白梅 ，張瑩 ，李樹寶

1.沈陽醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽 110034；2.朝陽市疾病預(yù)防控制中心，遼寧 朝陽 122099

病毒性肺炎是呼吸道疾病的一種，由病毒侵犯肺實(shí)質(zhì)，造成肺部炎癥，多發(fā)于冬春兩季，暴發(fā)或散在流行。引起肺炎的病毒有流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒置型和某些腸道病毒等[1]。近年可引起肺炎的高毒力變異病毒不斷出現(xiàn)。

感染病毒后，機(jī)體會(huì)發(fā)生過度免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征和多器官損傷[2]，是造成患者死亡的重要原因之一。目前主流措施為西醫(yī)抗病毒治療。臨床研究表明，中藥可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子風(fēng)暴，對(duì)減輕過度的炎癥反應(yīng)有較好療效[3-4]。臨床用于治療病毒性肺炎的中藥種類較多，各有優(yōu)勢(shì)，C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6等已被廣泛用于支持細(xì)菌感染的診斷，亦有研究表明，這些炎癥標(biāo)志物的水平在病毒感染中會(huì)升高[5]。本研究以3種具有抗炎作用的中藥注射液進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，評(píng)價(jià)其在治療過程中對(duì)患者炎癥因子的影響，為臨床治療提供依據(jù)和支持，優(yōu)化用藥選擇。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library建庫至2022年4月15日血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液分別聯(lián)合西醫(yī)抗病毒藥物治療病毒性肺炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。以主題詞和自由詞相結(jié)合進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“病毒性肺炎”“病毒，肺炎”“血必凈”“熱毒寧”“痰熱清”，英文檢索詞為“Pneumonia，Viral”“Xuebijing”“Reduning”“Tanreqing”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液聯(lián)合西醫(yī)抗病毒藥物治療病毒性肺炎的RCT，盲法、分配隱藏不限，語種限定為中文或英文。

1.2.2 研究對(duì)象

根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》[6]明確診斷為病毒性肺炎的患者，不限年齡、性別、種族、病程。

1.2.3 干預(yù)措施

對(duì)照組給予西醫(yī)抗病毒藥物（如利巴韋林、干擾素等），干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上分別靜脈滴入血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液3種中藥注射液中任意一種。各組均可進(jìn)行吸氧、化痰等常規(guī)治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率、IL-6、CRP、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)事件。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT的對(duì)照試驗(yàn)；②病毒性肺炎疑似患者；③患者同時(shí)患有其他重大疾病；④治療方案中涉及其他中藥注射液；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)僅納入數(shù)據(jù)較全的1篇；⑥無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 多臂試驗(yàn)處理

納入文獻(xiàn)有多個(gè)干預(yù)組時(shí)，只分析與本研究相關(guān)的組別。如果多個(gè)干預(yù)組同時(shí)符合研究要求，則根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0推薦方法進(jìn)行分組合并。

1.5 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立使用NoteExpress5.3軟件根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，意見不一致時(shí)由2名研究者討論確定或請(qǐng)第3名研究者進(jìn)行判斷。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、干預(yù)措施、療程、療效判定指標(biāo)、基線特征、結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、對(duì)患者和工作人員實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)果進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)結(jié)局報(bào)告完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來源，并用RevMan5.4.1軟件繪制風(fēng)險(xiǎn)圖。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata15.1軟件進(jìn)行Meta分析。二分類數(shù)據(jù)采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；由于納入研究存在連續(xù)性變量的結(jié)局指標(biāo)，測(cè)量方法和單位無法統(tǒng)一，故計(jì)量資料效應(yīng)分析選取標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示。當(dāng)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖形成閉合環(huán)時(shí)，進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到文獻(xiàn)1 048 篇，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)453篇，閱讀標(biāo)題和摘要后，排除不符合要求文獻(xiàn)446篇，最終納入文獻(xiàn)26篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本特征

