魏仲義,崔 鑫,謝雁鳴

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700)

弱精子癥是指精子活力降低而導(dǎo)致男性不育癥的疾病,是男性不育癥最常見(jiàn)的類(lèi)型之一(占20%～40%)[1]。羅補(bǔ)甫克比日丸源自維吾爾醫(yī)古籍《拜地依藥書(shū)》,根據(jù)古代名方羅補(bǔ)甫克比日蜜膏加減變化而來(lái),由30味藥材復(fù)合而成,通過(guò)補(bǔ)心腦、通肝阻、填腎精、溫腎陽(yáng)、健脾胃、調(diào)沖任、清熱毒、活血化瘀,恢復(fù)腎臟功能的同時(shí),全面恢復(fù)其他臟腑功能,具有溫補(bǔ)腦腎、益心填精的作用,貼合“腦-心-腎-精室”軸理論在中醫(yī)男科學(xué)中的應(yīng)用[2]。補(bǔ)甫克比日丸有豐富的少數(shù)民族人群用藥史,在治療男性不育,尤其是弱精子癥方面療效顯著?，F(xiàn)代研究結(jié)果顯示,該藥中的西紅花、高良姜對(duì)提高腎功能即生精功能有很好的作用[3-5]。因此,羅補(bǔ)甫克比日丸在治療弱精子癥方面有一定的優(yōu)勢(shì)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)在醫(yī)保制度、國(guó)家基本藥物政策中占據(jù)了越來(lái)越重要的地位,通過(guò)有限的藥物資源實(shí)現(xiàn)最大的健康效果產(chǎn)出,有利于提高藥物資源合理配置[6]。目前尚缺乏基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究的羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥的藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。開(kāi)展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),有助于醫(yī)師和患者做出最優(yōu)選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

全面獲取所有關(guān)于羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥的RCT研究。檢索詞包括“羅補(bǔ)甫克比日丸”“LuoBufuKebiri Pill”“弱精子癥”“Asthenospermia”“隨機(jī)”“random”和“RCT”。數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、the Cochrane Library和Embase。檢索時(shí)限為該藥品上市(1999年)后至2022年7月。最終檢索到1篇羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥的RCT研究[7]。

1.2 研究角度

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā),考慮直接醫(yī)療成本(藥品成本+治療費(fèi)用)和健康產(chǎn)出。

1.3 研究對(duì)象

研究對(duì)象為我國(guó)的弱精子癥患者。

1.4 干預(yù)措施

羅補(bǔ)甫克比日丸組干預(yù)措施為羅補(bǔ)甫克比日丸;對(duì)照組干預(yù)措施為維生素E軟膠囊。

1.5 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用決策樹(shù)模型(見(jiàn)圖1),對(duì)羅補(bǔ)甫克比日丸對(duì)比維生素E軟膠囊治療弱精子癥進(jìn)行成本-效果分析,時(shí)間跨度為12周。效果參數(shù)為治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值和治療后總有效率。

圖1 羅補(bǔ)甫克比日丸對(duì)比維生素E軟膠囊治療弱精子癥的決策樹(shù)模型結(jié)構(gòu)

1.6 成本參數(shù)

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)研究,羅補(bǔ)甫克比日丸和維生素E軟膠囊的治療安全性良好,因此不考慮藥品不良反應(yīng)的處理成本。

1.6.1 藥品成本:藥品費(fèi)用數(shù)據(jù)來(lái)源于米內(nèi)網(wǎng)。模擬時(shí)間較短,因此不考慮貼現(xiàn)。藥品成本信息見(jiàn)表1。

