劉家樂 陳澤偉 易巖峰 唐一瑞 方臻飛

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）作為心臟瓣膜病中的一項(xiàng)重要介入技術(shù)已迅速獲得認(rèn)可，適用于主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的高?；颊摺ｋm然TAVR的器械在不斷更新?lián)Q代，整體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也處于下降趨勢(shì)，但術(shù)后新發(fā)傳導(dǎo)阻滯（new-onset conduction disturbance，NOCD）的發(fā)生率仍居高不下，平均永久性起搏器（permanent pacemaker implantation，PPM）植入率為13%［1-2］。最新一項(xiàng)薈萃分析顯示，TAVR術(shù)后NOCD會(huì)增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期死亡率［3］。

盡管國(guó)外對(duì)TAVR術(shù)后NOCD的影響因素已有相關(guān)報(bào)道，包括患者的性別、主動(dòng)脈瓣復(fù)合體鈣化分布、瓣環(huán)直徑、是否存在右束支傳導(dǎo)阻滯等［1，4-5］，但由于國(guó)內(nèi)AS患者具有二葉瓣畸形高發(fā)和瓣膜鈣化較為嚴(yán)重的特點(diǎn)，區(qū)別于歐美國(guó)家患者的解剖特征。同時(shí)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上使用的經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜與國(guó)外同類產(chǎn)品在許多方面均存在顯著不同。鑒于此，開展專門針對(duì)國(guó)內(nèi)患者的NOCD預(yù)測(cè)因素研究對(duì)于指導(dǎo)臨床治療尤為關(guān)鍵［6-8］。因此，本研究旨在通過對(duì)TAVR術(shù)后患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行深入統(tǒng)計(jì)分析，以識(shí)別相關(guān)的影響因素。對(duì)研究發(fā)現(xiàn)的影響因素進(jìn)行多因素回歸分析，對(duì)連續(xù)性變量設(shè)定界值，探究TAVR術(shù)后NOCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將其納入風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并對(duì)模型效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，用于指導(dǎo)臨床應(yīng)用，針對(duì)NOCD高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行TAVR手術(shù)策略的調(diào)整。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2016年1月至2022年3月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院接受TAV R的患者作為研究對(duì)象，并對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）主動(dòng)脈瓣峰值流速≥4 m/s，或瓣口面積＜1.0 cm2，或平均跨瓣壓差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或存在重度主動(dòng)脈瓣反流；（2）患者接受TAVR；（3）完整的CT血管造影（CT angiography，CTA）圖像和心電圖數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前具有PPM植入的指征或已經(jīng)植入PPM；（2）術(shù)前存在左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle branch block，LBBB）；（3）曾行外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）；（4）術(shù)中死亡或需要轉(zhuǎn)為外科手術(shù)的患者。

200例患者中，2例術(shù)前已植入或需植入PPM，10例患有LBBB，1例曾行SAVR，3例在手術(shù)中轉(zhuǎn)為外科手術(shù)或死亡。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入184例患者。以上信息收集均嚴(yán)格保密，且已通過中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 超聲心動(dòng)圖參數(shù)測(cè)定 對(duì)患者在TAVR術(shù)前使用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖，于胸骨旁左心室流出道長(zhǎng)軸切面測(cè)定以下參數(shù)：左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)、收縮期峰值流速、最大跨瓣壓差、平均跨瓣壓差、瓣口面積，同時(shí)統(tǒng)計(jì)是否存在單純重度主動(dòng)脈瓣反流，是否存在中度及以上的主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣反流，以及是否肺動(dòng)脈壓力≥35 mmHg。

1.2.2 CTA圖像采集 術(shù)前行常規(guī)冠狀動(dòng)脈CTA，并用3-mensio軟件完成測(cè)量并出具分析報(bào)告。使用模擬曲線法對(duì)患者瓣環(huán)的最小直徑、最大直徑、周長(zhǎng)、面積進(jìn)行測(cè)量，根據(jù)Sievers的分類標(biāo)準(zhǔn)確定瓣葉的類型［9］，其中針對(duì)二葉式主動(dòng)脈瓣，采用針對(duì)不同二葉式主動(dòng)脈瓣類型的新標(biāo)準(zhǔn)化方法確定其瓣葉平面［10］，隨后測(cè)量主動(dòng)脈角度及室間隔膜部長(zhǎng)度。主動(dòng)脈角度測(cè)量方式見圖1。

