張晨 ，任艷蕓 ，馮露夷 ，王佳麗 ，韓笑 ，湯融 ，白永祥

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）是指多種原因造成的慢性進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害，導(dǎo)致腎臟明顯萎縮，無法維持其基本功能，可影響患者腎臟排毒、排水及內(nèi)分泌功能。臨床出現(xiàn)以代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，全身各系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。CRF可引起患者水腫、頭暈、頭痛等癥狀，嚴(yán)重時出現(xiàn)全身乏力、惡心、嘔吐等癥狀，甚至誘發(fā)心血管疾病[2-3]。研究表明，遺傳、結(jié)締組織病、高血壓、糖尿病及腎小動脈硬化等均為CRF的誘發(fā)因素[4]。CRF病程遷延、易反復(fù)，治療周期較長，其患病率呈上升趨勢。中醫(yī)藥治療CRF表現(xiàn)出良好的綜合臨床效果。近年來，中醫(yī)藥治療CRF研究受到廣泛關(guān)注，取得一定成果[5-7]，因此，有必要對其進(jìn)行梳理，從而更好地了解中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的應(yīng)用情況。

CiteSpace 是陳超美教授開發(fā)的一款信息可視化軟件，通過繪制科學(xué)知識圖譜的方式展現(xiàn)科學(xué)知識領(lǐng)域的信息前景，可直觀分析出某特定研究領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn)、相關(guān)聯(lián)系與發(fā)展趨勢[8]。本研究借助CiteSpace6.1.R6軟件，通過對中醫(yī)藥治療CRF相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，旨在更直觀地了解該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀、核心作者、研究機(jī)構(gòu)、研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢，為中醫(yī)藥治療CRF后續(xù)研究提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略

計算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI），檢索文庫限定為期刊文庫，檢索詞設(shè)定為主題=“慢性腎衰竭” OR “慢性腎衰” OR “慢腎衰” OR “慢性腎功能衰竭” OR “尿毒癥”，文獻(xiàn)分類目錄選擇“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”與“中西醫(yī)結(jié)合”。檢索時間范圍為2002年1月1日－2022年12月31日，來源類別勾選為SCI來源期刊、北大核心、CSSCI、CSCD的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)庫選擇學(xué)術(shù)期刊。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①主題符合“中醫(yī)藥治療CRF”并公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②核心學(xué)術(shù)期刊。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)主題與CRF無關(guān)者；②文獻(xiàn)為CRF 相關(guān)的會議通知、新聞、科普教育、養(yǎng)生、征稿啟事、期刊摘錄；③文獻(xiàn)無完整題錄者；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤碩/博士學(xué)位論文。

采用NoteExpress3.5軟件查重并輔以人工進(jìn)一步篩選，并以Refworks格式導(dǎo)出。為保證文獻(xiàn)的正確可靠，以上過程由2名研究者同時篩選和校對，交叉核對結(jié)果，若遇到意見不統(tǒng)一，由第3名研究者協(xié)助解決。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用Excel2020軟件進(jìn)行發(fā)文趨勢分析并繪制折線圖。采用CiteSpace6.1.R6軟件內(nèi)置格式轉(zhuǎn)換功能將題錄數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為CiteSpace可識別格式，分別對作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，并對突現(xiàn)關(guān)鍵詞的變化情況進(jìn)行探測。

參數(shù)設(shè)置：時區(qū)切片2002－2022年，每1年為一個分區(qū)，節(jié)點(diǎn)類型分別選擇作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞，閾值（topN）設(shè)定為50。對各節(jié)點(diǎn)類型進(jìn)行分析并繪制知識圖譜，其中關(guān)鍵詞分析包括共現(xiàn)分析、聚類分析、時間線分析及突現(xiàn)分析。

2 結(jié)果

檢索得到文獻(xiàn)900篇，經(jīng)篩選，最終納入中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)894篇。

2.1 發(fā)文時間分布

發(fā)文量在一定程度上可反映該領(lǐng)域研究熱度。2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)發(fā)文時間分布見圖1。由圖可知，2002－2007年發(fā)文量呈上升趨勢，2002－2008年發(fā)文量有所回落，2008－2019年發(fā)文量呈穩(wěn)定狀態(tài)，約為40篇/年，略有波動，自2007年后發(fā)文量呈逐漸下降趨勢。

