熊飛翔 孟培培 江宇泳△ 張 琴 姜艷丹 段浩鑫 趙賽賽

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京,100015) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院

酒精性肝硬化(ALC)作為肝病的終末階段對患者的生存有巨大影響,有研究表明肝硬化患者血脂水平處于異常狀態(tài),與正常健康人相比,Child-Pugh B、C級肝硬化患者的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平較低[1]。Child-Pugh C級在臨床上被認(rèn)為是肝臟疾病的終末期,處于Child-Pugh C級的肝病患者常常不適合開展外科手術(shù),同時這些患者更易并發(fā)其他與感染相關(guān)的并發(fā)癥,接受介入性治療后的風(fēng)險也提高。研究表明Child-Pugh C級失代償肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險較高[2],在接受內(nèi)鏡下食管胃底靜脈結(jié)扎術(shù)預(yù)防治療后出血的風(fēng)險較Child-Pugh A、B級患者并沒有降低[3],且與非肝硬化患者相比,Child-Pugh C級患者行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后更易并發(fā)胰腺炎和膽管炎[4]。因此,研究Child-Pugh C級失代償肝硬化患者的臨床特點至關(guān)重要,本研究將ALC患者按照Child-Pugh評分分級,比較Child-Pugh A+B級與Child-Pugh C級的臨床特征,分析兩種類別的ALC患者的血脂特點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院2020年8月1日至2022年2月1日住院治療的ALC患者348例,并收集患者的基本信息和實驗室資料。本研究資料均取得患者的同意,也通過北京地壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):在符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《ALD防治指南(2018年更新版)》[5]ALD診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,符合中華醫(yī)學(xué)會肝病分會《肝硬化防治指南》[6]中ALC的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并病毒性肝病、自身免疫性肝病的患者;②基線數(shù)據(jù)不全的患者;③被診斷為肝臟惡性腫瘤或合并其他腫瘤及術(shù)后的患者;④既往有肝臟移植的患者;⑤其他肝病如Wilson病患者。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況 本研究共納入了348例ALC患者,其中Child-Pugh A+B級患者共有245例,Child-Pugh C級患者有103例。所有患者的基線情況見表1。

表1 患者基線情況

2.2 患者的血脂情況 將TC、TG、HDL-C、LDL-C分別以小提琴散點圖表示,發(fā)現(xiàn)HDL-C中位水平及整體分布在Child-Pugh C級患者中顯著低于Child-Pugh A+B級患者;TC、TG、LDL-C中位水平及整體分布在兩組患者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1。

圖1 兩組患者血脂小提琴散點圖

2.3 影響ALC患者進(jìn)展到Child-Pugh C級危險因素分析將所屬的Child-Pugh等級作為因變量,年齡、性別、WBC、RBC、PLT、Cr、ALT、AST、CHE、TC、TG、HDL-C、LDL-C作為自變量進(jìn)行單因素二元Logistic回歸,顯示年齡、WBC、RBC、Hgb、PLT、ALT、AST、CHE、TC、HDL-C、LDL-C差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。排除TBil、Alb、PT與CTP分級之間共線性,以及TC與HDL-C、LDL-C之間的共線性,將年齡、WBC、RBC、PLT、AST、CHE、HDL-C、LDL-C納入多因素二元Logistic回歸,結(jié)果見表2。

表2 單因素和多因素Logistic回歸分析影響Child-Pugh分級的危險因素

2.4 ROC曲線分析 HDL-C的ROC曲線下面積為0.783,約登指數(shù)為2.524,此數(shù)值下的敏感度為0.757,特異度為0.767,cut-off值為0.645;TC、TG、LDL-C的AUC分別為0.611、0.550、0.623,顯著低于HDL-C的診斷價值。見圖2。

圖2 TC、TG、HDL-C、LDL-C判斷ALC患者肝功能進(jìn)展到Child-Pugh C級的ROC曲線

3 討論

肝臟是脂質(zhì)代謝的重要場所,隨著ALC患者肝功能的進(jìn)展,血脂代謝可出現(xiàn)紊亂,導(dǎo)致脂肪可在肝臟堆積。導(dǎo)致ALC患者脂肪積累有眾多的機制,其中之一是乙醇攝入減少了脂聯(lián)素的分泌和增加了血清瘦素水平,前者主要通過在肝細(xì)胞中激活核受體的方式導(dǎo)致肝細(xì)胞中β氧化減速和脂肪分解,后者通過單磷酸腺苷激活的激酶導(dǎo)致組織脂肪的累積[7]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一種通過磷酸化參與脂質(zhì)代謝的酶的代謝傳感器,有研究表明慢性乙醇攝入可以降低AMPK的活性,并降低其對肝臟AMP/ATP比率變化的敏感性,從而導(dǎo)致肝臟脂肪的積累[8];膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)與參與脂肪酸和TG合成的酶密切相關(guān),而大量乙醇的攝入會導(dǎo)致SREBP-1活性增加,使脂肪在肝臟內(nèi)大量累積[9],同時乙醇還可以通過下調(diào)AMPK活性和上調(diào)SREBP-1活性影響脂質(zhì)代謝的下游靶點促進(jìn)脂肪在肝臟的積累[10]。隨著肝臟疾病進(jìn)展到晚期階段,肝細(xì)胞不能發(fā)揮正常的調(diào)節(jié)血脂的作用,導(dǎo)致ALC患者血脂水平降低[11]。

