項(xiàng) 濤，張航瑜，方維佳，陳文斌

1. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院結(jié)直腸外科，浙江 杭州 310003

2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310003

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移一般發(fā)生在癌癥的終末期。腸癌患者發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的比例為0.06%~4.00%［1］，但由于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移前期無典型臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率可能被低估。隨著腸癌患者生存期的延長和影像診斷技術(shù)的進(jìn)步，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率有逐年升高的趨勢［2］。文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)腸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是異時(shí)性出現(xiàn)，并且常伴有肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移［1］。腸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良，中位生存期僅為3~6個(gè)月［3-4］。

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者通常采用綜合治療策略，包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療等［5］。其中，臨床上最常使用的是化療，但由于血腦屏障的存在，化療效果十分有限［6］。因此，人們對(duì)新的方法如免疫治療寄予厚望。免疫治療在黑色素瘤患者和非小細(xì)胞肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移中顯示出良好療效，并且安全性可控［7］。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑一般不能穿過血腦屏障，因此對(duì)顱內(nèi)病變的治療需要考慮免疫細(xì)胞如何通過受損區(qū)域的血腦屏障，并且需要重塑免疫系統(tǒng)［8］。此外，Zang等［9］報(bào)道腦轉(zhuǎn)移灶的微環(huán)境與肝、肺等其他靶器官的微環(huán)境存在明顯差異，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的細(xì)胞外基質(zhì)中富含腱糖蛋白、層粘連蛋白等蛋白質(zhì)和硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸等聚糖。Sun 等［10］報(bào)道顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶也與原發(fā)腫瘤部位的分子譜表達(dá)區(qū)別甚大，前者同源重組缺陷和錯(cuò)配修復(fù)缺陷的突變比例更高。Roussille等［11］報(bào)道腸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者具有豐富的T 淋巴細(xì)胞浸潤，并且PD-L1 在腫瘤間質(zhì)細(xì)胞上過度表達(dá)。這些結(jié)果提示對(duì)腸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行免疫治療值得探索。本文回顧性分析一例采用PD-1 單抗治療取得了良好療效的dMMR/MSI-H/TMB-H 型腸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者資料，以供同行參考。本研究方案通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查［2023 倫審研第（0927）號(hào)］，并獲得患者知情同意。

1 臨床資料

1.1 病歷摘要

患者男性，70 歲，因“間斷性右上腹疼痛2 周”于2021年4月12日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診。入院時(shí)患者體溫36.6 ℃，脈搏64 次/min，呼吸20 次/min，血壓128 mmHg/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，體重67 kg，體質(zhì)指數(shù)24.6 kg/m2，一般體力狀況ECOG評(píng)分1分。患者兩周前無明顯誘因下出現(xiàn)右上腹疼痛，間斷性發(fā)作，休息后緩解，在外院行全腹增強(qiáng)CT 發(fā)現(xiàn)升結(jié)腸占位病變，本院進(jìn)一步腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)升結(jié)腸近肝曲見菜花環(huán)狀腫塊，占腸腔一周（圖1A），活體組織病理學(xué)檢查提示中分化腺癌（圖1B）。入院后肺部平掃CT 檢查發(fā)現(xiàn)兩肺小結(jié)節(jié)，右側(cè)胸膜增厚，主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈鈣化灶。腫瘤標(biāo)志物CEA為26.4 ng/mL，血常規(guī)、肝功能等檢查未見明顯異常?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0年，平素口服纈沙坦氫氯噻嗪片每日1 片，血壓控制尚可。

圖1 本例患者術(shù)前腸鏡檢查及病灶活體組織病理學(xué)檢查結(jié)果Figure 1 Preoperative colonoscopy and histopathological examination of the patient

1.2 診斷、治療及轉(zhuǎn)歸

綜合患者臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)檢查結(jié)果，臨床診斷為ⅡA 期升結(jié)腸癌（cT3N0MO），入院診治過程見圖2。排除手術(shù)禁忌后于2021年4月20日行經(jīng)腹腔鏡右半結(jié)腸癌根治術(shù)和腸粘連松解術(shù)。術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果提示隆起型中-低分化腺癌，腫瘤大小約14 cm×8 cm×4 cm，浸潤深度達(dá)漿膜下層，有脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯，腸周淋巴結(jié)總共27 枚，其中1 枚見癌轉(zhuǎn)移，免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為MSH2 陽性、MSH6 陽性、MLH1 陰性、PMS2陰性。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)TNM 分類系統(tǒng)，最終確定腫瘤分期為ⅢB 期（pT3N1M0）?；颊呓邮芰怂膫€(gè)周期的XELOX 方案輔助化療（每三周一次）：第1 天，靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2，第1~14 天，每日兩次口服卡培他濱1000 mg/m2。化療過程順利進(jìn)行，無不可耐受的治療相關(guān)不良反應(yīng)。

