呂昌富 徐 浩 李明意

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院肝膽外科 (廣東 湛江,524000)

1 病例介紹

患者,男,43歲,因“胸背部、左側(cè)季肋區(qū)疼痛20余天”于2022年3月3日入我院。患者自訴因腰背部疼痛無法入睡,口服“阿片類”止痛藥頭暈嚴重,無法耐受,稀便6～7次/d。既往有“銀屑病”病史多年。2022年3月4日實驗室檢查:甲胎蛋白(AFP)>120 000 ng/ml、HBV DNA 2.27×107IU/ml、HBsAg 3 674.997 S/CO、HBeAg 8.170 S/CO、AST 188.6 U/L、ALT 325 U/L。2022年3月5日上腹部核磁共振MR顯示:①肝臟彌漫多發(fā)占位,較大者位于肝右葉至左內(nèi)葉12.0 cm×11.2 cm×9.6 cm,少量腹水,門靜脈右支部分顯示不清,考慮癌栓形成可能(圖1ⅠA);②左側(cè)后肋區(qū)腫塊7.0 cm×5.1 cm,考慮轉(zhuǎn)移瘤(圖1ⅠB);③肝門區(qū)及腹膜后數(shù)個小至稍大淋巴結(jié)。

圖1 患者上腹部核磁共振MR影像 (Ⅰ)初診時患者上腹部磁共振影像圖:肝臟彌漫多發(fā)占位性病變,肝右葉-左內(nèi)葉巨塊型肝癌伴門靜脈右支癌栓形成,左側(cè)后肋區(qū)轉(zhuǎn)移瘤。(Ⅱ)二診時患者上腹部磁共振影像圖:肝臟彌漫多發(fā)占位性病變較前減少,肝右葉-左內(nèi)葉巨塊型肝癌較前縮小,伴門靜脈右支癌栓形成,左側(cè)后肋區(qū)轉(zhuǎn)移瘤較前縮小。(Ⅲ)三診時患者上腹部磁共振影像圖:肝臟彌漫多發(fā)占位性病變較前減少,肝右葉-左內(nèi)葉巨塊型肝癌較前明顯縮小,伴門靜脈右支癌栓形成,左側(cè)后肋區(qū)轉(zhuǎn)移瘤較前縮小。(Ⅳ)四診時患者上腹部磁共振影像圖:肝臟右后葉多發(fā)結(jié)節(jié),較大者約0.9 cm,伴門靜脈右支癌栓形成,左側(cè)后肋區(qū)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小。(Ⅴ)十二周期綜合治療后復查,肝右后葉多發(fā)結(jié)節(jié),較大者仍約0.9 cm,伴門靜脈右支癌栓形成,左側(cè)后肋區(qū)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小。

診斷:原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓伴骨轉(zhuǎn)移(CNLC ⅢB/BCLC C期),乙型肝炎肝硬化。

患者于2022年3月8日、4月1日、4月22日、5月13日、6月17日、7月12日行轉(zhuǎn)化治療(21 d為1個治療周期),方案為:HAIC+替雷利珠單抗200 mg(靜脈注射)+侖伐替尼8 mg(口服,1次/d)。第1周期治療后約11 d,患者自覺腰背部疼痛較前明顯緩解,睡眠質(zhì)量改善,稀便次數(shù)明顯減少。2022年8月6日、9月1日、9月2日,2023年3月18日繼續(xù)行替雷利珠單抗+侖伐替尼治療。

一診(2022年3月8日)肝臟血管造影顯示:肝動脈-門靜脈瘺形成(圖2A)。

圖2 患者肝臟血管造影影像 A.初診時肝臟血管造影提示肝動脈-門靜脈瘺明顯形成。B.二診時肝臟血管造影提示肝動脈-門靜脈瘺較前明顯好轉(zhuǎn)。C.二診時肝臟血管造影提示肝動脈-門靜脈瘺消失。