表1 藥品成本信息

1.6.2 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本:依托RCT研究,除藥品成本外,兩組其他成本一致,故忽略不計(jì),只考慮藥品成本和診斷費(fèi)用,兩組干預(yù)措施的治療成本根據(jù)治療周期、用法與用量和藥品價(jià)格計(jì)算[8]。羅補(bǔ)甫克比日丸組直接醫(yī)療成本為羅補(bǔ)甫克比日丸藥品費(fèi)用(口服,1次10丸,1日2次)+弱精子癥治療的基礎(chǔ)費(fèi)用,對(duì)照組為維生素E軟膠囊藥品費(fèi)用(口服,1次1粒,1日2次)+弱精子癥治療的基礎(chǔ)費(fèi)用。弱精子癥治療的基礎(chǔ)費(fèi)用來(lái)源于貴州省、云南省、陜西省、寧夏回族自治區(qū)、新疆維吾爾自治區(qū)的三級(jí)甲等醫(yī)院,費(fèi)用包括2次精子常規(guī)檢查(280元/2次)。弱精子癥是根據(jù)2次及以上精液分析結(jié)果做出診斷,若前向運(yùn)動(dòng)精子活動(dòng)率<32%,則可診斷為弱精子癥。綜上,羅補(bǔ)甫克比日丸組的直接醫(yī)療成本為1 556.80元,對(duì)照組的直接醫(yī)療成本為387.52元。

1.7 效果參數(shù)

1.7.1 治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值:本研究的效果參數(shù)來(lái)源于1項(xiàng)已發(fā)表的RCT研究[7],以兩組干預(yù)措施治療12周后的治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值為效果參數(shù),對(duì)治療12周后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率進(jìn)行判定,判定依據(jù)來(lái)源于治療前后精子常規(guī)檢查。兩組患者治療12周后的治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療12周后的治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值(%)

1.7.2 總有效率:本研究的效果參數(shù)來(lái)源于1項(xiàng)已發(fā)表的RCT研究[7],以兩組干預(yù)措施治療12周后的總有效率為效果參數(shù),對(duì)治療后總有效率進(jìn)行判定。兩組患者治療12周后的總有效率見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療12周后的總有效率(%)

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用TreeAge Pro 2018軟件構(gòu)建模型,進(jìn)行成本-效果分析和敏感性分析?；A(chǔ)分析使用成本-效果分析,計(jì)算增量成本-效果比(ICER)。意愿支付閾值參考2021年我國(guó)人均可支配收入(PCDI,35 128.00元,來(lái)自國(guó)家統(tǒng)計(jì)局[9])。敏感性分析考慮的變量:羅補(bǔ)甫克比日丸單價(jià)、基礎(chǔ)治療費(fèi)用、維生素E軟膠囊療程費(fèi)用、患者用藥依從性、患者服藥時(shí)間(d)、兩組效果參數(shù)等[10-11]。單因素敏感性分析:繪制旋風(fēng)圖展示分析結(jié)果;概率敏感性分析:采用二階蒙特卡洛模擬運(yùn)行1 000次,繪制成本-效果可接受曲線和增量成本-效果散點(diǎn)圖。敏感性分析參數(shù)設(shè)定見(jiàn)表4。

表4 敏感性分析參數(shù)設(shè)定

2 結(jié)果

2.1 納入的RCT研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

華眾等[7]的RCT研究中,最終納入205例患者(羅補(bǔ)甫克比日丸組103例;維生素E軟膠囊組102例),使用GRADE評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)價(jià)該研究質(zhì)量,結(jié)果見(jiàn)表5—6。

表5 納入的RCT研究的GRADE證據(jù)概要

表6 納入的RCT研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)分析

2.2.1 治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值:成本-效果分析結(jié)果顯示,以維生素E軟膠囊組為參照,羅補(bǔ)甫克比日丸組的增量成本為1 169.28元,增量效果為10.21%,ICER為11 452.30,見(jiàn)表7。即相比于維生素E軟膠囊,使用羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥,精子前向運(yùn)動(dòng)百分率提高100%需多花費(fèi)11 452.30元。根據(jù)弱精子癥臨床判定標(biāo)準(zhǔn),精子前向運(yùn)動(dòng)百分率<32%判定為弱精子癥,因此需提高32%才有臨床意義;根據(jù)ICER,患者需多花費(fèi)3 664.74元,才能達(dá)到更具有臨床意義的界值。此時(shí),若患者的意愿支付價(jià)格>3 664.74元,羅補(bǔ)甫克比日丸更具有經(jīng)濟(jì)性,否則維生素E軟膠囊更具有經(jīng)濟(jì)性;達(dá)到臨床意義界值需多花費(fèi)3 664.74元,為2021年我國(guó)PCDI的10.43%。提示羅補(bǔ)甫克比日丸比維生素E軟膠囊在提高精子前向運(yùn)動(dòng)方面更具有經(jīng)濟(jì)性。

