姚偉偉 劉可佳 吉 靜 趙欣宇 程發(fā)峰 趙靜潔,3△

1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院中醫(yī)科 (北京,100050) 2.北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 3.首都醫(yī)科大學代謝相關脂肪性肝病中西醫(yī)結合診療與研究中心 4.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院流行病學與循證醫(yī)學研究室

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前最常見的慢性肝病,全球患病率達25%,并呈持續(xù)增長趨勢[1],嚴重危害人類健康并對社會造成巨大經(jīng)濟負擔。由于其發(fā)病機制復雜,合并癥多,現(xiàn)階段尚無批準上市的治療藥物,改善患者的生活方式是重要的治療手段。傳統(tǒng)中醫(yī)藥以其多靶點、多層次、多維度的優(yōu)勢在NAFLD治療上顯示出一定的療效,但評價混亂,不能形成高質量證據(jù)。本文對中醫(yī)藥干預NAFLD的隨機對照臨床研究(RCTs)的結局指標進行總結和分析,有助于更好地選取科學評價中醫(yī)藥療效的核心指標,完善研究設計。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①研究類型為RCT;②研究對象符合NAFLD的診斷標準;③干預措施涉及中醫(yī)藥相關療法,包括中藥方劑、中成藥、針灸、推拿、刮痧、拔罐、穴位埋線等。

1.2 文獻排除標準 ①合并其他疾病的NAFLD患者,如乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、糖尿病等;②單純探討機制的臨床研究;③重復發(fā)表的文獻;④治療組病例數(shù)少于30例的文獻;⑤研究類型為綜述、系統(tǒng)綜述和Meta分析;⑥病例報告或名醫(yī)經(jīng)驗。

1.3 檢索策略 本研究系統(tǒng)檢索2018年1月1日至2022年12月31日發(fā)表的中醫(yī)藥治療NAFLD的RCT文獻,檢索英文數(shù)據(jù)庫為Medline、EMbase、Cochrane Library,中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)和萬方(Wanfang)。檢索采用題名或關鍵詞和主題詞相結合的方式,檢索策略為“脂肪肝”O(jiān)R“非酒精性脂肪性肝病”O(jiān)R“非酒精性脂肪性肝炎”AND“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“針刺”O(jiān)R“艾灸”O(jiān)R“耳穴”O(jiān)R“推拿”O(jiān)R“拔罐”O(jiān)R“八段錦”O(jiān)R“太極拳”O(jiān)R“易筋經(jīng)”O(jiān)R“氣功” AND “隨機”;英文數(shù)據(jù)庫檢索策略為“non-alcoholic fatty liver disease”O(jiān)R “non-alcoholic steatohepatitis” OR “fatty liver” AND “traditional Chinese Medicine” OR “Chinese herb” OR “acupuncture” OR “moxibustion”,“auricular point” OR“massage” OR “traditional exercise” OR “cupping” AND “randomized”。

1.4 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者依據(jù)檢索策略,分別通過EndNote V20.2.1文獻管理軟件進行文獻整理和分類,閱讀下載的題錄信息進行初篩排除和研究主題明顯不相關的文獻,對可能符合的文獻進一步全文閱讀復篩,篩選后交叉核對,如有分歧,共同討論解決,存在差異時由第三方?jīng)Q定,最終確定是否納入。使用Excel表提取資料,提取內容包括:文獻來源、樣本量、干預措施、療程、結局指標、不良反應情況等。

1.5 結局指標 結局指標為納入文獻中采用的所有指標。

2 結果

2.1 文獻篩選 通過檢索得到相關文獻2 537篇,結合軟件自動查重初篩及人工閱讀標題摘要復篩得到文獻83篇,進一步閱讀全文排除不符合納入排除標準的文獻5篇,最終本研究納入RCTs 78篇,其中中文文獻77篇,英文文獻1篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 質量評價 采用Review Manager 5.3風險偏倚評估工具對納入研究的隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告偏倚等方面進行質量評價。共納入NAFLD中醫(yī)藥RCT 78篇,其偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 78篇RCTs風險評價分布圖