目前已有研究證明HDL-C水平與Child-Pugh分級密切相關(guān),且對于失代償肝硬化患者的180 d死亡風(fēng)險具有預(yù)測價值[1,12],HDL-C對于ALC患者的作用體現(xiàn)在多個方面,例如HDL-C對ALC患者的血脂調(diào)節(jié)具有重要的作用,HDL-C大部分主要在肝臟中合成,小部分在腸道中合成,主要作用是將肝外組織細(xì)胞中的膽固醇運輸至肝內(nèi),再轉(zhuǎn)化為膽汁酸排出體外。HDL-C發(fā)揮其調(diào)節(jié)脂質(zhì)功能的一種主要酶是對氧磷酶(PON),一項CCl4給藥誘導(dǎo)的慢性肝損傷的實驗大鼠中發(fā)現(xiàn),PON1可以與HDL-C結(jié)合并通過血液循環(huán)水解脂質(zhì)過氧化物,保護(hù)脂蛋白免受氧化修飾[13],PON1還可以通過自身的過氧化物酶樣活性對HDL的功能發(fā)揮保護(hù)作用,同時減少脂質(zhì)氧化物的積累[14],而Marsillach等[15]研究發(fā)現(xiàn)PON1隨著肝臟損傷程度的加重活性逐漸降低,特別是Child-Pugh C級ALC患者中其活性最低,在本研究中HDL-C水平也是從Child-Pugh A級到Child-Pugh C級逐漸降低,與其一致。渠暢[16]的研究表明,ALC患者肝功能由Child-Pugh A級進(jìn)展到Child-Pugh C級時,血清HDL-C水平進(jìn)一步下降,這與本研究一致。

HDL-C對肝臟疾病的預(yù)后也有重要意義,有研究表明HDL-C水平下降能夠預(yù)測代償期肝硬化患者并發(fā)癥的發(fā)生和急性失代償肝硬化患者90 d死亡風(fēng)險[17]。本研究通過進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析,顯示患者的HDL-C為區(qū)分ALC患者Child-Pugh A+B級和Child-Pugh C級的獨立危險因素,TBil、Alb、PT對于Child-Pugh分級至關(guān)重要,在一項分析不同Child-Pugh分級肝硬化患者血脂的研究中發(fā)現(xiàn)肝功能從Child-Pugh A級進(jìn)展到Child-Pugh C級HDL-C水平逐漸下降[18],在ALC患者中本研究也觀察到一樣的現(xiàn)象,說明未來將血脂納入ALC的Child-Pugh分級在一定程度上可以評估ALC患者肝病嚴(yán)重程度和預(yù)后。

ALC患者HDL-C水平下降與本身疾病惡化密切相關(guān),在失代償階段常伴有感染的發(fā)生由此產(chǎn)生內(nèi)毒素LPS,LPS與其他脂蛋白結(jié)合相比,跟HDL-C的結(jié)合有最高的親和力[19],在給予經(jīng)LPS誘導(dǎo)的炎癥肝硬化小鼠HDL后,體內(nèi)的LBP、TNF-α顯著降低,同時恢復(fù)了肝內(nèi)皮一氧化氮合酶和蛋白質(zhì)激酶B的活性[20]。乙醇的攝入可以影響腸道菌群的改變,腸道菌群能夠通過影響膽汁酸代謝的信號傳導(dǎo)、短鏈脂肪酸代謝、腸內(nèi)分泌細(xì)胞等多種方式調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[21]。低血清HDL-C還與肝硬化患者膽固醇外流能力、抗炎和內(nèi)皮保護(hù)活性相關(guān),導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步向Child-Pugh C級進(jìn)展。

本研究通過對HDL-C繪制了ROC曲線,并根據(jù)約登指數(shù)計算出診斷Child-Pugh C級患者最佳的HDL-C水平cut-off值為0.645,目前對于HDL-C的cut-off值預(yù)測和診斷并發(fā)癥的研究有許多,Cui等[12]的研究以基線HDL-C <0.4 mmol/L作為肝硬化患者180 d死亡風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo);Cheng等[22]的研究以基線HDL-C <0.54 mmol/L作為乙型肝炎相關(guān)肝硬化患者出現(xiàn)急性胃腸道出血患者6周死亡率獨立預(yù)測指標(biāo);Rao等[23]的研究以HDL-C <36.4 mg/dl是預(yù)測慢性肝病患者1年內(nèi)發(fā)生失代償事件的可靠指標(biāo)。因此,未來HDL-C對ALC患者預(yù)后的價值還有待于進(jìn)一步研究。

總之,本研究將ALC患者分成Child-Pugh A+B級和Child-Pugh C級兩組,對其血脂指標(biāo)繪制了小提琴散點圖,發(fā)現(xiàn)兩組患者HDL-C水平有顯著差異,進(jìn)一步進(jìn)行單因素和多因素二元Logistics回歸發(fā)現(xiàn),HDL-C是ALC患者進(jìn)展到Child-Pugh C級的獨立危險因素,再繪制了HDL-C、TC、TG、LDL-C的ROC曲線,發(fā)現(xiàn)HDL-C對于診斷患者進(jìn)展到Child-Pugh C級有最好的診斷效能,并根據(jù)約登指數(shù)得出最佳的cut-off值為0.645。HDL-C在臨床上對ALC患者的診斷和預(yù)后價值還需要進(jìn)一步的研究。