王佳悅,周顯祝,王嬋娟,許詩涵,朱惠云,杜奕奇

王佳悅,周顯祝,王嬋娟,許詩涵,朱惠云,杜奕奇,海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市 200433

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是一種微需氧的螺旋狀細菌,其革蘭染色呈陰性,主要定植于胃上皮細胞.當前H.pylori已成為全世界感染率最高的細菌之一.中國目前H.pylori感染率接近50%,并呈現(xiàn)逐年降低態(tài)勢[1,2].

H.pylori感染與多種疾病密切相關(guān),造成了嚴峻的醫(yī)療衛(wèi)生挑戰(zhàn)[3,4].臺北共識表明[5],全球89%的非賁門胃癌和60%的賁門癌可歸因于H.pylori感染.大規(guī)模臨床研究和權(quán)威國際共識均認可并強調(diào)H.pylori根除治療在胃癌管理中的積極影響[6-9].Graham等[10]發(fā)現(xiàn)理想的H.pylori根除方案成功率應(yīng)達到90%以上.但由于抗生素濫用,近20年間H.pylori耐藥率增長顯著,絕大部分地區(qū)經(jīng)驗性治療方案的根除率距理想水平仍有較大差距[11-13].同時,不同地區(qū)抗生素耐藥譜呈現(xiàn)絕對化差異,對完善中國H.pylori管理策略、規(guī)范胃癌高危人群H.pylori根除治療構(gòu)成新挑戰(zhàn).

本文擬匯總并歸納中國各地區(qū)H.pylori耐藥現(xiàn)狀,從而提高不同層級、不同地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)根除方案的規(guī)范性,為政府制定H.pylori防治策略提供可靠的科學(xué)依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 文獻檢索策略: 通過對PubMed、EMBASE、Web of Science、Sinomed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2023-05發(fā)表的文獻進行了全面檢索.檢索通過主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行,中文檢索詞包括“中國”、“幽門螺桿菌”、“H.pylori”、“克拉霉素”、“左氧氟沙星”、“阿莫西林”、“四環(huán)素”、“甲硝唑”、“呋喃唑酮”和“耐藥”,英文檢索詞包括“China”、“Chinese”、“helicobacter pylori”、“H.pylori”、“clarithromycin”、“l(fā)evofloxacin”、“amoxicillin”、“tetracycline”、“metronidazole”、“furazolidone”、“resistant”和“resistance”.

1.1.2 納入標準: (1)研究對象為年齡≥18歲,確診為H.pylori感染的中國患者;(2)運用表型或分子生物學(xué)方法檢測了H.pylori對克拉霉素(clarithromycin,CLA)、左氧氟沙星(levofloxacin,LEV)、阿莫西林(amoxicillin,AMX)、四環(huán)素(tetracycline,TET)、甲硝唑(metronidazole,MNZ)、呋喃唑酮(furazolidone,FZD)六種抗生素或其組合耐藥性;(3)橫斷面研究.

1.1.3 排除標準: (1)重復(fù)發(fā)表的研究;(2)非中、英文文獻;(3)不完整的文獻;(4)無法提供研究地區(qū)、樣本大小及H.pylori耐藥率;(5)隊列研究、病例對照研究、隨機對照研究、病例報告、信件、綜述、動物實驗和專家共識.

1.2 方法 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和文獻質(zhì)量評價: 2名研究者獨立按照納排標準篩選文獻,提取相關(guān)數(shù)據(jù),包括第一作者、發(fā)表時間、研究時間及地區(qū)、樣本量、對上述抗生素及其組合耐藥的H.pylori菌株數(shù)量,并獨立采用AHRQ橫斷面研究評價標準評估納入研究質(zhì)量.隨后對提取的資料及文獻質(zhì)量評估結(jié)果進行交叉核對,出現(xiàn)分歧時由第3名研究者進行判斷.

統(tǒng)計學(xué)處理采用R 4.3.1軟件進行Meta分析.計算各研究中H.pylori耐藥率和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI),作為效應(yīng)量納入統(tǒng)計學(xué)分析.根據(jù)研究地區(qū)及時間(2006年前、2007-2010年、2011-2014年、2015-2018年、2019-2022年)進行亞組分析.未報告研究時間的研究將研究時間定義為發(fā)表前2年.跨越2個時間段的研究歸入更接近的時間亞組.通過χ2檢驗分析研究間異質(zhì)性,P≥0.01,I2＜50%時,表明各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;反之則表明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量.P＜0.05時,認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.對納入文獻≥10篇的效應(yīng)量行Begg’s檢驗以評估發(fā)表偏倚.

