徐帆，吳林納，徐志杰，王東軍，李桂平

1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381；3.華北理工大學，河北 唐山 063210

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種隱匿起病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，已成為老年人主要死亡原因之一[1]。我國65歲以上人群中，AD患病率約3%～4%[2]，目前尚無治愈AD 的有效手段，如何預(yù)防及減緩AD進程仍是全球性難題。

近年來，中醫(yī)藥在防治AD中的獨特作用愈加凸顯[3]，涌現(xiàn)出大量研究文獻。本研究使用CiteSpace和VOSviewer軟件對中醫(yī)藥防治AD研究文獻進行可視化分析，展現(xiàn)該領(lǐng)域發(fā)展概況，為后續(xù)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）建庫至2022年12月31日中醫(yī)藥防治AD 相關(guān)文獻。檢索式：SU=（“中醫(yī)” OR “中藥” OR “中醫(yī)藥” OR “針灸”）AND（“阿爾茲海默” OR “阿爾茨海默” OR “老年癡呆”）。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：主題為中醫(yī)藥防治AD相關(guān)中文期刊論文，包括中藥、中藥提取物、中醫(yī)綜合治療手段的動物實驗和臨床研究。

排除標準：①文章主題為血管性癡呆；②文章主題與中醫(yī)藥無關(guān)；③重復(fù)發(fā)表的文獻僅保留首次發(fā)表記錄；④學位論文、會議論文、科技成果。

1.3 數(shù)據(jù)提取與規(guī)范

由2名研究人員根據(jù)納排標準獨立篩選文獻，若有疑問交由第3名研究人員決定。對關(guān)鍵詞、發(fā)文機構(gòu)等進行數(shù)據(jù)清洗，合并同義關(guān)鍵詞，統(tǒng)一研究機構(gòu)名稱，將大學、醫(yī)院、研究所下屬院系、科室、部門名稱統(tǒng)一至一級單位。

1.4 數(shù)據(jù)分析

CiteSpace6.1.R3軟件時間切片設(shè)置為1年，節(jié)點類型分別選擇機構(gòu)、作者、關(guān)鍵詞，g-index中k=25，剪切方法選擇Pathfinder 和Pruning sliced networks，其余參數(shù)為系統(tǒng)默認；利用LLR算法對關(guān)鍵詞進行聚類分析。VOSviewer1.6.18 使用Co-occurrence 分析類型對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析，計數(shù)方式為Full counting，Minimum number of occurrence of a keyword 為5，生成 Network Visualization、 Density Visualization、Overlay Visualization 3種視圖。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文時間分布及發(fā)文期刊統(tǒng)計

CNKI數(shù)據(jù)庫檢索得到文獻1 825篇，篩選后納入1 672篇。年發(fā)文量及累計發(fā)文量見圖1。關(guān)于中醫(yī)藥防治AD研究文獻最早發(fā)表于1990年，年發(fā)文量呈波動上升趨勢，1997年起上升趨勢明顯。2009年起，年發(fā)文量均超過50篇，本領(lǐng)域進入高速發(fā)展階段。年累計發(fā)文量近似三項式分布（y=0.048 1x3-0.107 4x2+ 2.285 8x-1.866 1，R2= 0.999 6）。

圖1 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻發(fā)文時間分布

發(fā)文期刊統(tǒng)計見圖2。《中華中醫(yī)藥學刊》發(fā)文量最高，共計49篇。發(fā)文量≥20篇的期刊除《中國老年學雜志》和《中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志》外，均為中醫(yī)類期刊。主要包括《中華中醫(yī)藥學刊》《遼寧中醫(yī)雜志》《時珍國醫(yī)國藥》《中國實驗方劑學雜志》等。

圖2 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻來源期刊（發(fā)文量≥20）

2.2 研究機構(gòu)

共納入研究機構(gòu)572所，發(fā)文量前10位研究機構(gòu)及中心性見表1。發(fā)文量最多的機構(gòu)為湖北中醫(yī)藥大學，中心性最高的研究機構(gòu)為北京中醫(yī)藥大學。機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)見圖3。由表1、圖3可知，發(fā)文機構(gòu)多為各省市中醫(yī)藥大學，其中，南京中醫(yī)藥大學、山西中醫(yī)藥大學、廣州中醫(yī)藥大學較早開展中醫(yī)藥防治AD相關(guān)研究，近年來發(fā)文量下降；黑龍江中醫(yī)藥大學起步較晚但發(fā)展迅速。從機構(gòu)合作角度來看，該研究領(lǐng)域逐漸形成以北京中醫(yī)藥大學為中心的合作網(wǎng)絡(luò)，各省市中醫(yī)藥大學與其附屬醫(yī)院合作較為密切，跨區(qū)域合作有待加強。