納入26 項(xiàng)RCT[7-32]，包括血必凈注射液3 項(xiàng)[7-9]，熱毒寧注射液10項(xiàng)[10-19]，痰熱清注射液13項(xiàng)[20-32]。共涉及3項(xiàng)多臂試驗(yàn)[8，21-22]。總樣本量2 315例，納入研究基本信息見表1，多臂試驗(yàn)基本信息見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入多臂試驗(yàn)文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

26篇文獻(xiàn)中，14篇[7-9，12，15，17-19，22，26-27，30-32]提到隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[29]以入院?jiǎn)坞p號(hào)分組，1篇[24]按門診單雙號(hào)分組，2篇[16，28]隨機(jī)產(chǎn)生序列不詳，剩余8篇[10-11，13-14，20-21，23，25]僅提及隨機(jī)字樣，除1篇[14]采用雙盲法外，其余未說明盲法的實(shí)施，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、未出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失情況?；贑ochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

不同干預(yù)措施結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。5個(gè)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖均未形成閉環(huán)，西醫(yī)抗病毒節(jié)點(diǎn)最大，說明其樣本量最多，西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液與西醫(yī)抗病毒總有效率的比較研究最多；比較CRP水平的研究最少；以IL-6和TNF-α為結(jié)局指標(biāo)的研究中，西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液與單純西醫(yī)抗病毒的比較研究最多。

圖3 不同中藥注射液治療病毒性肺炎不同結(jié)局指標(biāo)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率

21項(xiàng)研究[9-16，18-24，26-27，29-32]報(bào)道了總有效率，結(jié)果顯示（見表3），西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液治療較西醫(yī)抗病毒+血必凈注射液[OR=5.69，95%CI（3.37，9.61），P＜0.05]和僅使用西醫(yī)抗病毒治療[OR=5.11，95%CI（2.92，8.94），P＜0.05]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 不同中藥注射液治療病毒性肺炎總有效率網(wǎng)狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.2 C反應(yīng)蛋白

7項(xiàng)研究[7-9，12，18-19，31]報(bào)道了CRP，結(jié)果顯示（見表4），除西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液與西醫(yī)抗病毒比較無統(tǒng)計(jì)意義外，其余干預(yù)措施兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)意義。

表4 不同中藥注射液治療病毒性肺炎CRP網(wǎng)狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.3 白細(xì)胞介素-6

8項(xiàng)研究[12-15，17-19，31]報(bào)道了IL-6，結(jié)果顯示，以西醫(yī)抗病毒+血必凈注射液治療為干預(yù)措施的研究中未出現(xiàn)這一結(jié)局指標(biāo)。西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液與西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液[OR=-2.51，95%CI（-4.29，-0.73），P＜0.05]、西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液與西醫(yī)抗病毒[OR=-1.90，95%CI（-2.57，-1.22），P＜0.05]比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液和西醫(yī)抗病毒比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 不同中藥注射液治療病毒性肺炎IL-6網(wǎng)狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.4 腫瘤壞死因子-α

7項(xiàng)研究[13-15，17-18，31-32]報(bào)道了TNF-α，僅涉及西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液、西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液、西醫(yī)抗病毒，西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液較西醫(yī)抗病毒組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液與西醫(yī)抗病毒[OR=-1.98，95%CI（-2.62，-1.34），P＜0.05]、西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液[OR=-2.62，95%CI（-3.63，-1.61），P＜0.05]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。

表6 不同中藥注射液治療病毒性肺炎TNF-α網(wǎng)狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.5 不良反應(yīng)

13 項(xiàng)研究[9-11，15，17-19，25-26，28-31]出現(xiàn)了不良反應(yīng)事件，對(duì)干預(yù)措施引起的不良反應(yīng)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液組較西醫(yī)抗病毒差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.38，95%（CI0.18，0.79），P＜0.05]，其余無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表7。

表7 不同中藥注射液治療病毒性肺炎不良反應(yīng)網(wǎng)狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.6 不同結(jié)局指標(biāo)累積概率曲線