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選 根據(jù)檢索策略初檢獲得文獻5621篇,去除重復(fù)文獻1225篇.通過閱讀標題和摘要對剩余4396文獻進行初篩,排除4245篇文獻,閱讀151篇文獻全文進一步篩選,最終納入46篇文獻[14-59].

2.2 納入文獻的基本特征 納入研究共涵蓋17個省,3個直轄市,3個自治區(qū).分別有41篇、34篇、35篇、26篇、37篇及15篇文獻報道了CLA、LEV、AMX、TET、MNZ及FZD耐藥情況,而18篇、14篇和13篇文獻分別報道了CLA+MNZ、LEV+MNZ和CLA+LEV雙重耐藥,CLA+LEV+MNZ、LEV+MNZ+AMX及CLA+MNZ+AMX三重耐藥則分別被14篇、9篇與9篇文獻所報道.納入研究的基本特征見表1.

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻質(zhì)量評價 所有研究均描述了H.pylori菌株來源,分別有18個、6個、16個及1個研究未給出納排標準、研究對象收集時限、排除部分研究對象原因及缺失值處理方法.16個研究針對H.pylori耐藥開展了≥2次檢測,27篇文獻描述了控制混雜因素的方法,21篇文獻總結(jié)了研究數(shù)據(jù)的完整性.其他可能與偏倚相關(guān)的因素均不清楚.

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1H.pylori單藥耐藥情況: 多項研究調(diào)查了全國華北、東北、華東、華中、華南、西南和西北七大地區(qū)各H.pylori治療常用抗生素的耐藥性.合并效應(yīng)量后發(fā)現(xiàn),MNZ全國耐藥率最高,達75.30%(95%CI:70.31%-79.97%),CLA及LEV緊隨其后,分別達到27.72%(95%CI: 23.80%-31.82%)及31.23%(95%CI:26.62%-36.02%),AMX及TET耐藥率則較低,分別為3.97%(95%CI: 1.96%-6.65%)及4.01%(95%CI: 1.36%-7.98%).根據(jù)不同地區(qū)行亞組分析可知,各抗生素耐藥存在一定地區(qū)差異.總體來說,華南、東北、西北和西南地區(qū)耐藥率相對較高.華南AMX耐藥率顯著高于其他地區(qū),達37.15%(95%CI: 6.16%-76.10%).東北地區(qū)LEV及TET耐藥率均較高,西北及西南分別是CLA及TET耐藥最為嚴重的地區(qū).華北、華東、華中地區(qū)各抗生素耐藥率均較低,但華北CLA耐藥超過全國平均水平,高于30%,而MNZ耐藥形勢在華東最嚴峻,已達80.40%(95%CI: 71.15%-88.22%).進一步分析發(fā)現(xiàn),不同抗生素地區(qū)間差異的大小也不盡相同,AMX差異最為顯著,而MNZ差異則相對不明顯.見圖1-6.

圖1 中國幽門螺桿菌耐藥地圖. A: 克拉霉素耐藥地圖;B: 左氧氟沙星耐藥地圖;C: 甲硝唑耐藥地圖;D: 克拉霉素+甲硝唑耐藥地圖;E: 左氧氟沙星+甲硝唑耐藥地圖;F: 克拉霉素+左氧氟沙星耐藥地圖;G: 克拉霉素+左氧氟沙星+甲硝唑耐藥地圖.

圖2 全國各地區(qū)克拉霉素耐藥情況.

圖3 全國各地區(qū)左氧氟沙星耐藥情況.

圖4 全國各地區(qū)阿莫西林耐藥情況.

圖5 全國各地區(qū)四環(huán)素耐藥情況.

圖6 全國各地區(qū)甲硝唑耐藥情況.

由于FZD目前在H.pylori根除治療方面應(yīng)用仍較少,因此FZD耐藥情況相關(guān)研究也較少.大部分研究均分布于華東和華中地區(qū),且目前東北地區(qū)尚未開展該方面的高質(zhì)量臨床研究.全國耐藥率僅為0.64%(95%CI: 0.13%-1.53%),仍處于較低水平.華東、華中FZD耐藥率分別為0.24%(95%CI: 0.03%-0.65%)和1.83%(95%CI: 0-15.11%).見圖7.

圖7 全國各地區(qū)呋喃唑酮耐藥情況.

2.4.2H.pylori單藥耐藥的時間變化趨勢: 華東和華中CLA、華東LEV、西北LEV、華北和西南MNZ耐藥均隨時間推移顯著增長.華東地區(qū)AMX和TET耐藥率則顯著降低.其余地區(qū)H.pylori單藥耐藥均無明顯時間差異,除少數(shù)研究之外,大部分地區(qū)各抗生素耐藥均呈上升趨勢.見表2.