圖1 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)發(fā)文時間分布

2.2 核心作者

對核心作者及其合作網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行統(tǒng)計分析，繪制共現(xiàn)圖譜可反映該領(lǐng)域核心研究者、團(tuán)隊(duì)及其合作關(guān)系。納入文獻(xiàn)作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖2。該圖譜網(wǎng)絡(luò)密度為0.008 4，包含331個節(jié)點(diǎn)、458條連線，其中每個節(jié)點(diǎn)代表1位作者，節(jié)點(diǎn)數(shù)即發(fā)文作者數(shù)量，節(jié)點(diǎn)之間的連線代表作者間的聯(lián)系或合作關(guān)系，節(jié)點(diǎn)大小與其發(fā)文量呈正相關(guān)，網(wǎng)絡(luò)密度代表聯(lián)系的緊密程度。結(jié)果顯示，納入共現(xiàn)圖譜的作者共331位，作者間合作458次，可以觀察到作者之間形成大小不等的聚團(tuán)，表明該領(lǐng)域存在多個研究團(tuán)隊(duì)。該領(lǐng)域發(fā)文最多的作者為何立群（27篇），高產(chǎn)作者還有魏連波、鄧聰、金華等。該領(lǐng)域形成多個合作網(wǎng)絡(luò)，且內(nèi)部有多條連線，其中以王億平、魏連波、何澤云等研究團(tuán)隊(duì)人數(shù)較多，且該團(tuán)隊(duì)內(nèi)部之間聯(lián)系緊密。值得注意的是金華、黃學(xué)寬在團(tuán)隊(duì)間合作中起到重要的橋梁作用。此外，圖中散落部分孤立節(jié)點(diǎn)，表明部分研究者獨(dú)立進(jìn)行研究，如何立群、于俊生、孫偉等，其發(fā)表的文章在該領(lǐng)域內(nèi)具有一定影響力。

表1 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF 研究文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞（前10 位）

圖2 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（發(fā)文量＞4篇）

2.3 研究機(jī)構(gòu)

本研究人工合并部分機(jī)構(gòu)名稱，如“上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科”“上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎科”合并為“上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院”。結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)涉及研究機(jī)構(gòu)222個，共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖3。該圖譜網(wǎng)絡(luò)密度為0.005 2，機(jī)構(gòu)間連線數(shù)為458。發(fā)文量≥5篇的研究機(jī)構(gòu)有24個（10.8%）。發(fā)文量≥10篇的研究機(jī)構(gòu)有上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院（35篇）、廣東省中醫(yī)院（19篇）、上海中醫(yī)藥大學(xué)（14篇）及北京中醫(yī)藥大學(xué)（11篇）。可知該領(lǐng)域研究機(jī)構(gòu)多為中醫(yī)藥高等院校及其附屬醫(yī)院。

圖3 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞可直觀反映該研究領(lǐng)域熱點(diǎn)及趨勢。為了解具體研究方向，剔除主題詞，合并意思相同或相近而表述不同的關(guān)鍵詞。高頻關(guān)鍵詞有腎功能衰竭（107次）、臨床經(jīng)驗(yàn)（55次）、動物模型（54次）等。關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖4。該圖譜包括341個節(jié)點(diǎn)、409條連線。節(jié)點(diǎn)大小代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次，頻次越高，節(jié)點(diǎn)越大。CiteSpace軟件中心性（centrality）與共現(xiàn)度有關(guān)，中心性越高表示與其他關(guān)鍵詞同時出現(xiàn)的概率越高，在貢獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中的影響力也越大[9]。節(jié)點(diǎn)的中心性＞0.1可認(rèn)為其為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[10]。頻次排名前10位的關(guān)鍵詞見表1，其中心性均大于0.1。

圖4 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

2.4.2 聚類分析

采用對數(shù)似然函數(shù)率（LLR）算法對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，見圖5，聚類信息見表2。聚類圖譜包含節(jié)點(diǎn)341個、連線409條，網(wǎng)絡(luò)密度0.007 1，生成聚類標(biāo)簽15個，聚類模塊值（Q）=0.845 4，平均輪廓值（S）=0.967 2。Q值越大聚類效果越好，Q＞0.3可認(rèn)為聚類顯著，S＞0.5表示聚類結(jié)果合理，S值越接近1表明同質(zhì)性越高[11]。提示本研究聚類結(jié)果合理、可信度高。

表2 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽

圖5 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)

本研究共出現(xiàn)15個聚類，選取其中范圍最大的13個聚類進(jìn)行分析。

13個聚類可分為4類，#0、#1、#2、#7、#10和#11為中醫(yī)臨床研究或名醫(yī)經(jīng)方面，包含關(guān)鍵詞“中醫(yī)治療”“中藥灌腸”“辨證分型”“臨床研究”“名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)”等；#3、#5和#6為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，關(guān)鍵詞包含“細(xì)胞凋亡”“大鼠”“5/6腎切除”等；#8、#9、#12為并發(fā)癥及臨床治療用藥方面，關(guān)鍵詞包含“微炎癥”“腎間質(zhì)纖維化”“腎衰Ⅱ號方”“清熱解毒劑/治療應(yīng)用”等；#4綜述，關(guān)鍵詞包含“綜述文獻(xiàn)”“腎功能不全”等。