表7 成本-效果分析結(jié)果(以治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值為效果參數(shù))

2.2.2 總有效率:成本-效果分析結(jié)果顯示,以維生素E軟膠囊組為參照,羅補(bǔ)甫克比日丸組的增量成本為1 169.28元,增量效果為28.56%,ICER為4 094.10,見(jiàn)表8。即相比于維生素E軟膠囊,使用羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥,每多治療1例有效的弱精子癥患者需多花費(fèi)4 094.10元。此時(shí),若患者的意愿支付價(jià)格>4 094.10元,羅補(bǔ)甫克比日丸更具有經(jīng)濟(jì)性,ICER為2021年我國(guó)PCDI的11.65%。提示在改善精子質(zhì)量方面,羅補(bǔ)甫克比日丸比維生素E軟膠囊更具有經(jīng)濟(jì)性。

表8 成本-效果分析結(jié)果(以總有效率為效果參數(shù))

2.3 敏感性分析

2.3.1 治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值:(1)單因素敏感性分析。羅補(bǔ)甫克比日丸治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值對(duì)結(jié)果影響最大,其次為羅補(bǔ)甫克比日丸單價(jià),其他參數(shù)對(duì)研究結(jié)論無(wú)明顯影響,見(jiàn)圖2。(2)概率敏感性分析。成本-效果可接受曲線顯示,患者治療弱精子癥的意愿支付價(jià)格>12 000元以后,羅補(bǔ)甫克比日丸組治療方案更加經(jīng)濟(jì)的概率超過(guò)對(duì)照組,見(jiàn)圖3。成本-效果散點(diǎn)圖顯示,99.2%的散點(diǎn)位于患者意愿支付價(jià)格閾值線下方,說(shuō)明大部分弱精子癥患者愿意花費(fèi)12 000元來(lái)提高32%的精子前向運(yùn)動(dòng)百分率,提示羅補(bǔ)甫克比日丸組具有經(jīng)濟(jì)性的可能更大,見(jiàn)圖4。

cost1.羅補(bǔ)甫克比日丸單價(jià);cost2.維生素E軟膠囊療程費(fèi)用;cost.治療弱精子癥基礎(chǔ)費(fèi)用;mumber.患者用藥依從性;time.患者服藥時(shí)間(d);rate1.羅補(bǔ)甫克比日丸治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值;rate2.維生素E軟膠囊治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值。

圖3 成本-效果可接受曲線(以治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值為效果參數(shù))

圖4 成本-效果散點(diǎn)圖(以治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值為效果參數(shù))

2.3.2 總有效率:(1)單因素敏感性分析。羅補(bǔ)甫克比日丸組治療后總有效率對(duì)結(jié)果影響最大,其次為羅補(bǔ)甫克比日丸單價(jià)、患者用藥依從性、治療弱精子癥基礎(chǔ)費(fèi)用、患者服藥時(shí)間(d),見(jiàn)圖5。(2)概率敏感性分析。成本-效果可接受曲線顯示,當(dāng)意愿支付價(jià)格>4 300元以后,羅補(bǔ)甫克比日丸組治療方案更加經(jīng)濟(jì)的概率超過(guò)對(duì)照組,見(jiàn)圖6。成本-效果散點(diǎn)圖顯示,100%的散點(diǎn)位于患者意愿支付價(jià)格閾值線下方,說(shuō)明患者更傾向于使用羅補(bǔ)甫克比日丸方案治療弱精子癥,提示羅補(bǔ)甫克比日丸組具有經(jīng)濟(jì)性的可能更大,見(jiàn)圖7。

cost1.羅補(bǔ)甫克比日丸單價(jià);cost2.維生素E軟膠囊療程費(fèi)用;cost.治療弱精子癥基礎(chǔ)費(fèi)用;mumber.患者用藥依從性;time.患者服藥時(shí)間(d);rate1.羅補(bǔ)甫克比日丸組治療后總有效率;rate2.維生素E軟膠囊組治療后總有效率。