表2 中國不同地區(qū)幽門螺桿菌對單個抗生素耐藥率的時間亞組分析

2.4.3H.pylori多藥耐藥情況: 隨著H.pylori耐藥日趨嚴重,中國研究者對H.pylori雙重耐藥的關(guān)注度明顯上升.多項研究調(diào)查了全國華北、華東、華中、華南、西南和西北六大地區(qū)的CLA+MNZ、LEV+MNZ和CLA+LEV三種雙重耐藥菌株的檢出情況.目前,CLA+MNZ及LEV+MNZ雙重耐藥較高,全國耐藥率分別達14.05%(95%CI: 10.70%-17.77%)及15.12%(95%CI:11.53%-19.10%).其中,華北的CLA+MNZ及華東的LEV+MNZ耐藥率最高,均已超過16%.CLA+LEV耐藥率略低于其他兩種雙重耐藥模式,全國耐藥率為5.16%(95%CI: 2.87%-8.06%).華南耐藥率最高,為5.86%(95%CI: 0.17%-18.72%);西南和西北耐藥率較低,為1.50%(95%CI: 0.30%-3.60%)和0.84%(95%CI: 0.49%-1.26%).見圖1、表3.

表3 全國多藥耐藥情況

也有研究進一步對中國H.pylori三重耐藥情況進行了調(diào)查.來自華北、華東、華中、華南、西南和西北六大地區(qū)的多項研究報道了CLA+LEV+MNZ耐藥情況,發(fā)現(xiàn)全國耐藥率已達10.36%(95%CI: 7.45%-13.69%),其中西北耐藥率最高,達21.08%(95%CI: 19.42%-22.78%);華北和西南耐藥率較低,分別為8.81%(95%CI:5.51%-12.80%)和4.14%(95%CI: 1.81%-7.36%).多篇文獻提供了華北、華東、華中、西南和西北地區(qū)的LEV+MNZ+AMX和CLA+MNZ+AMX耐藥率相關(guān)數(shù)據(jù),兩種耐藥模式全國總體耐藥率分別為0.92%(95%CI:0.12%-2.44%)和0.85%(95%CI: 0.20%-1.92%),均處于較低水平,各地區(qū)相關(guān)耐藥率也均低于1.2%.見圖1、表3.

2.4.4 發(fā)表偏倚: 采用Begg’s檢驗評估納入文獻數(shù)量≥10篇的效應(yīng)量的發(fā)表偏倚.結(jié)果顯示,所有效應(yīng)量P值均≥0.05,不存在發(fā)表偏倚.見表4.

表4 發(fā)表偏倚評估結(jié)果

3 討論

本研究共納入46篇文獻,對中國不同地區(qū)H.pylori耐藥率進行了系統(tǒng)評價和Meta分析.本研究發(fā)現(xiàn)當前我國常用抗生素的H.pylori耐藥存在巨大差異,其中MNZ耐藥最為嚴重,與CLA、LEV共同組成H.pylori高耐藥梯隊,AMX、TET及FZD則處于較低耐藥水平.同時,我們發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)間抗生素耐藥情況也存在差異,AMX地區(qū)間耐藥率差異最顯著,MNZ及FZD的差異則不明顯.上述研究結(jié)論支持我國H.pylori共識的主要結(jié)論,為我國H.pylori的大規(guī)模篩查和根除提供了抗生素用藥的科學(xué)依據(jù),尤其在各地區(qū)H.pylori經(jīng)驗性治療方案缺乏數(shù)據(jù)支撐的大背景下,本文結(jié)論能為制定針對性更高的根除方案提供可靠的循證證據(jù).

本文與Hu等[60]在2017年發(fā)表的有關(guān)中國H.pylori原發(fā)耐藥的綜述得到的結(jié)論較為一致.我們在此基礎(chǔ)上進行了進一步Meta分析,從而較為準確地估計了全國的H.pylori耐藥情況,并對地區(qū)間差異進行了深入分析.我們認為,這種地域差異可能與不同地區(qū)間衛(wèi)生經(jīng)濟條件及抗生素使用情況的不同有關(guān).既往抗生素治療與H.pylori耐藥密切相關(guān),經(jīng)濟條件較好的患者在出現(xiàn)不適時往往更傾向于前往醫(yī)院就診,導(dǎo)致該人群抗生素用藥史更為復(fù)雜,可能更容易誘發(fā)H.pylori耐藥.而目前許多醫(yī)療條件發(fā)達地區(qū)的醫(yī)院大多已嚴格限制抗生素的使用,這可能有助于減慢H.pylori耐藥增長的速度.