二診(2022年4月18日)復查上腹部MR顯示:①肝臟彌漫性多發(fā)占位數(shù)目較前減少,原肝右葉至左內(nèi)葉的較大病灶較前縮小,現(xiàn)大小約10.8 cm×8.2 cm×6.7 cm,少量腹水,門靜脈右支部分顯示不清(圖1ⅡA);②左側(cè)后肋區(qū)腫塊較前縮小,大小約5.6 cm×2.8 cm(圖1ⅡB)。2022年4月22日肝臟血管造影顯示:肝動脈-門靜脈瘺較前明顯改善(圖2B)。療效評估為部分緩解(PR)。

三診(2022年6月7日)復查上腹部MR顯示:①肝臟彌漫多發(fā)占位數(shù)目較前減少,原肝右葉-左內(nèi)葉的較大病灶較前縮小,現(xiàn)大小約6.0 cm×5.6 cm×5.4 cm,少量腹水,門靜脈右支部分顯示不清(圖1ⅢA);②左側(cè)后肋區(qū)腫塊較前縮小,大小約5.5 cm×1.4 cm(圖1ⅢB)。2022年6月17日肝臟血管造影顯示:肝動脈—門靜脈瘺消失(圖2C)。療效評估為PR。

四診(2022年8月4日)復查上腹部MR顯示:①肝臟右后葉多發(fā)結(jié)節(jié),較大者現(xiàn)病灶直徑約0.9 cm,少量腹水,門靜脈右后支血栓可能(圖1ⅣA);②左側(cè)后肋區(qū)腫塊較前明顯縮小(圖1ⅣB)。2022年8月5日全身PET/CT顯示:①肝右后葉下段結(jié)節(jié),糖代謝稀疏(圖3A);②左側(cè)第10后肋骨轉(zhuǎn)移瘤糖代謝輕度升高,病灶較前明顯縮小(圖3B)。療效評估為主要病理緩解(MPR)。

圖3 患者PET/CT影像(2022年8月5日) A.肝右后下結(jié)節(jié)糖代謝稀疏。B.左側(cè)后肋區(qū)轉(zhuǎn)移瘤較前縮小并糖代謝輕度升高。

隨訪:經(jīng)過6周期HAIC治療后,患者肝臟腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤均明顯縮小,療效評估近乎完全緩解(CR)。此后患者一直堅持靶向免疫治療,規(guī)律動態(tài)復查,結(jié)果均顯示出了令人可喜的成果。第12周期綜合治療后于2023年1月15日復查上腹部MR顯示:①肝臟右后葉多發(fā)結(jié)節(jié),較大者現(xiàn)病灶直徑約0.9 cm,少量腹水,門靜脈右后支血栓可能(圖1ⅤA);②左側(cè)后肋區(qū)腫塊較前明顯縮小(圖1ⅤB)。AFP降至8.09 ng/ml(2023年4月11日)。

2 討論

肝細胞癌(HCC)占原發(fā)性肝癌病例的75%～85%,中國是肝癌高危險地區(qū),在我國其致死率排名前3位[1,2]。肝癌目前的治療方案包括手術(shù)切除、轉(zhuǎn)化治療(局部治療、系統(tǒng)治療、局部聯(lián)合系統(tǒng)治療)、肝移植等[3],但大多數(shù)患者確診時處于中晚期,已錯失根治性治療時機,現(xiàn)有的治療方法并不理想[2]。

本病例為中年男性患者,初診為巨塊型、彌漫性肝癌合并門靜脈癌栓及骨轉(zhuǎn)移(CNLC ⅢB/BCLC C期),伴乙型肝炎肝硬化、肝動脈-門靜脈瘺,Child-Pugh A級,屬于晚期患者,不具備手術(shù)指征。根據(jù)《中國肝細胞癌合并門靜脈癌栓診療指南(2021年版)》推薦,對于原發(fā)灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、肝功能為Child-Pugh A級的HCC患者可行HAIC治療[4]?？紤]HAIC單一治療的局限性,最終確定了“HAIC+靶向藥物侖伐替尼+免疫藥物替雷利珠單抗”的三聯(lián)治療方案。治療1周期患者全身癥狀已有所改善,治療2周期原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均已明顯縮小,肝動脈-門靜脈瘺較前明顯改善,療效評估為PR;治療4周期后,肝臟病灶和轉(zhuǎn)移灶進一步縮小,肝動脈-門靜脈瘺消失;治療6周期后,MR和PET/CT提示患者肝臟腫瘤病灶和骨轉(zhuǎn)移病灶較前繼續(xù)縮小,腫瘤指標降至正常范圍,療效評估為MPR。至今患者各項實驗室、影像學檢查均表明腫瘤無進展或復發(fā),充分體現(xiàn)了此方案用于不可切除肝癌合并門靜脈癌栓晚期患者的合理性和有效性。

