諸葛宇征

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科，南京 210008

內(nèi)臟靜脈血栓（splanchnic vein thrombosis，SVT）包括門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）、脾靜脈血栓、腸系膜上靜脈血栓和布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）［1］。非肝硬化SVT（NC-SVT）既往被認為是臨床罕見病，未引起廣泛關(guān)注。近年來，隨著越來越多的NC-SVT患者被明確診斷，特別是部分重癥患者發(fā)展為腸壞死并最終因繼發(fā)感染性休克死亡，部分患者因反復(fù)發(fā)生消化道出血和頑固性腹水導(dǎo)致不良臨床結(jié)局，NC-SVT 已成為當前一項不容忽視的臨床課題。

值得注意的是，約70%的NC-SVT 患者合并與血栓發(fā)生密切相關(guān)的系統(tǒng)性/局部性疾病，包括系統(tǒng)性、獲得性促進血栓形成的疾病和遺傳性血栓形成傾向性疾病。此外，有研究［2］發(fā)現(xiàn)，20%的PVT 和5%的BCS（肝靜脈型）患者可發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的局部性疾病。令人遺憾的是，相當一部分患者被診斷NC-SVT 時并未進一步明確發(fā)生血栓的原因或基礎(chǔ)疾病，僅單純接受抗凝、介入或手術(shù)治療，導(dǎo)致以下不良結(jié)果：（1）部分患者抗凝治療效果不佳，血栓進展；（2）部分患者基礎(chǔ)疾病未得到及時診斷和治療，最終因基礎(chǔ)疾病死亡。因此，積極篩查與NC-SVT 相關(guān)的基礎(chǔ)疾病并及時診治，可以有效提高NC-SVT 治療效果，并對患者總體生存率有重要意義。本文重點介紹與NC-SVT 形成相關(guān)的系統(tǒng)性/局部性疾病，旨在提升對導(dǎo)致NC-SVT的基礎(chǔ)疾病的臨床診斷和主動篩查意識。

1 與NC-SVT相關(guān)的基礎(chǔ)疾病

1.1 骨髓增生性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）在歐洲和亞洲，MPN 是NC-SVT 最常見的危險因素或基礎(chǔ)疾病。在歐洲，BCS 和PVT 患者MPN 患病率分別為30%～57%和21%～25%。費城染色體陰性的MPN主要包括真性紅細胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化，是臨床最常見的與SVT 形成相關(guān)的疾?。?］。部分患者確診NC-SVT 時，可見明顯的MPN 臨床表現(xiàn)和外周血或骨髓檢查陽性，但也有相當一部分患者在NC-SVT發(fā)生時，MPN 相關(guān)臨床表現(xiàn)和常規(guī)實驗室檢查無明顯異常。因此，最新版門靜脈高壓全球共識（BAVENO Ⅶ）［4］強調(diào)，NC-SVT 患者均應(yīng)篩查外周血JAK2V617F 基因突變，如果結(jié)果陰性，應(yīng)進一步篩查鈣網(wǎng)織蛋白（calreticulin，CALR）、骨髓增生性白血病病毒原癌基因（myeloproliferative leukemia virus oncogene，MPL）和Janus 激酶2 基因第12 外顯子（Janus kinase 2-exon12，JAK2-exon12）基因突變。上述基因的突變均可導(dǎo)致JAK-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子通路的激活，進而激活炎癥通路，最終促進血栓形成。需要強調(diào)的是，JAK2與SVT的相關(guān)性比CALR和MPL更強，應(yīng)首先篩查JAK2 基因突變。如果JAK2、CALR 和MPL 基因突變均呈陰性，可考慮采用下一代基因測序和骨髓活檢進一步篩查MPN。

1.2 其他獲得性促血栓性疾病 抗磷脂抗體可見于5%～30%的SVT患者中，但也可見于多達5%的無抗磷脂綜合征的健康人群。除抗心磷脂抗體IgG 外，抗磷脂抗體與BCS 或PVT 未見相關(guān)性［5-6］。自身免疫性疾病是SVT 的危險因素，如白塞病和炎癥性腸病與血栓形成的風(fēng)險升高相關(guān)。白塞病相關(guān)靜脈血栓除了最常見的下肢靜脈血栓形成，還與少見部位血栓形成有關(guān)，如上、下腔靜脈栓塞綜合征和NC-SVT。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿是另一種易導(dǎo)致SVT的血液疾病，特別是在BCS患者中，其患病率高達10%，但在SVT 患者中的患病率＜1%［7］。其他如BCS 患者合并乳糜瀉，巨細胞病毒、新型冠狀病毒感染，以及接種新型冠狀病毒疫苗均可能與SVT 相關(guān)，患病率約為11%。

