李?yuàn)?楊仕林,占茂芳,韓翔,陳淑芬

肥厚性硬腦膜脊膜炎(HP)可分為肥厚性硬腦膜炎(HCP)和肥厚性硬脊膜炎(HSP)。相較于HCP,HSP的發(fā)病率更低。本文報(bào)道1例抗髓過(guò)氧化物酶(MPO)抗體-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)HSP患者如下。

1 病例患者,女性,75歲,因“雙下肢麻木無(wú)力5個(gè)月,行走不能2個(gè)月”于2021年3月10日入住復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者于2020年10月開始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力,走路有踩棉花感。患者2021年1月開始上述癥狀加重,出現(xiàn)行走不穩(wěn)、發(fā)飄、需人攙扶行走。病程中有便秘,無(wú)明顯小便障礙。病程中否認(rèn)發(fā)熱、腰背部疼痛、明顯體重下降,否認(rèn)皮疹及關(guān)節(jié)腫痛病史。既往有高血壓病史20余年,血壓最高160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平日服用氨氯地平片5 mg/d,血壓控制好。否認(rèn)既往肝炎、結(jié)核病等傳染病史,否認(rèn)手術(shù)外傷史,否認(rèn)疫地、疫水接觸史,否認(rèn)類似家族遺傳病史。否認(rèn)特殊食物藥物過(guò)敏史。入院體格檢查:雙上肢肌力、肌張力正常,雙下肢近端肌力Ⅲ-級(jí),遠(yuǎn)端肌力Ⅳ-級(jí),肌張力正常。指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn),跟-膝-脛試驗(yàn)無(wú)法完成,胸腰部束帶感,T10以下深淺感覺障礙,雙側(cè)Babinski征及Chaddock征(+)。閉目難立征及直線行走不能配合。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、腫瘤標(biāo)志物正常。HIV、類脂質(zhì)抗體試驗(yàn)(RPR)、梅毒螺旋體抗體試驗(yàn)(TPPA)、肝炎標(biāo)志物、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)(T-SPOT)均陰性。外周血抗核抗體1∶1000,抗MPO抗體162.9 RU/mL,,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)陽(yáng)性,血沉84 mm/h,高敏C反應(yīng)蛋白9.59 mg/L,抗ds-DNA陰性,IgG4(-),IgA 4.16 g/L,IgG 19.2 g/L,余免疫指標(biāo)未見異常。腰穿CSF檢查:壓力190 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),白細(xì)胞96×106/L,紅細(xì)胞10×106/L,單核細(xì)胞90%,潘氏試驗(yàn)();糖1.7 mmol/L,氯120 mmol/L,蛋白>15000 mg/L。同步血糖6.4 mmol/L。CSF細(xì)菌、真菌及結(jié)核涂片及培養(yǎng)均陰性。CSF gene-Xpert陰性,乳膠凝集試驗(yàn)陰性。CSF病原學(xué)二代測(cè)序陰性。脊髓MRI:T5～12脊膜結(jié)節(jié)樣增厚,T1低信號(hào),T2低信號(hào),增強(qiáng)后T1Flair相病灶有明顯強(qiáng)化,脊髓受壓(圖1)。頭顱MRI未見明顯硬腦膜強(qiáng)化。硬脊膜活檢(圖2):HE染色示鏡下見硬膜組織,大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及組織細(xì)胞彌漫浸潤(rùn),血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),血管玻璃樣變性;免疫組化染色示CD20(部分+),CD3(部分+),Ki67(生發(fā)中心30%),CD138(-),CD68(部分+),IgG4(-),PAX-5(部分+),S-100(-),CD1a(-);碘酸雪夫染色(-),聚丙烯酰胺凝膠中蛋白質(zhì)(-)。結(jié)合HE染色及免疫組化結(jié)果,考慮炎性病變。

圖1 脊髓MRI平掃及增強(qiáng)檢查A:脊髓MRI平掃矢狀位T2序列T5-12水平硬脊膜結(jié)節(jié)樣增厚,為低信號(hào)病灶;B:脊髓MRI增強(qiáng)矢狀位T1序列T5-12水平硬脊膜有明顯強(qiáng)化;C:脊髓MRI平掃T2水平位可見硬脊膜增厚,伴有脊髓受壓,為低信號(hào)病灶;D:脊髓MRI增強(qiáng)T1水平位可見增厚的硬脊膜有明顯強(qiáng)化;E:治療后3個(gè)月復(fù)查脊髓MRI,T2序列矢狀位可見硬脊膜增厚情況較前相比明顯緩解。