1.2.3 TAVR手術(shù)影響因素 （1）測(cè)量人工瓣膜置入深度。①選擇人工瓣膜完全釋放并完成球囊后擴(kuò)張或瓣中瓣置入后的影像序列進(jìn)行測(cè)量。對(duì)于三葉瓣或Type 1型的二葉瓣，選擇主動(dòng)脈根部造影圖像序列中的右冠狀動(dòng)脈中心位或左右冠狀動(dòng)脈重疊位；對(duì)于Type 0型二葉瓣，選擇主動(dòng)脈根部造影圖像序列中雙竇展開位的影像。②仔細(xì)查看所選圖像序列，找到能清楚顯示無(wú)冠竇底部的某一幀圖像。③以無(wú)冠竇底部為起點(diǎn)，到無(wú)冠竇側(cè)瓣架的入口為終點(diǎn)畫線。對(duì)于無(wú)冠竇底部不清晰的圖像，通過對(duì)比術(shù)前未置入人工瓣膜時(shí)的主動(dòng)脈根部造影圖像來(lái)準(zhǔn)確定位無(wú)冠竇底部位置。測(cè)量方式見圖2。（2）錨定區(qū)尺寸比定義為人工瓣膜錨定區(qū)與自身瓣環(huán)根據(jù)周長(zhǎng)或面積所計(jì)算出的直徑（以下簡(jiǎn)稱“周長(zhǎng)徑”和“面積徑”）之比。對(duì)于自膨脹式瓣膜，錨定區(qū)定義為瓣架底部上5 mm處瓣架周長(zhǎng)徑，錨定區(qū)尺寸比為錨定區(qū)與瓣環(huán)周長(zhǎng)徑比值；對(duì)于球囊擴(kuò)張式瓣膜，錨定區(qū)尺寸比為人工瓣膜型號(hào)與瓣環(huán)面積徑比值。

圖2 人工瓣膜置入深度測(cè)量方式Figure 2 Schematic diagram of implantation depth measurement method

1.2.4 結(jié)局定義與分組 本研究將TAVR術(shù)后NOCD作為結(jié)局事件，分為NOCD組和非NOCD組。NOCD定義為TAVR術(shù)后新發(fā)高度或三度房室傳導(dǎo)阻滯或LBBB，并持續(xù)至出院前。心臟傳導(dǎo)阻滯采用美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布的2019年心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯患者管理指南中的定義［11］。（1）三度房室傳導(dǎo)阻滯定義為房室分離或心房顫動(dòng)伴持續(xù)性室性緩慢節(jié)律（＜50次/分）。（2）高度房室傳導(dǎo)阻滯的心電圖特征包括：二度2型房室傳導(dǎo)阻滯且QRS波≥120 ms；2∶1房室傳導(dǎo)阻滯且QRS波≥120 ms；連續(xù)2個(gè)以上P波未傳至心室；短暫性的三度房室傳導(dǎo)阻滯；心房顫動(dòng)伴心臟停搏＞3 s或心室率＜50次/分。（3）LBBB的心電圖特征包括：QRS波≥120 ms，I、V5、V6導(dǎo)聯(lián)R波寬大無(wú)Q波，V1、V2導(dǎo)聯(lián)寬QS波或rS波，以及T波與QRS主波相反。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 24.0軟件及R語(yǔ)言版本4.2.1完成統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于呈正態(tài)分布的連續(xù)變量，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并通過Studentt檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。對(duì)于非正態(tài)分布的連續(xù)變量，則使用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示，通過Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。分類變量則用頻次和百分比表示，并通過χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行組間比較。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的閾值設(shè)定為雙側(cè)P＜0.05。對(duì)于有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)性變量（P＜0.05），以NOCD為終點(diǎn)，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（area under ROC curve，AUC），取約登指數(shù)最大時(shí)的變量值作為界值，并給出使用該界值預(yù)測(cè)的敏感度和特異度。將NOCD組和非NOCD組間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響因素（P＜0.05）納入單因素和多因素分析，根據(jù)多因素Logistic回歸分析得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建對(duì)TAVR術(shù)后NOCD預(yù)測(cè)的模型，給出模型的效應(yīng)指標(biāo)，包括敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料的比較