圖2 本例結(jié)腸癌腦轉(zhuǎn)移患者診斷和治療時(shí)間軸Figure 2 Diagnosis and treatment timeline of the patient

2022年4月患者出現(xiàn)記憶減退，主要為近事記憶下降，計(jì)算力下降，無頭暈頭痛，無視物模糊，無惡心嘔吐等不適。頭顱MRI 顯示左側(cè)顳葉有一個(gè)直徑為2.8 cm×2.5 cm 的孤立性圓形病變，并在其周圍形成T1和T2信號(hào)腦水腫帶（圖3A、B）。腫瘤標(biāo)志物檢測CEA 為8.2 ng/mL，其余檢查無殊，未見其他部位復(fù)發(fā)征象。排除禁忌后于2022年7月11日行幕上深部胼胝體腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見左側(cè)顳葉灰紅色腫瘤，血供豐富，邊界尚清，術(shù)中病灶活體組織病理學(xué)檢查提示腸癌轉(zhuǎn)移灶，顯微鏡下全切腫瘤。術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果為左側(cè)顳葉腸型腺癌伴壞死，免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為MSH2 陽性，MSH6 陰性，MLH1 陰性，PMS2陰性。結(jié)合病史、形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查，符合腸癌轉(zhuǎn)移特點(diǎn)（圖3C）。術(shù)后復(fù)查無腫瘤殘余，2022年8月，該患者再次接受了四個(gè)周期的奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案輔助化療，治療結(jié)束后密切隨訪。

圖3 本例患者頭顱MRI檢查及腦轉(zhuǎn)移灶活體組織病理學(xué)檢查結(jié)果Figure 3 Head MRI scan and histopathological examination results

2022年11月20日患者常規(guī)復(fù)查頭顱MRI 顯示：左顳葉腫瘤切除術(shù)后改變，術(shù)區(qū)明顯強(qiáng)化，鄰近左側(cè)額顳部腦膜及顱骨明顯強(qiáng)化。幕上腦室擴(kuò)大，輕度腦積水，考慮腫瘤復(fù)發(fā)（圖4A~C）。隨后全身PET-CT 檢查證實(shí)了這一結(jié)果，同時(shí)腫瘤標(biāo)志物CEA升高至19 ng/mL（圖5）?；颊呓邮芰巳谆驒z測，結(jié)果顯示BRAF、KRAS和NRAS基因型為野生型，MSI-H 并伴有TMB-H，腫瘤突變負(fù)荷為77.7 muts/Mb?；颊哂?022年11月25日開始每三周靜脈注射PD-1 單克隆抗體（帕博利珠單抗）200 mg。經(jīng)過四個(gè)周期的免疫治療，復(fù)查頭顱MRI 顯示腫瘤消退，達(dá)到了臨床完全緩解（圖4D~F），全腹增強(qiáng)CT 提示結(jié)腸術(shù)后改變，腹腔未見腫瘤復(fù)發(fā)。免疫治療每三周規(guī)律進(jìn)行，無減量延期，至今已完成了16個(gè)周期。患者在免疫治療期間無乏力、食欲不佳、體重減輕等不良反應(yīng)，僅出現(xiàn)1~2 級(jí)皮疹，常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)為1 級(jí)。2023年7月1日患者出現(xiàn)右上腹痛，考慮慢性膽囊炎發(fā)作，予熊去氧膽酸膠囊保守治療后腹痛癥狀，緩解。治療期間定期復(fù)查患者CEA 水平逐步下降，在免疫治療第10 個(gè)周期后恢復(fù)至正常（圖5），隨訪至2023年10月患者腫瘤未見復(fù)發(fā)。

圖4 患者免疫治療前后頭顱MRI變化Figure 4 MRI images before and after immunotherapy

圖5 患者治療期間血清癌胚抗原水平變化Figure 5 Changes of serum carcinoembryonic antigen levels during the treatment