2.3 納入研究的基本特征

2.3.1 樣本量分析 78篇RCTs共包含7 826例患者,試驗組3 871例,對照組3 955例。每項研究樣本量為60～300例,平均每項研究的樣本量為100.3例,均缺乏對樣本量計算的描述。

2.3.2 干預措施 78篇RCTs共涉及的中醫(yī)藥干預措施有88篇,其中中藥湯劑52篇、中藥顆粒劑9篇、中成藥7篇、針刺5篇、艾灸1篇、穴位埋線4篇、刮痧2篇、穴位貼敷5篇、耳穴壓丸2篇、藥茶1篇。

2.3.3 療程 78篇RCTs設計的療程為15 d至24周,其中療程在4周(含)以內的研究5篇(6.41%);療程在4～12周(含)的研究59篇(75.64%);療程12～24周(含)的研究13篇(16.67%);療程24周以上的研究1篇(1.28%)。

2.4 結局指標

2.4.1 結局指標的分類 納入的78篇RCTs均報告了結局指標,涉及評價指標46個,每篇研究采用的評價指標數(shù)量最少為2個,最多達20個。根據(jù)指標性質將其歸為6類15種。其中臨床評價類有:臨床療效評價、中醫(yī)證侯療效評價(中醫(yī)證候積分、體質積分)、癥狀評分;肝臟無創(chuàng)檢查指標:肝臟B超、肝臟CT、肝臟彈性TE、MRI-PDFF、肝纖維化評價(FIB-4、APRI);生化相關指標:肝功能(ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil)、血脂相關(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、血糖相關(Glu、HbAIc、HOMA-IR、空腹胰島素);人體測量學及生活質量相關:人體測量學參數(shù)(體重、BMI、腰圍、臀圍)、生活質量評分(SF-36、CDQL)以及安全性指標;其他指標類:腸道菌群水平、血清瘦素(LEP)、脂多糖(LPS)、攝食抑制因子-1(NSF-1)水平、脂聯(lián)素(VPN)、絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和血清抑素C(Cys C)水平。

2.4.2 結局指標的使用頻次 經(jīng)歸類的15種結局指標中,定量指標為10種(66.6%),分別為肝功能、血脂相關、血糖相關、人體測量學參數(shù)、肝臟CT、肝臟彈性TE、MRI-PDFF、肝纖維化評價、生活質量評分和其他指標類。定性指標為5種(33.3%),分別為臨床療效評價、中醫(yī)證侯療效評價、癥狀評分、肝臟B超、安全性指標。從結局指標在RCTs中被報告的總頻次來看,較高的前5位從高到低依次為血脂相關70次(89.7%)、肝功能66次(84.6%)、中醫(yī)證侯療效評價53次(68.0%)、臨床療效評價52次(66.7%)、肝臟B超36次(46.2%)。

2.4.3 結局指標測量時間點 根據(jù)出現(xiàn)頻次排列前2位的結局指標測量時間如下:①血脂相關:分別有5篇(7.1%)、54篇(77.1%)、10篇(14.3%)研究在治療4周(含)、4～12周(含)、12～24周(含)進行測量,在24周以后測量的研究僅1篇(1.4%)。②肝功能:分別有5篇(7.6%)、52篇(78.8%)、8篇(12.1%)研究在治療4周(含)、4～12周(含)、12～24周(含)進行測量,在24周以后測量的研究僅1篇(1.4%)。

2.4.4 安全性指標 78篇研究中有25篇(32.1%)研究將安全性及不良反應指標作為觀察指標,9篇研究報告了胃部不適、惡心、納呆等胃腸道反應。16篇研究報告試驗未出現(xiàn)不良反應。其余53篇(67.9%)研究未將不良反應及安全性指標作為觀察指標。

2.5 臨床療效評定標準 納入的78篇RCTs研究中,有47篇(60.3%)研究報告了臨床療效,共8個參考標準被用于臨床療效評價。18篇研究參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]擬定,5篇研究參照《NAFLD中西醫(yī)結合診療共識意見2017》[3]擬定,5篇研究參照《NAFLD中醫(yī)診療專家共識意見2017》[4]擬定。參照《中醫(yī)消化病診療指南》[5]《中國NAFLD診療指南2010年修訂版》[6]《NAFLD中醫(yī)診療共識意見》[7]《歐洲NAFLD診療指南》[8]《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案合訂本》[9]制定療效標準各有1篇。另有14篇研究中療效標準沒有明確的參考文獻。