184例患者平均年齡（72.7±5.4）歲，女80例（43.5%），身體質(zhì)量指數(shù)（22.2±3.5）kg/m2。57例（31.0%）患者TAVR術(shù)后出現(xiàn)了NOCD（NOCD組），非NOCD組127例（69.0%）。NOCD組高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、冠心病患者比例略高于非NOCD組，而暈厥史、紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)、糖尿病、心肌梗死、高脂血癥的患者比例略低于非NOCD組，但兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組基線資料及瓣膜病變類型比較Table 1 Comparison of baseline characteristics and valve disease between two groups

2.2 兩組患者超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

所有患者的左心室舒張末期內(nèi)徑（54±8）mm，左心房?jī)?nèi)徑（42±6）mm，右心室內(nèi)徑（31±4）mm，室間隔或左心室后壁厚度（12±2）mm，升主動(dòng)脈內(nèi)徑（37±5）mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（49±12）%。兩組間各心腔大小以及左心室收縮功能比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

184例患者中，173例診斷為重度AS（94.0%），主動(dòng)脈瓣峰值流速為（501±86）cm/s，主動(dòng)脈瓣最大跨瓣壓差為（109±69）mmHg，主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差為（60±22）mmHg，瓣口面積為（0.59±0.21）cm2，以上參數(shù)在NOCD組與非NOCD組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。NOCD組與非NOCD組重度AS比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（87.7%.比96.9%，P=0.038）。NOCD組單純重度主動(dòng)脈瓣反流比例明顯高于非NOCD組［12.3%比3.1%，P=0.037］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.3 兩組患者心電圖參數(shù)比較

NOCD組和非NOCD組術(shù)前心電圖的平均QRS波寬度、PR間期、心率等均處于正常范圍值內(nèi)。NOCD組術(shù)前一度房室傳導(dǎo)阻滯低于非NOCD組［7.0%比11.8%，P=0.323］，右束支傳導(dǎo)阻滯［8.8%比6.3%，P=0.545］、心房顫動(dòng)［24.6%比14.2%，P=0.086］高于非NOCD組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組心電圖及CTA 解剖特征比較Table 2 Comparison of electrocardiogram and CTA anatomical features between two groups

2.4 兩組患者CTA解剖特征比較

NOCD組三葉瓣略高于非NOCD組（50.9%比41.7%），Type 1型二葉瓣（19.3%比25.2%）和Type 0型二葉瓣（28.1%比31.5%）均略低于非NOCD組，但兩組間主動(dòng)脈瓣鈣化體積、瓣葉分型、瓣環(huán)和流出道周長(zhǎng)與面積、室間隔膜部長(zhǎng)度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。所有患者平均主動(dòng)脈角度53.8°，NOCD組主動(dòng)脈角度明顯大于非NOCD組［（57.7±10.3）°比（52.0±9.0）°，P＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.5 兩組患者手術(shù)因素及人工瓣膜類型比較

170例（92.4%）患者進(jìn)行了球囊預(yù)擴(kuò)張，88例（47.8%）患者進(jìn)行了球囊后擴(kuò)張，NOCD組球囊預(yù)擴(kuò)張（86.0%比95.3%）和后擴(kuò)張（40.4%比51.2%）較非NOCD組低，但僅預(yù)擴(kuò)張比例兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）。NOCD組有22.8%置入了瓣中瓣，略高于非NOCD組（18.9%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者平均錨定區(qū)尺寸比（122±24）%，人工瓣膜平均置入深度（5.5±4.6）mm。NOCD組的錨定區(qū)尺寸比更大［（129±28）%比（120±21）%，P=0.018］，且人工瓣膜的置入位置明顯深于非NOCD組［（7.2±5.1）mm比（4.8±4.2）mm，P=0.001］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不同人工瓣膜類型比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