圖6 成本-效果可接受曲線(以總有效率為效果參數(shù))

圖7 成本-效果散點(diǎn)圖(以總有效率為效果參數(shù))

2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究嚴(yán)格按照英國(guó)牛津循證醫(yī)學(xué)中心文獻(xiàn)嚴(yán)格評(píng)價(jià)項(xiàng)目(CASP)清單進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)條目均基本可靠,總體評(píng)價(jià)結(jié)果基本明確,見(jiàn)表9。

表9 羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的CASP清單

3 討論

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā),基于RCT研究結(jié)果構(gòu)建了羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥的決策樹(shù)模型結(jié)構(gòu),對(duì)弱精子癥患者使用羅補(bǔ)甫克比日丸治療方案與維生素E軟膠囊治療方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析探討。結(jié)果顯示,患者用藥治療12周后,羅補(bǔ)甫克比日丸治療方案成本較高,同時(shí)產(chǎn)出也較高。針對(duì)治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值,以維生素E軟膠囊組為參照,羅補(bǔ)甫克比日丸組的ICER為11 452.30,而達(dá)到臨床意義界值僅需多花費(fèi)3 664.74元,約為2021年我國(guó)PCDI的10.43%;單因素敏感性分析結(jié)果顯示,羅補(bǔ)甫克比日丸組治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值對(duì)結(jié)果影響最大。針對(duì)治療12周后總有效率,以維生素E軟膠囊組為參照,羅補(bǔ)甫克比日丸組的ICER為4 094.10,約為2021年我國(guó)PCDI的11.65%;單因素敏感性分析結(jié)果顯示,羅補(bǔ)甫克比日丸組治療后總有效率對(duì)結(jié)果影響最大。敏感性分析結(jié)果顯示,研究結(jié)果較為穩(wěn)健。因此,本研究認(rèn)為,基于2021年我國(guó)PCDI(35 128.00元)作為患者意愿支付閾值的假設(shè),在改善治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值、提升臨床總有效率方面,弱精子癥患者使用羅補(bǔ)甫克比日丸治療方案比使用維生素E軟膠囊治療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。

3.1 其他中成藥治療弱精子癥的費(fèi)用情況

通過(guò)文獻(xiàn)檢索,尚無(wú)治療弱精子癥的成本-效果分析。通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、藥智網(wǎng),獲得了治療弱精子癥的常用中成藥和費(fèi)用情況。(1)右歸丸的最小單位價(jià)格為0.224元/丸;使用方法為1次9 g(50丸),1日3次;日均治療費(fèi)用為33.6元,總治療費(fèi)用(84 d)為1個(gè)療程2 822.4元。(2)五子衍宗丸(濃縮丸)的最小單位價(jià)格為1.99元/丸;使用方法為1次5～10丸 ,1日2次 ;日均治療費(fèi)用為19.90～39.80元,總治療費(fèi)用(84 d)為1個(gè)療程1 671.60～3 343.20元。(3)知柏地黃丸的最小單位價(jià)格為0.083元/丸;使用方法為1次6 g(30丸),1日2次;日均治療費(fèi)用為4.98元,總治療費(fèi)用(84 d)為418.32元。(4)桂附地黃丸的最小單位價(jià)格為4.3元/丸;使用方法為1次6 g(2丸),1日2次;日均治療費(fèi)用為8.6元,總治療費(fèi)用(84 d)為722.4元。(5)金水寶膠囊的最小單位價(jià)格為0.59元/粒;使用方法為1次3粒,1日3次(腎功能不全者1次6粒,1日3次);日均治療費(fèi)用為5.31元,總治療費(fèi)用(84 d)為446.04元。(6)羅補(bǔ)甫克比日丸最小包裝價(jià)格為60.8元(80丸/盒),日均治療費(fèi)用為15.20元,療程費(fèi)用為1 276.80元,與同類(lèi)中成藥比較,屬中等水平。

