何福亮，賈繼東

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心，北京 100050

1 門脈肝竇血管?。╬orto-sinusoidal vascular disease，PSVD）的概念與命名

特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓（idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH）是一種肝內(nèi)竇前性門靜脈高壓疾病，近年來在臨床上逐漸多見，其顯著特點為門靜脈高壓臨床癥狀（脾大、食管胃底靜脈曲張等）顯著但無肝硬化［1-2］。INCPH 的臨床診斷為排他性診斷，2016 年歐洲肝病學(xué)會肝臟血管病臨床指南［3］提出的INCPH 主要診斷依據(jù)為：存在至少1種門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；肝臟病理排除肝硬化；排除肝硬化或非硬化性門靜脈高壓的慢性肝臟疾??；排除引起非硬化性門靜脈高壓的特殊疾病如先天性肝纖維化等；超聲或增強CT 顯示門靜脈通暢。肝臟病理活檢是診斷INCPH 的重要手段，病理診斷特征為肝內(nèi)門靜脈硬化閉塞（管腔狹窄、管壁增厚），門靜脈殘跡以及結(jié)節(jié)性再生性增生，部分門靜脈分支擴張、匯管區(qū)周圍血管形成和肝實質(zhì)內(nèi)薄壁血管形成等。但在臨床實踐中，上述診斷標準存在一定局限性，部分具有相似病理或臨床表現(xiàn)的患者被排除在INCPH 診斷之外，即部分患者肝活檢病理表現(xiàn)符合INCPH 的診斷，但無門靜脈高壓的臨床及實驗室影像學(xué)表現(xiàn)，可能為疾病的早期階段，無法確診為INCPH；部分合并肝外門靜脈血栓的患者，血栓可能繼發(fā)于肝內(nèi)門靜脈病變，亦無法確診為INCPH；合并乙型、丙型肝炎等肝臟原發(fā)病的患者，即使病理結(jié)果符合INCPH，仍無法確診為INCPH［4-6］。

針對上述爭議問題，歐洲肝臟血管病研究組于2017年召開會議并于2019年提出PSVD這一概念，符合PSVD診斷標準的均可明確診斷［7］。PSVD 診斷標準為：排除影響肝靜脈的疾?。ㄈ鏐udd-Chiari 綜合征）或引起微血管損傷的疾?。ㄈ绺谓Y(jié)節(jié)病、先天性肝纖維化或肝竇阻塞綜合征）后，肝活檢病理結(jié)果證實不存在肝硬化，且符合以下2 項條件之一：（1）存在1 條門靜脈高壓特征性表現(xiàn)或1 條PSVD 病理表現(xiàn)；（2）存在1 條門靜脈高壓非特征性表現(xiàn)和1條PSVD病理表現(xiàn)（表1、2）［8-9］。

2 PSVD的流行病學(xué)

PSVD 納入了符合INCPH 診斷但無門靜脈高壓癥狀的患者，因此推測其發(fā)病率可能顯著高于INCPH；但由于患者臨床癥狀無門靜脈高壓，大部分為偶然發(fā)現(xiàn)，因此估算PSVD 尤其是無門靜脈高壓PSVD 流行病學(xué)較為困難［10］。一項小樣本回顧性研究［11］提示，不合并門靜脈高壓癥狀PSVD患者約占PSVD的70%。

3 PSVD的病因?qū)W

PSVD 病因尚不明確，43%～58%的PSVD 與免疫因素、感染、血液疾病、凝血功能異常、先天性或遺傳病及毒物藥物等因素相關(guān)，部分患者甚至存在超過2 種或更多相關(guān)因素［17］。

3.1 免疫因素 PSVD 與先天性及獲得性免疫缺陷和自身免疫性疾病相關(guān)性較大，如普通變異型免疫缺陷病等［18］。同時，PSVD與自身免疫性疾病密切相關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、炎癥性腸病、慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、Felty綜合征及腎小球腎炎等［19-20］。特異性T 淋巴細胞免疫功能異常及肝竇周沉積免疫復(fù)合物所致肝內(nèi)血管纖維化也可能與PSVD發(fā)病相關(guān)［21］。因此，當(dāng)免疫性疾病患者出現(xiàn)脾大、血小板減低等癥狀，應(yīng)警惕是否合并PSVD，必要時可行肝活檢。

3.2 慢性感染 在東亞地區(qū)，尤其是部分衛(wèi)生經(jīng)濟條件有待提高的國家，慢性反復(fù)性腹腔感染可能是PSVD發(fā)病的重要因素，其中臍部與腹腔感染所引起的膿毒癥所致的細小門靜脈栓塞可能為主要病因［22］。HIV 感染者INCPH 發(fā)生率可達1%，可能與免疫低下所致的反復(fù)腸道感染及內(nèi)皮損傷相關(guān)［23］。

