOS 可發(fā)生在移植的30 天之后。因此，2016 年歐洲骨髓移植協(xié)作組診斷標(biāo)準(zhǔn)將HSCT-HSOS 進(jìn)一步分為早發(fā)HSOS 和遲發(fā)HSOS。早發(fā)HSCT-HSOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在HSCT 的21天內(nèi)，出現(xiàn)膽紅素升高＞2 mg/dL（34 μmol/L），且同時(shí)具備以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)：痛性肝腫大、腹水、體質(zhì)量增加＞5%；遲發(fā)HSCT-HSOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在HSCT 的21 天后，出現(xiàn)經(jīng)典的HSCT-HSOS 相關(guān)臨床表現(xiàn)，或有HSOS的組織病理學(xué)，且同時(shí)具有以下5項(xiàng)中至少2項(xiàng)：膽紅素升高＞2 mg/dL（34 μmol/L）、痛性肝腫大、腹水、體質(zhì)量增加＞5%、血流動(dòng)力學(xué)和/或超聲的HSOS 證據(jù)。上述診斷標(biāo)準(zhǔn)均未包含影像學(xué)資料，也不強(qiáng)調(diào)病理學(xué)檢查［12，19］。歐洲開(kāi)展的多中心調(diào)查將HSCT-HSOS 分為輕度（自限性，無(wú)需治療）、中度（需治療，可完全緩解）和重度（導(dǎo)致死亡或在100 天內(nèi)未緩解），其發(fā)生率分別為8%、64%和28%，病死率分別為1%、18%和67%。需要注意的是，雖然多個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)中明確提出HSOS 的診斷需要可見(jiàn)黃疸不同程度地升高，但有報(bào)道30%的兒童HSCT-HSOS 患者無(wú)黃疸，15%的成年HSCT-HSOS 患者無(wú)黃疸。因此，根據(jù)巴爾的摩和成人EBMT 標(biāo)準(zhǔn)，部分患者將可能被漏診［12，19-20］。

肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）測(cè)定和經(jīng)頸靜脈肝活檢是HSCT-HSOS 特異性診斷工具，這類(lèi)患者HVPG 通常升高，活檢可明確HSOS，還可鑒別移植物抗宿主病。但由于HSCT-HSOS 患者基礎(chǔ)狀態(tài)通常不佳，上述檢查手段較難實(shí)施。瞬時(shí)彈性成像對(duì)早期發(fā)現(xiàn)HSCT-HSOS可能有益［20］。肝臟超聲多普勒可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大、腹水、附臍靜脈開(kāi)放、膽囊壁增厚、肝動(dòng)脈阻力指數(shù)改變、肝靜脈血流頻譜、門(mén)靜脈血流減慢或反向等提示門(mén)靜脈高壓癥的信息，上述信息無(wú)法用于診斷HSOS，但可協(xié)助鑒別診斷，如發(fā)現(xiàn)右心衰導(dǎo)致的肝靜脈增粗。需要注意的是，肝臟超聲正常并不能排除HSCT-HSOS。HSCT-HSOS 患者受累于基礎(chǔ)疾病，腎功能往往較差，不建議常規(guī)行增強(qiáng)CT檢查。需要與HSCTHSOS 鑒別的疾病包括：移植物抗宿主病、靜脈流出道梗阻（如Budd-Chiari 綜合征和充血性心力衰竭）、藥物反應(yīng)、病毒性肝炎、真菌感染和敗血癥等。有學(xué)者提出將內(nèi)皮損傷的生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)HSCT-HSOS，包括移植前和移植后循環(huán)血管性血液病因子、血栓調(diào)節(jié)素、e-選擇素和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、移植后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子升高也與HSOS 的發(fā)生有關(guān)。對(duì)于HSCT-HSOS患者，一般不要求病理診斷［19-21］。