根據(jù)累積概率結(jié)果可知，西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液總有效率相對(duì)較好，其余依次為西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液、西醫(yī)抗病毒+血必凈注射液，單純西醫(yī)抗病毒治療的總有效率最差。在降低CRP方面，西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液效果最好。在降低IL-6方面，由高到低排序依次為西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液＞西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液＞西醫(yī)抗病毒。在降低TNF-α方面，西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液＞西醫(yī)抗病毒+熱毒寧注射液＞西醫(yī)抗病毒。在出現(xiàn)不良反應(yīng)事件方面，由高到低的排序?yàn)槲麽t(yī)抗病毒+熱毒寧注射液＞西醫(yī)抗病毒+痰熱清注射液＞西醫(yī)抗病毒＞西醫(yī)抗病毒+血必凈注射液。見圖4。

圖4 不同中藥注射液治療病毒性肺炎不同結(jié)局指標(biāo)累積概率曲線

2.6 發(fā)表偏倚

對(duì)納入研究繪制比較-校正漏斗圖，見圖5。圖中不同顏色的圓點(diǎn)表示不同干預(yù)措施間的兩兩比較?？傆行事┒穲D中散點(diǎn)都在漏斗內(nèi)部，但對(duì)稱性一般，不良反應(yīng)漏斗圖大部分散點(diǎn)聚集在漏斗的中上部，仍有1個(gè)散點(diǎn)在漏斗外部，提示可能存在發(fā)表偏倚；其余3個(gè)漏斗圖對(duì)稱性較差，部分散點(diǎn)在漏斗圖之外，考慮存在小樣本效應(yīng)和發(fā)表偏倚。

圖5 不同中藥注射液治療病毒性肺炎不同結(jié)局指標(biāo)漏斗圖

3 小結(jié)

病毒性肺炎是急性呼吸道病毒感染性疾病，可在人群中快速傳播，臨床缺乏有效治療藥物。多種中成藥治療病毒性肺炎均顯示出較好療效[3]。既往研究中，直接比較中藥注射液間抗炎效果研究較少，本研究通過對(duì)已有研究結(jié)論的定量分析，比較血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液3種廣泛應(yīng)用于臨床的中藥注射液，對(duì)其降低病毒性肺炎患者炎癥因子水平的效果進(jìn)行排序。研究結(jié)果表明，3種注射液分別聯(lián)合西醫(yī)抗病毒治療病毒性肺炎的總有效率均高于單純使用西醫(yī)抗病毒，其中痰熱清注射液+西醫(yī)抗病毒療效最好，熱毒寧注射液+西醫(yī)抗病毒次之，最后是血必凈注射液+西醫(yī)抗病毒；在降低炎癥因子水平方面，痰熱清注射液+西醫(yī)抗病毒效果最好，血必凈注射液+西醫(yī)抗病毒降低CRP的效果次于痰熱清注射液+西醫(yī)抗病毒，最后是熱毒寧注射液+西醫(yī)抗病毒；在降低IL-6 和TNF-α方面，只對(duì)痰熱清注射液+西醫(yī)抗病毒、熱毒寧注射液+西醫(yī)抗病毒和西醫(yī)抗病毒進(jìn)行排序，結(jié)果為痰熱清注射液+西醫(yī)抗病毒＞熱毒寧注射液+西醫(yī)抗病毒＞西醫(yī)抗病毒。3種中藥注射液中，血必凈注射液+西醫(yī)抗病毒組發(fā)生不良反應(yīng)事件最少，熱毒寧注射液+西醫(yī)抗病毒出現(xiàn)不良反應(yīng)事件最多。

綜上所述，血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液對(duì)于降低病毒性肺炎患者炎癥因子水平均有一定效果，但療效稍有差異，痰熱清注射液抗炎效果較其他2種注射液較為顯著。本研究尚存在一定不足：納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，影響結(jié)果的可信度；未統(tǒng)一西醫(yī)抗病毒治療藥物，可能會(huì)存在一定的異質(zhì)性；本次研究納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且樣本量較小，存在一定的偏倚，因此仍需更多高質(zhì)量、大樣本量研究對(duì)結(jié)論進(jìn)行論證。