HCC的骨轉(zhuǎn)移在亞洲是一種越來越常見的疾病。HCC轉(zhuǎn)移的最常見部位是肺部(49%)、腹部器官(24%)和骨骼(13%～16%)[5]。據(jù)報道,骨轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移部位多為脊柱、骨盆和肋骨,其中脊柱轉(zhuǎn)移占40%[6-8],但首次轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為骨轉(zhuǎn)移的情況很少[9]。根據(jù)以往的研究報告,HCC患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,其2年生存率低于5%[10]。本例患者因胸背部、左側(cè)季肋區(qū)疼痛20余天就診,并未以肝癌的癥狀前來診治。入院后接受侖伐替尼+替雷利珠單抗+HAIC治療2周期就達到了PR,經(jīng)過6周期的治療原發(fā)腫瘤及骨轉(zhuǎn)移瘤明顯壞死縮小,腫瘤指標降至正常范圍內(nèi),腫瘤持續(xù)緩解,腰背部疼痛癥狀改善明顯,生存狀態(tài)良好。至今患者各項指標及影像學檢查均顯示病情控制良好,預(yù)后佳。

《基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版)》推薦的轉(zhuǎn)化治療目標人群主要為中國肝癌分期(CNLC)Ⅲa、Ⅲb期的晚期肝癌患者[11]。由顧仰葵教授牽頭的HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗+阿帕替尼一線治療BCLC-C期HCC患者的療效和安全性的前瞻性11期研究共入組26例患者,mRECIST標準評估的客觀緩解率(ORR)為76.92%,疾病控制率(DCR)為92.31%。6個月無進展生存期(PFS)率為73.7%,1年生存率則高達90.7%,臨床療效令人驚喜[12]。對于轉(zhuǎn)化治療方案的探索尚在進行中,尚無法確定哪一種方案能帶來最佳療效。根據(jù)目前的研究結(jié)果,藥物聯(lián)合治療優(yōu)于藥物單一療法,局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的ORR以及轉(zhuǎn)化切除率較系統(tǒng)聯(lián)合治療可以進一步提高。因此,在患者的器官功能能夠耐受的情況下,盡可能選擇多模式、高強度的聯(lián)合治療方案,如HAIC/TACE+靶向+免疫治療的三聯(lián)方案。此外,更低的腫瘤進展率、更快速起效、更深的緩解程度、更久的病灶持續(xù)緩解時間也是臨床治療追求的目標,可能為轉(zhuǎn)化治療帶來更多的獲益[13]。

靶向免疫聯(lián)合治療已經(jīng)成為晚期肝癌患者的有效治療方案,有研究已經(jīng)證實侖伐替尼聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同作用,達到了1+1>2的治療效果。2022年ESMO IO大會上公布了一項單臂、多中心、Ⅱ期研究(BGB-A317-211),評估侖伐替尼聯(lián)合替雷利珠單抗一線治療晚期不可切除HCC的療效及安全性,IRC評估的ORR為46.8%(mRECIST),中位無進展生存期(mPFS)為9.6個月[14],這為中國晚期不可切除HCC患者選擇靶免聯(lián)合一線治療方案提供參考。

本病例患者肝臟腫塊巨大,腫瘤負荷高,且合并門靜脈癌栓的患者,單用系統(tǒng)治療可能療效不佳。介入治療直達肝癌組織,快速控制局部病灶,而侖伐替尼可以促進腫瘤血管正?；?改善化療藥物的運輸路徑,與介入治療之間存在協(xié)同作用。正是由于介入、靶向、免疫治療之間具有協(xié)同作用,因此靶向免疫聯(lián)合介入治療在晚期肝癌患者的治療中可能具有更好的療效。單一介入或靶免方案均存在一定局限性,選擇合適的患者群體和正確的治療方案組合對于改善療效、延長生存期和提高患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。