圖2 硬脊膜活檢病理檢查A:鏡下可見硬膜組織,纖維組織增生,血管壁玻璃樣變性,血管周圍大量炎癥細(xì)胞、漿細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)(HE染色,200×);B:CD20染色陽(yáng)性(免疫組化染色,200×);C:IgG4染色陰性(免疫組化染色,400×);D:CD68陽(yáng)性(免疫組化染色,200×);E:CD3染色陽(yáng)性(免疫組化染色,200×);F:S100染色陰性(免疫組化染色,200×)。

定位診斷:患者雙下肢肌力下降,雙側(cè)病理征陽(yáng)性,定位于雙側(cè)錐體束受累;存在雙下肢深淺感覺障礙,定位于脊髓丘腦束及后索受累;存在便秘,小便功能不受累,考慮髓外病變可能大。綜上所述,考慮為不全橫貫性脊髓病變,髓外來(lái)源可能?；颊逿10以下針刺覺減退,故縱向定位于T7水平。定性診斷:患者為老年女性,隱匿起病,逐步進(jìn)展的脊髓病變,脊髓MRI提示多節(jié)段硬脊膜增厚伴相應(yīng)節(jié)段脊髓受壓,增強(qiáng)后有明顯強(qiáng)化,符合HSP影像學(xué)改變。腰穿CSF檢查示白細(xì)胞輕度增高,以單個(gè)核細(xì)胞升高為主,蛋白超過(guò)檢測(cè)上限,糖略低,考慮可能與蛛網(wǎng)膜下腔受壓梗阻有關(guān)。CSF細(xì)菌、真菌及結(jié)核培養(yǎng)均陰性,病原學(xué)二代測(cè)序陰性,排除感染相關(guān)HCP可能。病灶組織活檢未見明顯腫瘤依據(jù),故排除腫瘤相關(guān)HCP?；颊咄庵苎狹PO較正常人升高8倍,pANCA陽(yáng)性,血沉升高,組織病理學(xué)檢查示大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),因此考慮為MPO-ANCA相關(guān)HSP。

明確診斷后給予皮質(zhì)類固醇激素治療,患者雙下肢麻木無(wú)力癥狀有明顯緩解,雙下肢肌力恢復(fù)至近端V-級(jí),遠(yuǎn)端V級(jí),已能獨(dú)立行走。復(fù)查脊髓MRI增強(qiáng)硬脊膜增厚情況較前有明顯緩解(圖1E)?；颊叱鲈?年,僅用皮質(zhì)類固醇激素治療,雙下肢麻木消失,四肢肌力、肌張力正常,病理征未引出。

2 討論HSP是一種罕見的疾病,可引起災(zāi)難性的神經(jīng)損傷。本病病因多樣,主要包括免疫相關(guān)、感染相關(guān)、腫瘤相關(guān)及特發(fā)性HSP,好發(fā)于40～60歲人群(57%),女性多見(71%),發(fā)病率低[1]。MPO-ANCA相關(guān)HSP目前報(bào)道較少。Yokoseki等[2]提出,ANCA相關(guān)的HSP可能是ANCA相關(guān)系統(tǒng)性血管炎僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)的一種疾病狀態(tài)。雖然其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,但越來(lái)越多的證據(jù)[3]表明,HSP可能與異常自身免疫等有關(guān)。

HSP常見癥狀包括癱瘓(71%)、肢體麻木(64%)、膀胱和直腸功能障礙(43%),少數(shù)以背痛(29%)為首發(fā)癥狀[1]。本例以雙下肢麻木無(wú)力為首發(fā)癥狀。脊髓血管或脊髓神經(jīng)的直接受壓是導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)的主要原因。本病最常見的受累部位為頸髓和胸髓,全脊髓受累相對(duì)少見。椎管腹側(cè)硬脊膜比背側(cè)更敏感,更易累及。本例病變?cè)谛厮?不同節(jié)段均有受累,不僅累及腹側(cè),也有累及背側(cè)。