表3 兩組手術(shù)策略比較Table 3 Comparison of surgical strategies between two groups

2.6 TAVR術(shù)后NDCD危險(xiǎn)因素的回歸分析及預(yù)測(cè)價(jià)值

將NOCD發(fā)生作為陽(yáng)性預(yù)測(cè)結(jié)局，繪制主動(dòng)脈角度、錨定區(qū)尺寸比、人工瓣膜置入深度的ROC曲線，3個(gè)因素AUC分別為0.665、0.616、0.642。通過計(jì)算約登指數(shù)，得到各因素診斷效能最高的界值：主動(dòng)脈角度為54.5°，錨定區(qū)尺寸比為122.9%，人工瓣膜置入深度為5.7 mm。使用3個(gè)危險(xiǎn)因素構(gòu)建邏輯回歸模型，評(píng)估對(duì)NOCD的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示其預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)危險(xiǎn)因素，AUC 0.709（圖3、表4）。單因素分析顯示，NOCD組中單純重度主動(dòng)脈瓣反流患者的比例較高（OR4.31，95%CI1.21～15.35，P=0.016），錨定區(qū)尺寸比更大（OR2.11，95%CI1.11～4.03，P=0.022），更少進(jìn)行球囊預(yù)擴(kuò)張（OR3.29，95%CI1.09～9.98，P=0.028）。對(duì)單因素分析中NOCD組與非NOCD組存在顯著差異的因素進(jìn)行多因素回歸分析顯示， 主動(dòng)脈角度＞54.5°（OR3.78，95%CI1.86～7.63，P＜0.001）和人工瓣膜置入深度＞5.7 mm（OR3.39，95%CI1.68～6.85，P＜0.001）為TAVR術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表5）。

表4 ROC 曲線效能Table 4 ROC curve effi ciency

表5 TAVR 術(shù)后NOCD 危險(xiǎn)因素的單因素和多因素Logistic 回歸分析Table 5 Univariate and multivariate logistic regression analysis of risk factors for NOCD after TAVR

圖3 各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)TAVR 術(shù)后NOCD 的ROC 曲線Figure 3 ROC curves of each risk factor predicting NOCD after TAVR

3 討論

本研究主要發(fā)現(xiàn)如下：（1）TAVR術(shù)后NOCD發(fā)生率為31.0%，單純重度主動(dòng)脈瓣反流患者術(shù)后NOCD發(fā)生率為63.6%（7/11）；（2）TAVR術(shù)后出現(xiàn)NOCD的患者存在更大的主動(dòng)脈角度和錨定區(qū)尺寸比、更深的人工瓣膜置入位置的特點(diǎn)，并確立了上述因素用于預(yù)測(cè)NOCD的界值；（3）通過多因素回歸分析得出主動(dòng)脈角度＞54.5°、人工瓣膜置入角度＞5.7 mm是NOCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，評(píng)估了各危險(xiǎn)因素及多個(gè)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)模型效能。

本研究中單純重度主動(dòng)脈瓣反流患者TAVR術(shù)后NOCD的發(fā)生率63.6%（7/11）相比于AS的患者28.9%（50/173）更高，這可能是由于所置入的人工瓣膜的尺寸更大、位置更深，通常需要更大的錨定區(qū)尺寸比來(lái)適應(yīng)單純重度主動(dòng)脈瓣反流患者無(wú)鈣化、限制結(jié)構(gòu)少等特點(diǎn)［12-13］。Abramowitz等［14］研究表明主動(dòng)脈角度大于48°會(huì)降低自膨脹式瓣膜的手術(shù)成功率，增加瓣周漏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中患者平均主動(dòng)脈角度53.8°，可能是由于中國(guó)二葉瓣患者居多，主動(dòng)脈橫位心較為多見，因此主動(dòng)脈角度較大［8］。本研究發(fā)現(xiàn)NOCD組與非NOCD組比較，主動(dòng)脈角度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），提示當(dāng)主動(dòng)脈角度超過一定范圍時(shí)，TAVR術(shù)后NOCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將增加。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)主動(dòng)脈角度達(dá)到54.5°時(shí)，NOCD的發(fā)生概率增加了3.78倍，表明這是NOCD的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，該預(yù)測(cè)因素的敏感度為0.632，特異度為0.669。

