龍春梅,王莎,龔紫薇,王曄

不寧腿綜合征(RLS)是一種感覺運動神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其特征是夜間腿部感覺不適和不可抗拒的移動腿部沖動,嚴(yán)重影響患者睡眠。多巴胺能激動劑具有緩解RLS癥狀和改善睡眠的效果,但長期治療通常會發(fā)生癥狀惡化和療效喪失?，F(xiàn)報道1例癥狀惡化的不寧腹綜合征如下。

1 病例患者,男,73歲,因“腹部不適13年余,加重2個月”于2021年2月17日來我院門診就診。患者13年前無明顯誘因下出現(xiàn)腹部難以名狀的不適感,休息或夜間癥狀明顯,需通過活動腹部緩解癥狀。患者每晚21:30左右入睡,入睡快,易醒,夜醒次數(shù)9～10次/晚,每晚入睡后1～2 h就會出現(xiàn)腹部不適,需起床走動。患者2009年就診于上海華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,診斷為RLS,予普拉克索每晚0.25 mg,效果極佳,患者可整夜無癥狀。2010年普拉克索劑量增加至每晚0.5 mg。2017年普拉克索逐漸加量至1.5 mg,1個月后開始晚上發(fā)作幾次。2021年普拉克索逐漸加量至2.5 mg,癥狀仍然在加重,下午3:00左右出現(xiàn)腹部不適,常需要在地鐵上睡覺或夜間做俯臥撐四百余個或反復(fù)爬樓梯才能稍緩解,患者不敢再加藥,遂至我院就診。既往史、個人史無特殊。家族史:患者的母親、二姐、三姐及其2個侄子均發(fā)作過與患者類似癥狀。入院查體未見明顯異常。實驗室檢查:鐵蛋白98.30 μg/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白2.4 g/L,總鐵結(jié)合力75.16 μmol/L,不飽和鐵結(jié)合力56.16 μmol/L,鐵19 μmol/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度25.3%。血尿糞常規(guī)、腎功能、肝功能和甲狀腺功能均正常。全腹部CT未見明顯異常。國際RLS研究小組嚴(yán)重程度評定量表(IRLS)32分;匹茲堡睡眠指數(shù)16分;愛潑沃斯嗜睡量表5分;漢密爾頓焦慮量表4分;漢密爾頓抑郁量表8分。多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(PSG):(1)重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征,睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)54次/h;(2)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,清醒次數(shù)17次,N1占比20%,N2占比67.3%,N3占比5%,快速眼動睡眠占比7.7%;(3)周期性腿動事件1244次,指數(shù)206.2(圖1)。入院后考慮患者長期使用多巴胺能制劑后導(dǎo)致癥狀惡化,因此逐漸減量至停用普拉克索,滴定加巴噴丁至1200 mg(分別于17:00、21:00服用),蔗糖鐵注射液0.2 g加入0.9%氯化鈉250 mL,靜脈滴注5 d,患者癥狀無明顯緩解,整夜不能入眠,15:00仍出現(xiàn)腹部不適。復(fù)查鐵蛋白235.17 μg/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度15.8%,IRLS 30分?；颊呷源嬖趪?yán)重的全天癥狀,考慮重度癥狀惡化,停用加巴噴丁,改用鹽酸曲馬多緩釋片0.1 g/晚,患者癥狀完全消失,可睡到7:30自然醒,白天無不適癥狀,IRLS 0分。10 d后,患者顧慮曲馬多成癮性,要求停用曲馬多。停藥后,患者癥狀立即反彈,整夜不能入眠。反復(fù)調(diào)整治療方案及服藥時間,最終滴定至17:00及21:00分別服用400 mg加巴噴丁,聯(lián)合普拉克索0.75 mg(19:00),佩戴家用呼吸機(jī)?，F(xiàn)患者23:00發(fā)作1～2次,需下床走動15 min,可睡到7:30自然醒,白天沒有癥狀,IRLS 19分。今年8月電話回訪,患者目前用藥情況同前,每晚仍會在入睡后2 h發(fā)作2～3次,每次需下床活動15～20 min?；颊叻裾J(rèn)焦慮及抑郁情緒,并且拒絕復(fù)查焦慮、抑郁篩查量表及視頻PSG。