3.3 凝血功能異常 研究［24］提示，部分PSVD 患者存在凝血功能異常及高凝狀態(tài)，實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)蛋白C、蛋白S 缺乏等易栓因素。PSVD 最主要的組織學(xué)改變?yōu)殚T靜脈閉塞，可能與肝內(nèi)微血栓形成相關(guān)。由于INCPH患者常繼發(fā)門靜脈血栓，PSVD 的定義納入了該部分患者，而門靜脈血栓與PSVD 的因果先后關(guān)系及門靜脈血栓在PSVD自然病程中的作用需要進一步研究［25］。

3.4 藥物毒物接觸史 PSVD 的發(fā)病已被證實與特定藥物，如奧沙利鉑、司他夫定、去羥腺苷、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤等相關(guān)。目前，鉑類藥物相關(guān)PSVD 病例在我國也不斷增加，需要引起足夠的重視［26］。

3.5 遺傳因素 PSVD 可能與遺傳因素相關(guān)，多項關(guān)于家族聚集性PSVD的研究［27］發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原（HLA）-DR3 陽性率較高，提示該病可能有遺傳基礎(chǔ)。另有研究［28］發(fā)現(xiàn)，部分PSVD患者中存在KCNN3和DGUOK基因突變。

4 PSVD的臨床表現(xiàn)

4.1 合并門靜脈高壓癥狀的PSVD PSVD的臨床特點是肝功能正?；蚪咏?，而門靜脈高壓癥狀突出，肝功能受損與門靜脈高壓程度不平行。部分PSVD 患者無明顯癥狀，僅在體檢或胃腸鏡檢查時發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓。約60%的患者存在門靜脈高壓并發(fā)癥，包括食管胃底靜脈曲張，脾大、脾功能亢進、直腸靜脈曲張、異位靜脈曲張等，其中50%的患者因食管胃底靜脈曲張破裂出血就診［29］。PSVD 患者腹腔積液的出現(xiàn)少于肝硬化患者，可能與肝功能較好有關(guān)。同樣，由于肝功能損傷輕，PSVD 患者肝性腦病、肝肺綜合征及肝腎綜合征發(fā)生率較低［30］。

PSVD 患者的實驗室檢查指標（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、Alb等）一般正?；蜉p度異常，而WBC、HGB尤其是PLT的降低較為明顯；輔助檢查可見明顯門靜脈高壓表現(xiàn)，超過75%的患者在內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)有食管胃底曲張靜脈；影像學(xué)檢查可見肝臟形態(tài)良好，肝靜脈通暢，門靜脈及脾靜脈增粗，脾大，并可見側(cè)支循環(huán)、異位靜脈曲張或者較大的自發(fā)門體分流；肝彈性檢查肝硬度一般正?；蛘咻p度升高［31］。

超過40%的PSVD患者在隨訪過程中出現(xiàn)門靜脈血栓，發(fā)生率高于肝硬化患者，但肝功能嚴重惡化，需要肝移植的患者僅占4%～19%，顯著低于肝硬化患者［32］。

在傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)發(fā)展時期，生產(chǎn)力相對還比較落后，土地面積的變化與人口數(shù)量的多少存在十分直接的關(guān)系。通常，人口數(shù)量最多的區(qū)域即農(nóng)業(yè)發(fā)展最迅速的區(qū)域，如果某段時間內(nèi)人口出現(xiàn)飛速增長就表示該時期的農(nóng)業(yè)發(fā)展迅速恢復(fù)，得到良好發(fā)展。在每一個朝代剛剛開始建立時，一般都會采取招徠人口的方式，以促進農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的有效發(fā)展。例如，魏晉南北朝以及宋遼夏金元時期，黃河流域發(fā)生兩次大規(guī)模的人口遷移，大大豐富了長江流域等南方地域的人口資源，為大量涂泥之地的開發(fā)提供了充分的人力資源，這個時期我國的經(jīng)濟重心也才能夠出現(xiàn)南移。這就表明，人口在承擔(dān)農(nóng)業(yè)經(jīng)濟發(fā)展任務(wù)的同時也是促進農(nóng)業(yè)生產(chǎn)進步的重要力量。[2]

4.2 不合并門靜脈高壓的PSVD 不合并門靜脈高壓的PSVD 往往于肝活檢時偶然發(fā)現(xiàn)，患者無食管胃底靜脈曲張、脾大、脾亢、腹腔積液等門靜脈高壓并發(fā)癥；部分患者僅有輕度肝功能異常，于活檢時發(fā)現(xiàn)PSVD 病理變化?；颊呖稍陔S訪中出現(xiàn)門靜脈高壓癥狀，因此，推測PSVD 病理改變早于臨床癥狀出現(xiàn)［33］。由于缺少前瞻性隊列數(shù)據(jù)，PSVD 的疾病自然史演變?nèi)孕枰M一步觀察研究。