表1 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻發(fā)文機構(gòu)（前10位）

圖3 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻發(fā)文機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)

2.3 作者

共納入作者895位，發(fā)文量前10位的作者見表2，作者合作網(wǎng)絡(luò)見圖4。由圖4可知，國內(nèi)已形成多個有影響力的團隊，團隊內(nèi)部合作較密切，團隊之間合作較少；王平團隊和王奇團隊對本領(lǐng)域關(guān)注較早，田金洲-時晶團隊、李志剛團隊、伍大華團隊近年來較為活躍。

表2 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻核心作者（前10位）

圖4 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻核心作者合作網(wǎng)絡(luò)

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 共現(xiàn)分析

頻次≥20的高頻關(guān)鍵詞見表3。其中，概念類關(guān)鍵詞有“病因病機”“辨證論治”“中醫(yī)證候”；中醫(yī)藥治法關(guān)鍵詞有“中藥復(fù)方”“中醫(yī)護理”“電針”“地黃飲子”等；生物化學機制相關(guān)關(guān)鍵詞有“β-淀粉樣蛋白”“作用機制”“動物模型”“大鼠”“氧化應(yīng)激”“乙酰膽堿酯酶”。關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖5，關(guān)鍵詞密度網(wǎng)絡(luò)見圖6。

表3 1 672篇中醫(yī)藥防治AD高頻關(guān)鍵詞（頻次≥20）

圖5 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖6 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻關(guān)鍵詞密度網(wǎng)絡(luò)

由圖5、圖6可知，傳統(tǒng)中醫(yī)療法的應(yīng)用、隨證論治、生物分子機制、中西結(jié)合療法、癥狀學、生物網(wǎng)絡(luò)分析為目前該領(lǐng)域研究的重點內(nèi)容。

2.4.2 聚類分析

關(guān)鍵詞聚類信息見表4，關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)見圖7。Q值=0.6、S值=0.9表示聚類結(jié)構(gòu)顯著、可信度高[4]。13個聚類結(jié)果可分為3類：①中醫(yī)臨床研究（#0、#1、#6、#5、#7、#8、#11）：AD屬中醫(yī)學“呆病”“癡呆”范疇，此類關(guān)鍵詞聚焦于AD常見癥狀，如健忘、學習記憶障礙，以及中醫(yī)藥防治AD理論、常用方劑；②中藥藥理研究（#2、#3、#4、#10、#12）：此類關(guān)鍵詞重點關(guān)注AD發(fā)病的神經(jīng)生理機制以及中藥作用機制；③異病同治（#9）：帕金森病和AD同屬神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病均與自噬功能障礙有關(guān)，中醫(yī)責之“腎虛髓空”，以補腎法為治則，關(guān)注其在發(fā)病機制和治療方法上的相同點[5]。

表4 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻關(guān)鍵詞聚類信息

圖7 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)

2.4.3 時間分析

關(guān)鍵詞時間網(wǎng)絡(luò)見圖8。2018年之前，關(guān)注度較高的關(guān)鍵詞有“大鼠”“動物模型”“疾病模型”“血管性癡呆”“活血化瘀”“腎虛血瘀”等；2018年之后，關(guān)注度較高的關(guān)鍵詞有“網(wǎng)絡(luò)藥理學”“作用機制”“自噬”“神經(jīng)保護”“氧化應(yīng)激”“信號通路”“腸道菌群”等。

圖8 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻關(guān)鍵詞時間網(wǎng)絡(luò)

2.4.4 突現(xiàn)分析

突現(xiàn)關(guān)鍵詞見圖9。由圖9可知，1990－2013年，研究以動物實驗和理論探討為主，為中醫(yī)藥防治AD研究發(fā)展初期；2007－2018年，研究聚焦中醫(yī)治法及臨床療效，中西醫(yī)結(jié)合診療模式初步構(gòu)建；2017年至今，多學科融合理念使研究方向更為豐富，中醫(yī)藥防治AD領(lǐng)域研究已深入微觀層面，“網(wǎng)絡(luò)藥理學”“作用機制”“鹽酸多奈哌齊”“認知”“腸道菌群”等關(guān)鍵詞至今仍處于較高熱度。