1.3 遺傳性血栓形成傾向 年輕患者發(fā)生靜脈血栓具有家族性聚集和復(fù)發(fā)傾向，其發(fā)病原因與人體內(nèi)天然抗凝因子（如抗凝血酶、蛋白C 和蛋白S）的缺乏有關(guān)?？鼓甘怪饕福?、活化因子Ⅹ、活化因子Ⅸ和活化因子Ⅺ）失活［8］。然而，絕大多數(shù)遺傳缺陷的純合子可導(dǎo)致嚴重的抗凝血酶缺乏，使患者無法存活。但在雜合子中，可見血漿抗凝血酶降低至正常水平的一半。蛋白C和蛋白S缺乏是深靜脈血栓形成的罕見遺傳危險因素，合計占下肢靜脈血栓首次發(fā)作的約0.5%。蛋白C 的活性酶形式（活化蛋白C）及其輔助因子蛋白S使凝血因子Ⅴ和Ⅷ的激活形式失活［9］。蛋白質(zhì)C 和/或蛋白S 的缺乏導(dǎo)致這些因子的失活減少，并最終達到高凝狀態(tài)。蛋白質(zhì)C 和蛋白S 降低至正常血漿水平的一半，通常見于基因缺陷的雜合子中，增加靜脈血栓形成的風(fēng)險。因此，天然抗凝因子不應(yīng)被視為SVT 的主要危險因素。

在BCS 患者中，凝血因子Ⅴ雷登突變和凝血酶原基因G20210A 突變檢出率分別是12%和4%，而在NC-SVT患者中的檢出率分別為5%和8%［10-11］。高同型半胱氨酸血癥和/或純合子C677T 亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性可在22%的BCS 患者和11%的PVT 患者中被檢出［12］。需要強調(diào)的是，血同型半胱氨酸受飲食和維生素B6、B12或B9缺乏的影響。上述流行病學(xué)研究主要基于歐美人群開展，我國尚缺乏可靠數(shù)據(jù)。

1.4 局部因素和全身性炎癥性疾病 實體腫瘤患者具有較高的SVT 患病率，其中肝癌患者SVT 的檢出率高達40%（其中部分患者是在合并肝硬化或門靜脈癌栓的基礎(chǔ)上發(fā)生門靜脈血栓）。研究［13］發(fā)現(xiàn)，8%的SVT患者在最初3個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)有腫瘤。腫瘤患者易發(fā)生血栓可能與癌細胞產(chǎn)生的細胞外微囊泡有關(guān)，這些微囊泡帶負電荷胞質(zhì)膜為維生素K 依賴的凝血因子（因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原）提供催化表面。此外，微囊泡內(nèi)容物也包含促凝內(nèi)容物，如組織因子和炎癥分子［14］。其他局部風(fēng)險因素包括近期腹部手術(shù)和腹部感染或炎癥（如胰腺炎、膽囊炎、闌尾炎、憩室炎、肝膿腫、炎癥性腸病）［15］。SVT 診斷時的增強CT 掃描可以確定某些實體腫瘤等局部因素，消化道內(nèi)窺鏡檢查有助于發(fā)現(xiàn)腸道腫瘤和炎癥性腸病、白塞氏病等促進SVT發(fā)生的基礎(chǔ)性疾病。

1.5 藥物和SVT 藥物與SVT的關(guān)系可能被低估。作為口服避孕藥、激素替代療法、妊娠/產(chǎn)褥期等情況下較常使用的雌激素，多年來均有報道與BCS的發(fā)病相關(guān)［16］。

1.6 特發(fā)性SVT 即使接受過比較充分的SVT 病因篩查，仍有30%～40%的患者仍無法確定與SVT 發(fā)生相關(guān)的危險因素，此類患者被定義為特發(fā)性SVT。

2 挖掘NC-SVT的潛在病因和危險因素的意義

低分子肝素、維生素K 拮抗劑和直接口服抗凝藥是目前NC-SVT標準治療方案的推薦藥物。最近研究［17］也初步證實，即使是特發(fā)性或局部因素相關(guān)的NC-SVT 患者，抗凝治療也可以降低血栓復(fù)發(fā)。因此，無論NC-SVT患者是否有癥狀，目前相關(guān)指南均推薦給予積極的抗凝治療。盡管如此，仍有相當一部分患者可能發(fā)生血栓范圍擴展或血栓復(fù)發(fā)。此外，一部分患者通過抗凝治療，血栓獲得控制，但與血栓發(fā)生相關(guān)的上述基礎(chǔ)疾病進展仍可導(dǎo)致患者死亡。因此，對于NC-SVT 的患者管理，既要堅持長期的抗凝治療，還要開展完整的病因篩查，努力尋找有效的病因治療方法，做到“兩手抓，兩手都要硬”，才能達到最好的治療效果。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。