趙晨露 馬素平 劉曉彥 鄭瑗瑗 尚東方 劉素彤 石俊豪 王曉杰 趙文霞△

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽科 (河南 鄭州,450000) 2.河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院

中醫(yī)及中藥在指導(dǎo)與防治絕經(jīng)后NAFLD方面優(yōu)勢(shì)顯著?！端貑?wèn)·上古天真論》指出“七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,故行壞而無(wú)子也”?！杜R證指南醫(yī)案》提出“女人以肝為先天也”。肝腎為母子之臟,肝主藏血,腎主藏精,乙癸同源,精血互化,二者一榮俱榮,一損俱損,因此基于“乙癸同源”理論,中醫(yī)認(rèn)為絕經(jīng)后NAFLD多以肝腎陰虛為本,治療以滋水涵木法為指導(dǎo)原則。丹荷六味地黃湯是第二屆全國(guó)名中醫(yī)趙文霞教授在經(jīng)典名方六味地黃湯基礎(chǔ)上演化而來(lái),全方由生地、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮、鉤藤、丹參、荷葉組成,體現(xiàn)了肝腎同治、滋水涵木的施治原則。本研究探討丹荷六味地黃湯對(duì)絕經(jīng)后NAFLD患者脂代謝及心理狀態(tài)評(píng)分的影響,以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021年12月至2022年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)一附院脾胃肝膽病科門診確診為NAFLD的絕經(jīng)后女性68例,研究已通過(guò)我院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2022HL-104-01)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《NAFLD防治指南(2018更新版)》[7]制定:①無(wú)飲酒史(飲酒折含乙醇量男性<30 g/d,女性<20 g/d)和其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定原因;②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病?③肝組織學(xué)符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn);④影像學(xué)表現(xiàn):B超或CT檢查提示脂肪肝。符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn),且無(wú)其他原因可供解釋。

1.2.2 絕經(jīng)后診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南(2018版)》[8]制定:40歲以上女性停經(jīng)12個(gè)月,排除妊娠及其他可能導(dǎo)致閉經(jīng)的疾病后,則可臨床診斷為絕經(jīng),其本質(zhì)是卵巢功能的衰竭。

1.2.3 肝腎陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照新二版普通高等教育十二五國(guó)家級(jí)規(guī)范教材周仲英主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》進(jìn)行臨床分型。主癥:①右脅隱痛;②腰膝酸軟。次癥:①煩躁易怒;②烘熱汗出;③口燥咽干;④失眠多夢(mèng);⑤舌質(zhì)紅苔少;⑥脈弦細(xì)數(shù)。具備主癥中1項(xiàng)以上,加次癥2項(xiàng)即可。

1.3 樣本量估算 利用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行樣本量估算,計(jì)算公式:n=2×[(Zα+Zβ)×σ/δ]2。取α=0.05,β=0.2,1-β=0.80,雙側(cè)檢驗(yàn),Zα=1.96,Zβ=0.84。根據(jù)既往研究結(jié)果以及查閱文獻(xiàn)結(jié)果,服用六味地黃丸/湯和維生素E軟膠囊3個(gè)月患者肝硬度指數(shù)(CAP)的下降值分別為30.51±5.33、26.49±5.19。δ=30.51-26.49=4.02,σ=5.33,帶入上述公式,得:n=2×[(1.96+0.84)×5.33/4.02]2=27.5(例)。預(yù)估脫落(失訪)率20%,則兩組需要27.5×2/(1-20%)≈68.75(例),故納入患者68例,觀察組、對(duì)照組各34例。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡40～65歲;②絕經(jīng)后女性患者;③符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)且中醫(yī)辨證為肝腎陰虛證者;④自愿并簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<40歲或年齡>65歲;②既往行雙側(cè)卵巢切除術(shù)者;③非自然絕經(jīng)者,如多囊卵巢綜合征、早發(fā)性卵巢功能不全、子宮內(nèi)膜切除和子宮切除或其他慢性疾病導(dǎo)致卵巢功能衰竭者;④合并病毒性肝炎、妊娠性脂肪肝、藥物性肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌等肝臟疾病;⑤飲酒史(飲酒折含乙醇量≥20 g/d)和其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定原因;⑥長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、甲狀腺治療藥物、利尿劑等引起的血脂異?；颊?⑦嚴(yán)重心、腦、腎、造血系統(tǒng)疾病和精神病患者;⑧絕經(jīng)后服用激素替代(HRT)治療者;⑨孕婦和哺乳期婦女;⑩各類惡性腫瘤患者或既往有惡性腫瘤病史者;正在參加其他臨床試驗(yàn)者,或已服用治療NAFLD的其他藥物停藥不滿4周者。