PA-HSOS 主要見(jiàn)于有服用中草藥習(xí)慣的國(guó)家和地區(qū)。2017 年，我國(guó)學(xué)者制定的PA-HSOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)（南京標(biāo)準(zhǔn)）［3］，要求有明確的服用含PA 植物史，且符合以下3 項(xiàng)：（1）腹脹和/或肝區(qū)疼痛、肝大和腹水；（2）TBil 升高或其他肝功能異常；（3）典型的增強(qiáng)CT 或MRI 表現(xiàn)，同時(shí)排除其他已知病因所致的肝損傷。不符合上述3項(xiàng)臨床表現(xiàn)但病理診斷支持也可確診PA-HSOS。PA-HSOS的典型超聲及CT 表現(xiàn)主要為肝臟彌漫性腫大、肝實(shí)質(zhì)密度及回聲不均勻、腹腔積液、門(mén)靜脈脾靜脈內(nèi)徑正常血流速度緩慢、下腔靜脈受壓變細(xì)、門(mén)靜脈周?chē)嬖谒[帶等［3-4］。PA-HSOS 主要與急性肝靜脈型布加綜合征相鑒別，后者在超聲檢查時(shí)可見(jiàn)下腔靜脈近心端和/或肝靜脈有狹窄或閉塞，伴有尾狀葉腫大、肝靜脈間交通支形成、第三肝門(mén)開(kāi)放等特征性表現(xiàn)。二者難以鑒別時(shí)，可通過(guò)下腔靜脈/肝靜脈造影和HVPG 測(cè)定進(jìn)一步明確診斷［3-4，23］。

奧沙利鉑化療導(dǎo)致的HSOS，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性且輕微，甚至無(wú)臨床癥狀，可僅表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)輕微改變。目前，關(guān)于奧沙利鉑化療導(dǎo)致的HSOS 大多通過(guò)病理檢查確診，尚無(wú)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，這類(lèi)HSOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能參照HSCT-HSOS 和PA-HSOS。對(duì)于既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療藥，且臨床出現(xiàn)脾大、PLT 水平下降、腹水、肝損傷的患者，需高度警惕發(fā)生HSOS的可能。奧沙利鉑還可誘導(dǎo)肝臟出現(xiàn)局灶性HSOS，表現(xiàn)為乏血管腫瘤的表現(xiàn)，同時(shí)局灶性結(jié)節(jié)性增生的比例顯著增加，需要與肝臟轉(zhuǎn)移瘤相鑒別。2021年，我國(guó)對(duì)奧沙利鉑說(shuō)明書(shū)作出修改，明確提出要重視奧沙利鉑導(dǎo)致HSOS 的監(jiān)測(cè)。PLT 減少和脾體積增大被認(rèn)為與HSOS 的發(fā)生呈正相關(guān)［7］。貝伐單抗及其他血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑被認(rèn)為可減少奧沙利鉑導(dǎo)致的HSOS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)生HSOS，患者接受肝切除的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)中輸血量、術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。Rubbia-Brandt 等［6］提出的奧沙利鉑導(dǎo)致的HSOS 的分級(jí)方法目前被廣泛應(yīng)用，即根據(jù)肝竇擴(kuò)張累及小葉的范圍：不存在肝竇擴(kuò)張視為0 級(jí)；肝竇擴(kuò)張累及肝小葉區(qū)域＞1/3 視為1 級(jí)，輕度；肝竇擴(kuò)張累及肝小葉范圍擴(kuò)展至2/3為2級(jí)，中度；肝竇擴(kuò)張累及整個(gè)肝小葉為3 級(jí)，重度。該分級(jí)僅為病理分級(jí)，目前尚無(wú)奧沙利鉑化療導(dǎo)致的HSOS的臨床分級(jí)。

5 HSOS的預(yù)防和治療

PA-HSOS 的治療手段包括基礎(chǔ)治療、支持治療、抗凝治療和手術(shù)治療?；A(chǔ)治療包括保肝、利尿、放腹水改善癥狀、營(yíng)養(yǎng)支持等。支持治療包括肝腎替代治療，用于肝腎功能惡化的患者?？鼓委熓亲罡镜闹委煟筛纳苹颊叩念A(yù)后。我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦的抗凝藥物為低分子肝素和華法林，二者可單用或合用，常規(guī)劑量是低分子肝素2 次/d，華法林劑量根據(jù)INR 調(diào)整，控制INR在2～3［3-4，25-27］。新型口服抗凝藥是否可用于治療PAHSOS 仍有待研究。我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療PA-HSOS持謹(jǐn)慎態(tài)度。根據(jù)筆者中心經(jīng)驗(yàn)，PA-HSOS應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療極易引發(fā)肺部真菌感染，感染早期可無(wú)任何臨床癥狀，一旦出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀提示肺部感染嚴(yán)重，大部分患者最終死于肺部感染［3-4，25-27］。