2.4.3 時間線分析

關(guān)鍵詞聚類時間線圖譜可進(jìn)一步探究各聚類發(fā)展時間跨度與研究進(jìn)度間的關(guān)系，展示了每個關(guān)鍵詞在納入時間范圍內(nèi)首次出現(xiàn)的時間及該領(lǐng)域的相關(guān)熱點(diǎn)隨時間的發(fā)展變化[12]，見圖6。

圖6 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時間線

時間線圖譜每個聚類中關(guān)鍵詞的發(fā)展變化反映不同時期研究趨勢，各年份對應(yīng)的關(guān)鍵詞不一致，可以看出，現(xiàn)階段研究更關(guān)注基礎(chǔ)研究、相關(guān)并發(fā)癥的防治及中醫(yī)藥制劑開發(fā)等。研究持續(xù)至今的聚類主要涉及#2中藥灌腸、#3腎衰養(yǎng)真膠囊、#4慢性、#5大鼠、#8腎間質(zhì)纖維化。

2.4.4 突現(xiàn)分析

突現(xiàn)分析有助于顯示某領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)演變過程。通過對納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)分析，共得到25個突現(xiàn)詞，見圖7。圖中Year代表關(guān)鍵詞首次出現(xiàn)的年份，Strength代表關(guān)鍵詞的突現(xiàn)強(qiáng)度，Begin代表該關(guān)鍵詞開始有突現(xiàn)趨勢的年份，End代表該關(guān)鍵詞結(jié)束突現(xiàn)的時間[13]。2002－2022年突現(xiàn)強(qiáng)度最大的關(guān)鍵詞為“腎功能衰竭”，其次為“中醫(yī)藥治療”?？纱笾路譃?個階段：第1階段（2002－2006年），主要研究CRF患者的治療方法及用藥，如“中醫(yī)藥治療”“中西醫(yī)結(jié)合治療”“活血化瘀劑”“清熱解毒劑”等。第2 階段（2007－2015年），主要研究“并發(fā)癥”“中成藥及其制劑”方面，如“營養(yǎng)不良”“微炎癥狀態(tài)”“腎衰養(yǎng)真膠囊”“腎康注射液”等。第3階段（2016－2022年），主要通過動物模型實(shí)驗(yàn)研究中醫(yī)藥在CRF中的治療效用，以及CRF的防治、辨證分型和更多治療方劑探究，如關(guān)注“腎臟纖維化”“濕熱證”“腎衰Ⅱ號方”等。結(jié)合突現(xiàn)關(guān)鍵詞來看，延緩慢性腎臟病的發(fā)展、動物實(shí)驗(yàn)、臨床用藥研究、保護(hù)殘存腎功能等是近年該領(lǐng)域研究趨勢，可能成為今后研究熱點(diǎn)。

圖7 2002－2022年中醫(yī)藥治療CRF研究文獻(xiàn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

CRF是指各種原發(fā)病或繼發(fā)性慢性腎臟疾患進(jìn)行性腎功能損害所出現(xiàn)的一系列癥狀或代謝紊亂的臨床綜合征[14]。其具有高患病率、高致殘率等特點(diǎn)，病程發(fā)展緩慢，逐漸引起腎功能損傷，從而引起各臟器功能減退，危及患者身心健康，發(fā)展至尿毒癥終末階段時需透析治療維持[15]。CRF屬中醫(yī)學(xué)“癃閉”“腰痛”“水腫”“關(guān)格”“腎勞”“溺毒”“腎風(fēng)”等范疇。其發(fā)病機(jī)制以脾腎虛衰、濁毒潴留為關(guān)鍵。腎陰虛日久則陽必虛，陽虛則不化陰，泌別清濁功能減退，致濕濁潴留；肝陰虛則氣機(jī)不利，濕濁之邪難以疏泄；腎陽虛失于溫煦則脾陽亦傷，脾陽虛運(yùn)化失健，濕濁內(nèi)停[16]。CRF屬正虛邪實(shí)、本虛標(biāo)實(shí)之證，腎陽衰微，病位主要在脾、腎，久可累及心、肝等臟[17]。