2 討 論

本文資料系一例罕見 的 dMMR/MSI-H/TMB-H型腸癌合并腦實(shí)質(zhì)病變的病例。dMMR 是指參與DNA 核苷酸配對(duì)錯(cuò)誤糾正的四種酶（MLH1、PMS2、MSH2 或MSH6）中至少有一種缺失，導(dǎo)致癌細(xì)胞基因組中積累了成百上千個(gè)單核苷酸變異以及小的DNA片段的插入或缺失。這種高度突變的基因組可能導(dǎo)致突變相關(guān)新抗原的形成，而這些新抗原可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來抗原［12］。Sun 等［10］對(duì)23 例結(jié)直腸癌患者的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤進(jìn)行了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)這些顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶富含DNA 損傷修復(fù)缺陷的突變特征，這表明廣泛的DNA 損傷可能有利于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的建立。然而，dMMR原發(fā)性結(jié)直腸癌患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率似乎并不高，已有研究表明，dMMR 結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有降低的趨勢［13］。因此，目前對(duì)于結(jié)直腸癌的dMMR 狀態(tài)是否導(dǎo)致了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)展尚無定論。本文病例原發(fā)病灶及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶免疫組化檢測均提示為錯(cuò)配修復(fù)缺陷，且原發(fā)結(jié)腸腫瘤病灶高通量測序結(jié)果提示其為TMB-H（腫瘤突變負(fù)荷為77.7 muts/Mb），遺憾的是未能對(duì)其腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行重復(fù)測序，因此無法將原發(fā)病灶與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的突變情況進(jìn)行對(duì)比。

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移在腸癌中的發(fā)生率較低，但預(yù)后極差，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)是結(jié)直腸癌終末期的一種表現(xiàn)［14］。由于藥物難以穿透血腦屏障，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移對(duì)傳統(tǒng)全身系統(tǒng)治療（化療及靶向治療）反應(yīng)欠佳［15］。隨著免疫治療的出現(xiàn)，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者迎來了新的希望。一項(xiàng)針對(duì)10 例接受PD-1 單克隆抗體（帕博利珠單抗）治療的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的小型研究表明，盡管帕博利珠單抗在腦脊液中的濃度只有血清的9/1000，免疫治療仍然表現(xiàn)出積極的抗腫瘤作用，從這些患者的腦脊液中分離的T淋巴細(xì)胞顯示出了顯著的PD-1阻斷效應(yīng)，治療前后T淋巴細(xì)胞表面PD-1從39.3%降至3.8%［16］。此外，另一項(xiàng)研究也提示，盡管顱內(nèi)轉(zhuǎn)移組織缺乏樹突狀細(xì)胞的抗原提呈作用，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中可以表達(dá)FMS 樣酪氨酸激酶3 配體，可以分化和募集樹突狀細(xì)胞來增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的免疫反應(yīng)。盡管這些研究均非腸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病例，但提示腸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移可能從免疫治療中獲益［17］。在KEYNOTE 177研究中，帕博利珠單抗一線治療MSI-H 患者的客觀緩解率為43%［18］，相比化療組的中位生存時(shí)間36.7 個(gè)月，免疫治療組在該研究隨訪的44.5 個(gè)月后患者依然處于持續(xù)的生存狀態(tài)［19］。基于KEYNOTE-158 的免疫治療也被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于TMB-H腫瘤［20］。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)PD-1 用于治療dMMR/MSI-H 的實(shí)體腫瘤［12］。本文病例為dMMR/MSI-H/TMB-H 表型，免疫療法能使該表型晚期腸癌患者長期生存，通過帕博利珠單抗單藥治療，本病例實(shí)現(xiàn)了臨床完全緩解，生存及生活質(zhì)量均得到極大的提高。

然而，臨床需要認(rèn)識(shí)到免疫療法的局限性，包括潛在的免疫相關(guān)不良事件、發(fā)生耐藥以及某些患者可能缺乏對(duì)治療的反應(yīng)。進(jìn)一步研究應(yīng)著眼于尋找腫瘤生物標(biāo)志物，以便臨床選擇最適合從免疫療法中獲益的患者。

志謝研究得到國家自然科學(xué)基金（82373428）和浙江省自然科學(xué)基金（Z21H160023）支持

AcknowledgementsThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82373428),and Natural Science Foundation of Zhejiang Province (Z21H 160023)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2024. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)