圖9 1 672篇中醫(yī)藥防治AD研究文獻突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

1990－2022年，中醫(yī)藥防治AD 發(fā)展迅速，自2016年起，CNKI年發(fā)文量突破100篇，雖2018年稍有回落，但整體增長態(tài)勢依舊強勁，這與《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016－2030年）》[6]將中醫(yī)藥發(fā)展提升至國家戰(zhàn)略層面密不可分。從作者合作角度來看，國內(nèi)已形成多個合作團隊，但各團隊研究方向不同，團隊之間合作鮮見。田金洲-時晶團隊從證候?qū)W探討AD病因病機[7]，孫國杰-杜艷軍團隊關(guān)注針灸治療AD[8]。從研究機構(gòu)來看，北京中醫(yī)藥大學和上海中醫(yī)藥大學對同一地區(qū)內(nèi)其他機構(gòu)的帶動作用較強，本領(lǐng)域還需加強不同地域、不同團隊之間的交流合作，促進多學科融合。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)及突現(xiàn)分析結(jié)果表明，該領(lǐng)域關(guān)注點從動物實驗和中醫(yī)理論探索逐漸深入到生物分子機制研究及生物網(wǎng)絡(luò)分析，中醫(yī)藥防治在AD機制研究及網(wǎng)絡(luò)藥理學研究是當前研究者重點關(guān)注內(nèi)容。中醫(yī)藥防治AD具有多靶點、多系統(tǒng)、多途徑的特點，研究表明，中藥可通過減少錯誤蛋白沉積及其級聯(lián)反應(yīng)減緩AD進程[9-11]。神經(jīng)炎癥反應(yīng)在AD發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸引起諸多學者關(guān)注，研究表明，中藥可通過核因子（NF）-κB[12]、P13K/Akt[13]、TLRs[14]等通路或受體的重要靶點，調(diào)控小膠質(zhì)細胞功能、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，延緩AD進程[15]。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過促進神經(jīng)炎癥反應(yīng)、加劇β-淀粉樣蛋白沉積等途徑參與AD發(fā)病。研究表明，AD患者腸道內(nèi)桿菌、放線菌增多，革蘭陰性菌和擬桿菌減少[16]，目前，中藥單體對腸道菌群影響研究較多，人參皂苷[17]、姜黃素[18]等可調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，改善AD癥狀。中藥單體具體作用靶點及復(fù)方中藥作用機制或成為該領(lǐng)域研究熱點之一。同時，研究者們基于網(wǎng)絡(luò)藥理學和分子對接結(jié)果進行實驗驗證，如包海燕等[19]分離小鼠小膠質(zhì)細胞BV2進行體外實驗，發(fā)現(xiàn)黑果小檗花色苷可通過調(diào)節(jié)NF-κB/TLR4信號通路減輕神經(jīng)炎癥防治AD。

AD發(fā)病機制除異常蛋白沉積及神經(jīng)炎癥外，腸道菌群改變、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂[20]、線粒體功能障礙[21]、神經(jīng)細胞鐵死亡[22]、皰疹病毒感染[23]等學說的提出為探究中醫(yī)藥防治AD的作用機制提供了新方向，同時，在醫(yī)工結(jié)合模式下，神經(jīng)影像學使直觀展現(xiàn)大腦活動成為可能，已有研究通過靜息態(tài)功能性磁共振呈像技術(shù)觀察到中藥可提升AD患者多個腦區(qū)功能活動的連接性[24]，神經(jīng)影像學技術(shù)給中醫(yī)藥防治AD研究提供新思路。

綜上所述，本研究應(yīng)用CiteSpace和VOSviewer軟件可視化分析中醫(yī)藥防治AD研究文獻，直觀展示該領(lǐng)域研究團隊、機構(gòu)合作、研究熱點，歸納相關(guān)研究發(fā)展趨勢，以期為后續(xù)研究提供參考。研究表明，開展大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床隨機對照試驗、豐富中醫(yī)臨床評價指標、開發(fā)置信度較高的中醫(yī)證候量表或可將相關(guān)研究推向新高度。

本研究尚存在以下局限：①僅對CNKI數(shù)據(jù)庫進行分析，尚未納入其他中文數(shù)據(jù)庫，研究結(jié)果具有一定局限性；②CiteSpace6.1.R3 和VOSviewer1.6.18 作為目前認可度較高的文獻可視化分析軟件，尚無法對CNKI來源的數(shù)據(jù)進行文獻共被引分析。未來可在本研究基礎(chǔ)上擴大納入文獻范圍。