本研究還發(fā)現(xiàn),H.pylori多重耐藥情況已不再少見,尤其是CLA+MNZ、LEV+MNZ及CLA+LEV+MNZ三種耐藥模式,其檢出率均已超過10%.這表明,目前我國耐藥形勢已十分嚴峻,多重耐藥菌株的出現(xiàn)也對H.pylori根除方案,尤其是一線治療方案的選擇造成了更大的挑戰(zhàn),為我國H.pylori治療敲響警鐘,提示臨床醫(yī)生在H.pylori治療過程中更加謹慎選用根治方案,并嚴格把控抗生素應(yīng)用范圍,避免抗生素濫用引起的更多多重耐藥菌株的產(chǎn)生.

本研究仍存在一些局限性: (1)納入研究均為橫斷面研究,因此更易受選擇、信息等偏倚的影響;(2)對地區(qū)和時間的亞組分析未完全降低異質(zhì)性,我們推測可能與年齡、性別、疾病類型、經(jīng)濟條件、檢測方法及判斷標準等相關(guān)因素的影響有關(guān),但由于納入研究數(shù)量不足且許多研究未報道具體情況,難以行進一步亞組分析;(3)部分研究樣本量較小,影響研究結(jié)果準確性;(4)納入研究并未完全覆蓋全國各省份,且醫(yī)療經(jīng)濟條件發(fā)達的地區(qū)開展研究數(shù)量較多,對研究結(jié)果的影響更大.

中國目前H.pylori耐藥情況已十分嚴峻.歐洲馬斯

特里赫特Ⅵ共識已推薦常規(guī),甚至在一線治療之前進行藥敏試驗以指導(dǎo)根治方案的選擇[8].但受制于經(jīng)濟、醫(yī)療衛(wèi)生水平等因素,中國相關(guān)共識只建議在有條件情況下進行藥敏指導(dǎo)下的個體化治療[61].目前國內(nèi)大部分地區(qū)H.pylori感染的用藥都依據(jù)經(jīng)驗性治療方案,但不同地區(qū)間耐藥情況不盡相同,全國使用同一經(jīng)驗性治療方案缺乏針對性,影響了根治療效.因此,需要首先對我國各區(qū)域各抗生素耐藥情況使用統(tǒng)一的耐藥檢測方法及判斷標準進行大樣本的流行病學(xué)調(diào)查,從而確切地了解各地真實的H.pylori耐藥率,然后根據(jù)各地耐藥情況制定更有針對性的經(jīng)驗性治療方案,提升根治方案的療效.

4 結(jié)論

綜上所述,H.pylori耐藥率已達較嚴重水平,且呈逐年上升趨勢,多重耐藥菌株的出現(xiàn)更應(yīng)引起臨床醫(yī)生的警惕.但不同地區(qū)間H.pylori耐藥譜不一致,因此應(yīng)制定針對性經(jīng)驗性根除方案.

文章亮點

實驗背景

中國幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)耐藥日趨嚴重,但目前中國H.pylori治療大多仍采用經(jīng)驗性根除方案,因此根除率距理想水平有較大差異.

實驗動機

不同地區(qū)H.pylori耐藥情況不完全相同,采用同樣的根除方案缺乏針對性.目前缺乏對中國各地區(qū)H.pylori耐藥情況的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查,因此H.pylori耐藥地域間差異仍不明確.

實驗?zāi)繕?/p>

通過Meta分析對中國各地區(qū)H.pylori耐藥情況進行系統(tǒng)評價.

實驗方法

對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行文獻搜索,依據(jù)文獻納入及排除標準納入文獻,使用R軟件進行Meta分析.

實驗結(jié)果

中國甲硝唑(metronidazole,MNZ)耐藥率最高,克拉霉素(clarithromycin,CLA)和左氧氟沙星(levofloxacin,LEV)次之,阿莫西林(amoxicillin,AMX)、四環(huán)素(tetracycline,TET)和呋喃唑酮(furazolidone,FZD)耐藥率較低.全國不同地區(qū)間耐藥率存在一定差異,但大多隨時間推移呈升高趨勢.CLA+MNZ、LEV+MNZ和CLA+LEV+MNZ多重耐藥菌株檢出率均已超過10%.

實驗結(jié)論

H.pylori耐藥已較為嚴重,多重耐藥情況也已不少見.不同地區(qū)間H.pylori耐藥譜不一致,但大多呈升高趨勢.

展望前景

希望未來可對我國各區(qū)域各抗生素耐藥情況開展大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查,并根據(jù)各地耐藥情況制定更有針對性的經(jīng)驗性治療方案,提升根治方案的療效.