2.6 中醫(yī)證侯療效標準 納入的78篇RCTs中,采用中醫(yī)證候積分作為結局指標共56篇,中醫(yī)證候積分制定的依據(jù)共有6篇。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]《NAFLD中西醫(yī)結合診療共識意見2017》[3]《NAFLD中醫(yī)診療專家共識意見2017》[4]、分別為31篇、7篇和2篇,依據(jù)《中醫(yī)消化病診療指南》[5]《中國NAFLD診療指南2010年修訂版》[6]《NAFLD中醫(yī)診療共識意見》[7]作為中醫(yī)證候積分制定依據(jù)的研究各有1篇,有13篇RCTs未報告中醫(yī)證侯積分療效標準制定的參考文獻。

3 討論

本研究基于國內外數(shù)據(jù)庫所收錄的中醫(yī)藥干預NAFLD的RCT,針對結局指標的應用現(xiàn)狀進行分析,78篇RCTs中對臨床療效的評價標準多樣,缺乏統(tǒng)一標準。存在結局指標主次不清晰的問題,全部納入文獻均沒有提及主要結局指標和次要結局指標,只是將指標排列展示,使得臨床療效評價標準不明確。而規(guī)范的臨床研究中,應根據(jù)主要研究目的選擇一個觀察指標作為主要結局指標,作為反映療效的主要終點。其他指標作為次要及輔助指標,突出主要指標,使臨床研究更完善且合理。

NAFLD是一種以肝臟脂質堆積為主要表現(xiàn)、涉及多種復雜機制的多系統(tǒng)疾病,包括單純脂肪變(NAFL)和脂肪性肝炎(NASH)?，F(xiàn)階段NASH診斷的金標準仍然是肝組織病理活檢[10],78篇研究中有以NASH作為干預對象的均未涉及肝穿刺病理檢查金標準。由于肝臟病理檢查需要有創(chuàng)操作,存在一定風險,目前對于概念驗證期或者Ⅲ期以前的臨床研究終點指標逐步被無創(chuàng)指標所代替。在以降低NAFLD為靶點的新藥Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗中,越來越多研究傾向于使用核磁共振下質子密度脂肪分數(shù)定量評估肝脂肪變性作為主要療效終點,無創(chuàng)血清學指標作為藥效觀察的次要或探索終點,而磁共振彈性成像有可能成為判斷肝纖維化的替代終點[11]。2019年,國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《非酒精性NASH治療藥物臨床試驗指導原則》[12],明確提出了NASH終點指標的評價要點,然而現(xiàn)有的RCTs設計中尚未參考和實行此導則。

中醫(yī)臨床研究指標不僅具有一般臨床研究的共性,還具有中醫(yī)學自有的獨特性,如證候、癥狀、舌脈、體質等。78篇研究中,雖然有56篇研究采用了中醫(yī)證侯療效評價,但其依據(jù)的標準眾多,同類研究采用的指標差異大,合并困難,甚至部分研究自擬指標,缺乏一定的科學性和公認性。中醫(yī)藥學的形成和發(fā)展源于臨床實踐的觀察和總結,其立足根本在于療效,中醫(yī)指標的缺少勢必會影響中醫(yī)療效特色的體現(xiàn)[13]。因此,此類研究應提倡“國際公認”與“中醫(yī)特色”結合,切忌直接套用西醫(yī)的指標體系,“以西律中”。

綜上所述,目前現(xiàn)有中醫(yī)藥干預NAFLD的RCTs存在較多問題,設計不嚴謹,中醫(yī)藥特色指標缺失,終點指標不明確或不公認。為加強中醫(yī)藥治療NAFLD證據(jù)的力度,雖不應照搬西醫(yī)方案,但應西為中用,制定較為規(guī)范和統(tǒng)一的評價指標,較為嚴謹?shù)难芯糠椒?挖掘和建立中醫(yī)藥特色的指標集,使中醫(yī)藥的療效可以得到客觀評價并獲得更廣泛的認可,有利于中醫(yī)藥治療的全面推廣,受益于廣大患者。