MRI是目前HSP最有效且直觀的影像學(xué)檢查方法,彌漫性硬脊膜增厚和脊髓受壓,且背側(cè)硬脊膜較明顯,硬膜外顯示出脂肪信號(hào)是HSP的影像學(xué)特點(diǎn)。HSP病變硬膜組織在MRI平掃上可表現(xiàn)為T1等或低信號(hào),T2低信號(hào),增強(qiáng)后可見明顯強(qiáng)化,多呈條索狀,背側(cè)硬脊膜較腹側(cè)增厚明顯[1]。本例影像學(xué)表現(xiàn)符合上述描述。

活檢是HSP的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。既往研究[4]認(rèn)為,ANCA相關(guān)HP的病理學(xué)改變主要包括肉芽腫性病變、血管炎、組織壞死及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等)。40%的患者可僅表現(xiàn)為大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[5]。本例脊髓硬膜組織活檢未見肉芽腫性病變及血管炎,僅有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),符合ANCA相關(guān)HSP的病理改變。因此,一旦影像學(xué)檢查提示HSP,應(yīng)積極查找病因,必要時(shí)可通過(guò)活檢明確診斷。

本例患者外周血MPO 8倍升高,pANCA陽(yáng)性,且有明顯血沉增高,故考慮為MPO-ANCA相關(guān)HSP?；顧z排除了如淋巴瘤及脊索瘤等腫瘤性病變。CSF常規(guī)雖提示白細(xì)胞增多,糖下降,但CSF培養(yǎng)未見細(xì)菌、真菌或結(jié)核等,CSF病原學(xué)二代測(cè)序亦未發(fā)現(xiàn)病原體DNA,結(jié)合患者存在髓外壓迫、脊髓梗阻情況,CSF糖水平降低及蛋白水平升高可能與CSF循環(huán)受阻相關(guān),加之使用皮質(zhì)類固醇激素后臨床癥狀及影像學(xué)檢查均有明顯好轉(zhuǎn),可排除感染性病變相關(guān)HSP?；颊呋顧z病理IgG4染色及S100染色均陰性,可排除IgG4相關(guān)HSP及Rossai-Dorfman病。綜上所述,該患者M(jìn)PO-ANCA相關(guān)HSP診斷可能性最大。

MPO-ANCA相關(guān)HSP對(duì)皮質(zhì)類固醇激素及免疫抑制治療敏感,多數(shù)患者通過(guò)免疫治療癥狀可快速緩解。皮質(zhì)類固醇激素療程尚未統(tǒng)一,部分患者在治療期間可出現(xiàn)病情惡化。目前認(rèn)為,皮質(zhì)類固醇激素單藥治療有復(fù)發(fā)傾向,因此在皮質(zhì)類固醇激素減量過(guò)程中可加用免疫抑制劑[6]。本例患者使用皮質(zhì)類固醇激素后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。多數(shù)接受減壓手術(shù)患者的神經(jīng)功能缺損顯著改善。復(fù)發(fā)率高是HSP長(zhǎng)期預(yù)后中的主要問(wèn)題。Dumont等[7]研究認(rèn)為,術(shù)前出現(xiàn)發(fā)熱、紅細(xì)胞沉降率增快、白細(xì)胞增多、C反應(yīng)蛋白水平升高等有硬膜炎征象的患者預(yù)后較差,復(fù)發(fā)率高于無(wú)炎癥征象的患者。

綜上所述,在臨床診療過(guò)程中應(yīng)注意識(shí)別HSP典型的MRI影像,診斷為HSP的患者應(yīng)進(jìn)行ANCA檢測(cè)或其他自身免疫性疾病的篩查。一旦懷疑HSP,應(yīng)積極排查潛在的病因,早期診斷,早期治療。手術(shù)減壓與術(shù)后類固醇治療可能是最好的治療選擇。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明李?yuàn)岢鲞x題,設(shè)計(jì)、采集、分析、解釋數(shù)據(jù),撰寫、修改文章;楊仕林采集、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù),指導(dǎo)文章修改;占茂芳采集數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù);陳淑芬指導(dǎo)選題、設(shè)計(jì)研究,指導(dǎo)起草、修改文章;韓翔指導(dǎo)文章修改,提供技術(shù)材料