發(fā)文時間分布方面，中醫(yī)藥治療CRF領(lǐng)域的核心研究文獻(xiàn)整體呈穩(wěn)定狀態(tài)，近年稍有下降。

發(fā)文核心作者方面，該領(lǐng)域形成以魏連波和鄧聰、金華和王億平為代表的作者合作團(tuán)隊(duì)，而何立群團(tuán)隊(duì)較為獨(dú)立，但其具有很高影響力。魏連波教授及鄧聰教授側(cè)重于基礎(chǔ)研究，探討從分子機(jī)制方面研究中醫(yī)藥對CRF的影響，主要以大鼠CRF模型進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，研究中醫(yī)藥對于CRF 及其并發(fā)癥的效用，如“營養(yǎng)不良”“肌肉萎縮”“微炎癥”等，探討其通過UPP、Akt/FoxO1、Wnt7a/PCP、Wnt7a-Akt/mTORa等信號通路影響CRF[18-21]，以及對CRF營養(yǎng)不良大鼠NPY、POMC軸的影響和傳導(dǎo)蛋白STAT3、PIAS3的表達(dá)等[22-24]，為中醫(yī)藥治療CRF的臨床推廣提供數(shù)據(jù)支持。王億平教授主要側(cè)重于中醫(yī)藥治療CRF的臨床研究[25-27]，認(rèn)為CRF主要證候是濕熱證，瘀血貫穿病程的始終，因此清熱化濕祛瘀法是治療CRF的主要治法之一[28]。其以清熱化濕祛瘀法探討中醫(yī)藥對CRF濕熱證患者免疫炎癥、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)等干預(yù)效用，取得良好療效[25，28-30]。何立群教授善治慢性腎臟病，提出清化祛瘀法治療該病，并創(chuàng)立多個效驗(yàn)方用于臨床治療，效果顯著[31]。

研究機(jī)構(gòu)方面，該領(lǐng)域研究以各中醫(yī)藥高等院校及其附屬醫(yī)院合作居多。發(fā)文較多的機(jī)構(gòu)多為北京、上海、廣州地區(qū)的高校、醫(yī)院及研究所。通過可視化結(jié)果可以看出，目前存在各地域發(fā)展不平衡現(xiàn)象，跨地域的科研機(jī)構(gòu)聯(lián)系偏少，這可能與當(dāng)?shù)氐娜瞬?、科研、?jīng)濟(jì)實(shí)力密切相關(guān)。上述地域經(jīng)濟(jì)實(shí)力較強(qiáng)，吸納了眾多的研究人才，且中醫(yī)文化底蘊(yùn)濃厚，促進(jìn)了該地域研究開展。因此，建議各高水平研究機(jī)構(gòu)發(fā)揮帶頭作用，加強(qiáng)合作、協(xié)調(diào)資源，縮小地域間研究差距，促進(jìn)該領(lǐng)域研究平衡發(fā)展。

關(guān)鍵詞方面，該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)主要集中在延緩CRF發(fā)生發(fā)展、相關(guān)并發(fā)癥的治療、中醫(yī)藥及其制劑研發(fā)、發(fā)病機(jī)理及分子機(jī)制等方面。如祝亮等[32]將80例CRF患者隨機(jī)分成2組，對照組予常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予尿毒清顆粒治療，結(jié)果顯示，觀察組治療后血尿素氮、血清肌酐、血尿酸、磷離子、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白及血紅蛋白、血清白蛋白、鈣離子均較治療前和對照組明顯改善（P＜0.05），表明尿毒清顆粒治療早中期CRF患者，可清除內(nèi)毒素、降低炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、改善腎功能及微炎癥狀態(tài)。鄧聰?shù)萚18]探討中醫(yī)藥通過信號通路影響CRF的機(jī)制，開展腎衰養(yǎng)真膠囊對CRF營養(yǎng)不良大鼠UPP通路的影響實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其能通過減少骨骼肌Ub、MAFbx及MuRF-1蛋白表達(dá)，從而抑制UPP信號通路活性、減少蛋白分解、改善營養(yǎng)不良。中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床廣泛應(yīng)用，中醫(yī)藥除能緩解重癥患者癥狀外，還可在一定程度上防止疾病惡化，延緩發(fā)展速度。因此，探究CRF的中西醫(yī)結(jié)合診療前景可觀。

綜上所述，中醫(yī)藥治療CRF效果顯著，但相關(guān)研究尚存在以下問題：①臨床治療方面仍以各家經(jīng)驗(yàn)為主，尚未形成專家共識；②從研究機(jī)構(gòu)來看，機(jī)構(gòu)間合作尤其是跨區(qū)域合作需要加強(qiáng)；③缺乏高質(zhì)量臨床研究；④針對CRF長期并發(fā)癥的防治研究需要加強(qiáng)；⑤CRF透析患者應(yīng)考慮入水量的限制，今后研究可開發(fā)擴(kuò)展更多有針對性的中醫(yī)藥藥物劑型和治療方式。

本研究存在一定局限性：納入文獻(xiàn)僅為CNKI收錄的期刊文獻(xiàn)，可能無法反映該領(lǐng)域研究的全貌。同時，由于數(shù)據(jù)庫檢索、設(shè)置參數(shù)及繪制圖譜存在一定主觀性，結(jié)果可能存在偏差，今后應(yīng)進(jìn)行更全面的分析。