內(nèi)科治療效果不佳轉(zhuǎn)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療的時(shí)機(jī)可參照DTSS 系統(tǒng)（Drum Tower Severity Scoring System，即鼓樓嚴(yán)重度分級(jí)系統(tǒng)）。該系統(tǒng)收集患者AST、TBil、纖維蛋白原和門(mén)靜脈血流速度4 個(gè)參數(shù)并分別賦分：評(píng)分4～6 分的患者建議接受門(mén)診抗凝并2 周門(mén)診隨診；評(píng)分7～10分的患者建議住院接受抗凝監(jiān)測(cè)；評(píng)分≥11 分的患者抗凝無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)極大，建議盡快行TIPS治療。此外，若患者就診時(shí)出現(xiàn)門(mén)靜脈血栓/閉塞、治療過(guò)程中門(mén)靜脈血流速度＜10 cm/s、病程中黃疸＞5 mg/dL者，也應(yīng)考慮行TIPS 治療。如果嚴(yán)格按照抗凝-TIPS 階梯治療策略，PA-HSOS 的治愈率可達(dá)90%，病死率＜10%［25-27］。對(duì)于合并肝衰竭內(nèi)科治療不佳的患者，可考慮行肝移植。但PA 的次級(jí)代謝物半衰期較長(zhǎng)，且對(duì)肝臟也有一定毒性作用，PA-HSOS 行肝移植的病例極少，肝移植能否改善預(yù)后仍有待研究。

去纖苷是一種從豬腸黏膜中提取的具有多種抗血栓、纖溶和血管生成活性的低聚脫氧核糖核苷酸，是目前預(yù)防和治療HSCT-HSOS 的孤兒藥，但尚未在我國(guó)上市。去纖苷在歐美各國(guó)中被用于HSCT-HSOS 的適應(yīng)證并不完全一致，多數(shù)情況下被用于重度HSOS 的治療。去纖苷被用于HSCT-HSOS預(yù)防的情況包括：存在較為明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病、二次HSCT、清髓治療方案中包含白消安、移植前使用吉姆圖珠單抗等。去纖苷的常規(guī)用量為25 mg·kg-1·d-2，共4次。在使用去纖苷的過(guò)程中，出血風(fēng)險(xiǎn)約為15%。在使用去纖苷后，盡管患者的HSOS 臨床嚴(yán)重程度無(wú)變化，但總體病死率可顯著降低［8，11，18-20］。移植前2周開(kāi)始應(yīng)用熊去氧膽酸在部分國(guó)家被作為常規(guī)方案，但能否降低HSCT-HSOS的發(fā)生率尚不明確。在骨髓細(xì)胞移植后的前90 天內(nèi)應(yīng)用熊去氧膽酸作為HSCTHSOS的一級(jí)預(yù)防，并不降低HSCT 相關(guān)的HSOS發(fā)生率，但可降低已發(fā)生HSOS患者的黃疸水平，同時(shí)可降低無(wú)復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率，并提高總體生存率［28］。低分子肝素用于治療HSCT-HSOS 被認(rèn)為無(wú)效。TIPS 和肝移植在HSCTHSOS患者中未見(jiàn)對(duì)提高生存率有益［8，11，19，20］。

針對(duì)奧沙利鉑相關(guān)的HSOS，目前無(wú)特異的預(yù)防和治療藥物。降低化療藥物的劑量是目前唯一被證實(shí)的有效預(yù)防和/或降低HSOS 嚴(yán)重程度的手段。終止化療和支持治療可降低急性期肝衰竭的發(fā)生率。去纖苷在奧沙利鉑相關(guān)的HSOS中未被證實(shí)有效。補(bǔ)充外源性谷胱甘肽可減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，但對(duì)于改善肝纖維化并無(wú)作用。貝伐單抗是一種抗血管生成藥物，在一些研究中被證實(shí)，可減少奧沙利鉑導(dǎo)致的HSOS 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。不僅如此，貝伐單抗聯(lián)合治療還可延緩脾腫大的發(fā)病時(shí)間，降低血小板減少的發(fā)生率［7，15］。

6 小結(jié)

HSOS 是一類(lèi)有相似病理改變的疾病的統(tǒng)稱，病因不同則臨床表現(xiàn)有較大差異，治療方案也各不相同。部分患者在及時(shí)祛除病因后可無(wú)需治療，但部分患者需要行肝移植。加大對(duì)HSOS 的宣傳力度，避免民眾未經(jīng)處方服用含PA 藥物，提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，積極預(yù)防、早期診斷、早期治療，是減少HSOS危害的重要措施。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。