5 PSVD的影像學(xué)特點

目前的影像學(xué)特點研究大多來自于合并門靜脈高壓的PSVD患者。其影像學(xué)特點為肝臟外形光滑飽滿，伴有明顯的食管胃底靜脈曲張等側(cè)支循環(huán)、脾大等表現(xiàn)，且脾腫大程度通常較肝硬化患者更加顯著。肝臟CT 可見動脈期和門靜脈期的不均勻強化及門靜脈期門靜脈壁增厚和門靜脈周圍低強化區(qū)域；由于邊緣區(qū)實質(zhì)接受門靜脈血供不足而動脈血供代償性增加，因此可在增強CT上表現(xiàn)出動脈晚期肝臟邊緣實質(zhì)高灌注［34］。在MRI上，不同于肝硬化，Ⅳ段的肝萎縮在PSVD 不常見；增強MRI有助于更好地鑒別肝內(nèi)良性的局灶性結(jié)節(jié)性增生［35］。

肝靜脈壓力梯度有助于PSVD 的鑒別，其結(jié)果為正?；蜉p度升高。值得注意的是，PSVD 患者肝靜脈間側(cè)支交通出現(xiàn)率超過50%，可能為PSVD的特征性表現(xiàn)［36］。

6 PSVD的干預(yù)及治療

6.1 病因及并發(fā)癥篩查 PSVD 的病因?qū)W包括感染、免疫等5種因素，因此，一旦診斷PSVD，應(yīng)對患者病因?qū)W進行篩查，包括免疫性疾病、易栓癥、藥物/毒物接觸史及腹腔感染等病史的篩查。

由于PSVD 常并發(fā)食管胃底靜脈曲張等門靜脈高壓并發(fā)癥，因此應(yīng)行腹腔增強CT 檢查，明確門體側(cè)支血管情況，有無門體分流、門靜脈血栓及門靜脈海綿樣變等；同時應(yīng)行內(nèi)鏡下檢查以明確有無靜脈曲張及曲張程度。內(nèi)鏡隨訪頻率目前無明確的文獻支持，建議采取和肝硬化門靜脈高壓患者同樣的隨訪策略［8］。

門靜脈血栓在PSVD患者中較常見，同時PSVD患者常合并易栓因素。門靜脈血栓是繼發(fā)于肝內(nèi)門靜脈病變還是導(dǎo)致門靜脈閉塞的重要始動因素尚不明確，而抗凝治療是否能改善PSVD 患者預(yù)后尚無明確證據(jù)。診斷PSVD 后，可每半年復(fù)查多普勒超聲，監(jiān)測是否出現(xiàn)門靜脈血栓及血栓進展情況［8］。

6.2 靜脈曲張破裂出血的治療 目前尚無針對PSVD所致出血二級預(yù)防的指南，一般參考肝硬化門靜脈高壓出血的二級預(yù)防策略。治療方式包括非選擇性β 受體阻滯劑、內(nèi)鏡下治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）及肝移植等。非選擇性β 受體阻滯劑+內(nèi)鏡下治療目前仍作為二級預(yù)防的主要手段，若內(nèi)鏡下難以控制再出血，可行TIPS 術(shù)。PSVD 患者TIPS 術(shù)后再出血率與肝硬化患者相近，而由于患者具有較好的肝功能，術(shù)后肝性腦病發(fā)生率顯著低于肝硬化患者［37］。當(dāng)門靜脈高壓并發(fā)癥無法控制或肝功能急劇惡化，可在有經(jīng)驗的中心行肝移植。PSVD 患者常伴有巨脾、脾功能嚴重亢進及嚴重的低血小板血癥，脾切除（含部分脾切除）及脾栓塞可嘗試用于升血小板治療［16］。

7 PSVD的預(yù)后

目前關(guān)于PSVD 自然史的研究有限，總體而言，由于PSVD 患者總體肝功能較好，其總體預(yù)后優(yōu)于肝硬化患者，5 年總體生存率達80%［38］。研究［39-40］顯示，腹腔積液、免疫性疾病及惡性腫瘤為患者死亡的危險因素。一項納入91例PSVD 患者的回顧性研究［11］顯示，合并門靜脈高壓與不合并門靜脈高壓患者的總體病死率無明顯差異，而合并門靜脈高壓的PSVD 患者肝臟相關(guān)病死率更高，提示不合并門靜脈高壓的PSVD 患者預(yù)后更好，或可能為PSVD早期階段。

8 小結(jié)與展望

PSVD 是近年提出的新概念，在INCPH 的基礎(chǔ)上納入了不伴門靜脈高壓臨床癥狀、合并病毒性肝炎及合并門靜脈血栓的患者。我國PSVD 患者的發(fā)病機制、自然史、預(yù)后、治療方式的選擇均需進一步探究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：何福亮負責(zé)查閱文獻，撰寫論文；賈繼東負責(zé)擬定文章思路，修改并最終定稿。