在價(jià)格同等的基礎(chǔ)上,本研究討論患者的收益情況。證候方面,金水寶膠囊可以治療肺腎陰虛型少弱精子癥[12];知柏地黃丸可以治療腎陰虛型少弱精子癥[13];而羅補(bǔ)甫克比日丸可以治療腎陽(yáng)虛合并腎精不足型弱精子癥,心腦腎同治,調(diào)理范圍廣,更符合弱精子癥特點(diǎn)。功能主治方面,與金匱腎氣片(丸)、桂附地黃丸相比,羅補(bǔ)甫克比日丸在溫補(bǔ)腎陽(yáng)的同時(shí),組方中的巴旦仁、苜蓿子、甜瓜子具有填補(bǔ)腎精的作用;與金水寶膠囊、知柏地黃丸相比,羅補(bǔ)甫克比日丸在滋補(bǔ)腎陰的基礎(chǔ)上,還可以溫補(bǔ)腎陽(yáng),陰陽(yáng)雙補(bǔ),作用范圍更廣;與五子衍宗丸相比,羅補(bǔ)甫克比日丸在補(bǔ)腎益精的基礎(chǔ)上,還可以補(bǔ)腦益心,不僅用于陽(yáng)痿、早泄,還可用于失精引起的情志異常,如抑郁、神經(jīng)衰弱等,更符合臨床中實(shí)際弱精子癥人群的特點(diǎn)。因此,同等價(jià)格水平考慮,使用羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥對(duì)患者收益更大。

3.2 羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

羅補(bǔ)甫克比日丸被收錄為2021版國(guó)家醫(yī)保目錄乙類(lèi)藥品,藥品類(lèi)別為民族藥>維藥(ZI>ZI03),目前尚無(wú)該藥相關(guān)的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。本研究根據(jù)華眾等[7]發(fā)表的RCT研究,對(duì)羅補(bǔ)甫克比日丸治療弱精子癥的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行探討。模型模擬結(jié)果顯示,針對(duì)治療后總有效率(精子質(zhì)量改善)和治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值2個(gè)指標(biāo),弱精子癥患者使用羅補(bǔ)甫克比日丸比使用維生素E軟膠囊更具有經(jīng)濟(jì)性。

臨床中,針對(duì)弱精子癥患者,醫(yī)師常常關(guān)注患者的精子前向運(yùn)動(dòng)百分率。精子前向運(yùn)動(dòng)百分率增加,意味著精液質(zhì)量提高,弱精子癥狀改善,懷孕的可能性更大,對(duì)患者家庭帶來(lái)的收益更大。從中醫(yī)角度分析,男性的精子前向運(yùn)動(dòng)百分率越高,說(shuō)明男性腎精充盈,腎氣充足,生命力旺盛,日常生活中患者本人生活質(zhì)量也會(huì)提高。因此,本研究將治療前后精子前向運(yùn)動(dòng)百分率差值作為主要指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)羅補(bǔ)甫克比日丸的經(jīng)濟(jì)性具有重要意義。

3.3 局限性

本研究?jī)H就2個(gè)常用指標(biāo)進(jìn)行了短期的成本-效果分析,可以嘗試結(jié)合其他指標(biāo),如中醫(yī)證候積分等,或選擇其他對(duì)照組,如左卡尼汀,進(jìn)行短期或長(zhǎng)期的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評(píng)估,進(jìn)一步提高研究結(jié)果的外推性和精確性。

(本研究無(wú)利益沖突)