本研究結(jié)果表明球囊擴(kuò)張式瓣膜的NOCD發(fā)生率低于自膨脹式瓣膜，可能是由于自膨脹式瓣膜瓣架較長(zhǎng)、錨定區(qū)直徑較大的特點(diǎn)，其NOCD發(fā)生率較高［15-17］。自膨脹式瓣膜的錨定區(qū)尺寸比通常位于120%以上，其目的主要是為患者提供更大的主動(dòng)脈瓣口面積，同時(shí)減少瓣周漏的發(fā)生，但是主動(dòng)脈瓣周結(jié)構(gòu)會(huì)受到更大的壓迫力量，如瓣架置入深度正好位于傳導(dǎo)束水平，傳導(dǎo)束受到更大的徑向壓力而發(fā)生NOCD［18-20］。Kiani等［18］根據(jù)731例置入Sapien 3的患者數(shù)據(jù)建立了預(yù)測(cè)TAVR術(shù)后PPM植入需求的危險(xiǎn)評(píng)分，該項(xiàng)評(píng)分中錨定區(qū)尺寸比大于115.6%是PPM植入的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR1.9，P=0.041）。然而本研究單因素分析中NOCD組錨定區(qū)尺寸比大于122.9%的比例較高（OR2.11，95%CI1.11～4.03，P=0.022），但在多因素回歸分析中提示其對(duì)NOCD的發(fā)生無(wú)顯著影響。

與SAVR通過縫合置入生物瓣的方式不同，TAVR是經(jīng)過外周血管將生物瓣輸送至心臟，通過金屬支架將生物瓣膜錨定于主動(dòng)脈瓣復(fù)合體，因此人工瓣膜底部會(huì)接觸甚至壓迫走行于主動(dòng)脈瓣下的傳導(dǎo)束。隨著對(duì)TAVR術(shù)后NOCD的關(guān)注，人工瓣膜置入深度成為了多項(xiàng)研究關(guān)注的重點(diǎn)因素，也證實(shí)了置入越深，越容易發(fā)生NOCD這一觀點(diǎn)［21-23］。本研究中人工瓣膜平均置入深度為（5.5±4.6）mm，NOCD組人工瓣膜的置入位置明顯深于非NOCD組（P=0.001），也充分證實(shí)了這一觀點(diǎn)。在本研究中，當(dāng)置入深度超過5.7 mm時(shí)，被認(rèn)定為NOCD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)這也是預(yù)測(cè)NOCD風(fēng)險(xiǎn)的最佳閾值。

通過多因素Log is t ic回歸分析得出主動(dòng)脈角度＞54.5°和人工瓣膜置入深度＞5.7 mm為TAVR術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。因此在臨床實(shí)踐中對(duì)于主動(dòng)脈角度＞54.5°的患者，TAVR術(shù)中應(yīng)盡量高位或零位釋放人工瓣膜，由于國(guó)產(chǎn)自膨脹式瓣膜瓣架展開后菱形網(wǎng)格通常為6 mm，因此可在自膨脹式瓣膜釋放至功能位時(shí)對(duì)置入深度進(jìn)行評(píng)價(jià)，如整個(gè)菱形格位于瓣環(huán)下方，則可認(rèn)為會(huì)大大增加NOCD的發(fā)生率，應(yīng)重新定位釋放。

本研究作為單中心回顧性分析，仍存在一定的不足之處：（1）混雜因素偏多，研究人群使用了不同類型的人工瓣膜，病變類型和瓣葉分型也不一致，雖然得出了主動(dòng)脈角度、人工瓣膜置入深度為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但是否適用于不同臨床情形尚需進(jìn)一步研究；（2）樣本量不足，依然需要前瞻性、多中心的研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證；（3）本研究所涵蓋的患者樣本時(shí)間跨度較長(zhǎng)，受到TAVR介入治療技術(shù)、操作經(jīng)驗(yàn)及心電圖測(cè)量誤差等因素的影響，研究結(jié)果在當(dāng)前實(shí)際應(yīng)用中可能存在一定程度的偏差。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突