圖1 PSG檢查結(jié)果

2 討論RLS最早由Ekbom進(jìn)行全面描述[1],隨后的研究[2-7]發(fā)現(xiàn)RLS雖然最常累及的部位是腿部,但也可以發(fā)生在身體的任何部位,包括軀干、臀部、肩膀、脖子、生殖器和面部等不典型部位,稱之為RLS的變異型。身體受累部位的差異可能與源于不同解剖層面(頸、胸、腰椎水平)的脊髓興奮性增加有關(guān)[8]。既往研究[9]報道,34.6%～57%的RLS患者表現(xiàn)出額外的上肢受累。RLS僅表現(xiàn)為腹部癥狀(不寧腹綜合征)的患者臨床尚屬少見,病因未明確。目前,不寧腹綜合征診斷主要依據(jù)為以下4點[10]:(1)慢性病程、腹部難以名狀的不適感、活動后癥狀緩解,頗似RLS;(2)PSG顯示睡眠周期性腿動,提示與RLS相似;(3)排除其他可能導(dǎo)致該癥狀的相關(guān)疾病;(4)對多巴胺受體激動劑治療有反應(yīng)。本例患者的主要臨床表現(xiàn)為腹部難以名狀不適感,夜間休息時明顯,活動后癥狀緩解,嚴(yán)重影響睡眠,導(dǎo)致白天困倦、精神萎靡,完全符合RLS癥狀學(xué)特點和診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],完善腹部影像學(xué)及其相關(guān)檢查排除了消化系統(tǒng)等疾病;首診后予普拉克索治療癥狀顯著改善。同時該患者伴睡眠時周期性腿動的表現(xiàn)及可疑家族史,此例病例可診斷為不寧腹綜合征。然而隨著時間的推移,本例患者普拉克索劑量增加至每日2.5 mg,而其腹部癥狀逐漸加重,夜間癥狀頻繁出現(xiàn),整晚每隔2 h需起床做高強(qiáng)度體育運動或在地鐵上睡覺,15:00即出現(xiàn)了腹部的不適感,且患者的不適感仍僅局限于腹部,未擴(kuò)散至其他部位,符合癥狀惡化的主要標(biāo)準(zhǔn)[12]。癥狀惡化的可能的因素很多,包括藥物(抗組胺/抗膽堿能藥物)[13]、高劑量短效多巴胺能制劑治療[14]、鐵缺乏(別是鐵蛋白≤50 ng/mL、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≤20%的患者)[15]、共病(如重度抑郁癥)[16]、久坐、睡眠不足等,其中長期使用多巴胺能制劑和缺鐵可能是其主要因素。既往研究[17]中,變異型RLS的癥狀較輕。這是首例報道的不寧腹綜合征癥狀增強(qiáng)患者,考慮與患者長期服用多巴胺能藥物、缺鐵、睡眠不足、發(fā)病年齡大、伴有一級家庭成員的類似發(fā)作史等危險因素有關(guān)[14]。在治療癥狀惡化方面,目前尚無任何關(guān)于治療方式的對照試驗。國際RLS研究組也僅提出了癥狀惡化的治療原則,并沒有具體治療方案。本例患者經(jīng)過補(bǔ)鐵、反復(fù)調(diào)整藥物配伍及劑量,嘗試不同服藥時間[加巴噴丁400 mg/次(17:00和21:00),鹽酸普拉克索0.75 mg/次(19:00)],最終癥狀在一定程度上得到了改善。根據(jù)目前已發(fā)表的普拉克索聯(lián)合加巴噴丁的治療安全數(shù)據(jù)、并不充分的循證治療證據(jù)以及可能的安慰劑效應(yīng),有必要對二者聯(lián)合治療RLS患者的癥狀惡化展開進(jìn)一步的研究。

雙下肢是RLS最常累及的部位,但RLS癥狀可擴(kuò)散至上肢等其他部位。當(dāng)遇到失眠和身體各部出現(xiàn)感覺異常的受試者時,應(yīng)該警惕這種獨特的表型的存在。長期治療RLS應(yīng)警惕癥狀惡化的可能,盡可能使用最低限度的累積日劑量來控制癥狀,并且總?cè)談┝坎粦?yīng)超過最大推薦水平。如果癥狀進(jìn)展,需積極尋找并處理可能導(dǎo)致癥狀惡化的危險因素,保持良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣,謹(jǐn)慎增加藥物劑量,但要注意導(dǎo)致癥狀惡化風(fēng)險的上升。如果癥狀嚴(yán)重惡化,可以考慮使用高效阿片類藥物,或通過嘗試聯(lián)合用藥,盡可能根據(jù)患者臨床表現(xiàn)轉(zhuǎn)歸及藥代動力學(xué)特點制定適合的方案。近年來相當(dāng)多的注意力放在了解增強(qiáng)的患病率和風(fēng)險因素上,仍然缺乏一定的對照研究來為多巴胺能藥物這種醫(yī)源性并發(fā)癥的最佳管理提供指導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)說明龍春梅負(fù)責(zé)病例收集、撰寫、修改文章;王莎、龔紫薇進(jìn)行文章修改;王曄指導(dǎo)文章修改、提供研究經(jīng)費