如果年輕父母忽略孩子的內(nèi)心體驗(yàn)，就會(huì)使得問(wèn)題的解決走上歧路，甚至?xí)由顚?duì)孩子的傷害。比如，上例中的父母，忽視孩子的內(nèi)心體驗(yàn)，強(qiáng)行催促孩子去與同伴交往，會(huì)引起孩子更深的恐慌和更嚴(yán)重的退縮性行為，會(huì)給孩子脆弱的心靈造成新的更深的傷害。

1.5 研究方法 將68例絕經(jīng)后NAFLD患者根據(jù)納入順序按RandA 1.0隨機(jī)數(shù)字軟件隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組34例。兩組患者入組前進(jìn)行健康宣教:推薦地中海飲食,以減少碳水化合物的攝入,增加蔬菜攝入,適量堅(jiān)果、水果攝入;建議每周≥3 次有氧運(yùn)動(dòng),每次≥30 min。對(duì)照組患者給予維生素E軟膠囊(浙江醫(yī)藥股份有限公司,100 mg/粒)口服:每次1粒,每日3次。觀察組給予丹荷六味地黃湯治療,方藥組成:生地黃24 g,山茱萸、山藥各12 g,澤瀉、茯苓、牡丹皮各9 g,鉤藤3 g,丹參、荷葉各15 g。中藥飲片由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥房統(tǒng)一提供,煎煮方法為:將中藥加適量的水(以沒(méi)過(guò)藥材1指為度),浸泡30 min,倒掉臟水,再次加入等量水,用中火燒開(kāi),再用小火熬20 min,濾出藥液;再次加入等量水,中火燒開(kāi)后仍用小火熬20 min,濾出藥液;將兩次熬出的藥液混勻,分成兩份,分別于早、晚飯后服用。2周為1個(gè)療程,連續(xù)服藥觀察12周。

1.6 觀察指標(biāo) ①一般資料:姓名、年齡、既往史、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、初潮年齡;②肝功能:ALT、AST、GGT;③脂代謝指標(biāo):TG、TC、HDL、LDL、游離脂肪酸(FFA);④肝臟脂肪變、纖維化評(píng)估指標(biāo):Fibroscan無(wú)創(chuàng)檢測(cè)CAP和肝硬度值(LSM),根據(jù)公式計(jì)算APRI、FIB4值;⑤雌激素E2;⑥更年期癥狀及心理狀態(tài)評(píng)分:改良Kupperman評(píng)分、焦慮自評(píng)量表評(píng)分(SAS)、自評(píng)抑郁量表評(píng)分(SDS);⑦中醫(yī)證候?qū)W指標(biāo):觀察右脅隱痛、腰膝酸軟、煩躁易怒等癥狀及舌象、脈象好轉(zhuǎn)情況;⑧兩組治療總有效率:根據(jù)臨床癥狀積分變化判斷。癥狀改善百分率=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%,總有效率=痊愈率+ 顯效率+有效率。痊愈:癥狀消失;顯效:癥狀改善百分率≥70%;有效:30%≤癥狀改善百分率<70%;無(wú)效:癥狀改善百分率<30%。⑨安全性指標(biāo):血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、腎功能。

其中肝功能、脂代謝指標(biāo)、雌激素、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能檢測(cè)均由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成,患者檢測(cè)前日24點(diǎn)后空腹,次日上午完成采血及樣本檢測(cè);Fibroscan無(wú)創(chuàng)檢測(cè)由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽科肝病實(shí)驗(yàn)室醫(yī)師完成,型號(hào)為:FibroScan? FIBROSCAN 402;改良Kupperman評(píng)分、SAS、SDS評(píng)分由患者填寫(xiě)量表獲得。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 本研究最終完成臨床試驗(yàn)的共66例,對(duì)照組脫落2例,均因工作原因自行退出。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05,具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床癥狀、療效比較 對(duì)照組患者僅右脅隱痛、腰膝酸軟、煩躁易怒較治療前改善(P<0.05),而觀察組患者主、次癥均較治療前有所改善(P<0.05);觀察組在降低癥狀總積分方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示丹荷六味地黃湯在改善絕經(jīng)后NAFLD患者的中醫(yī)臨床證候方面優(yōu)于維生素E,見(jiàn)表2。觀察組臨床總有效率為88.2%,優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表2 兩組患者癥狀積分比較 [分,M(IQR)]

表3 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.3 兩組患者人體學(xué)指標(biāo)比較 對(duì)照組患者僅腰圍較治療前下降,觀察組患者BMI、腰圍均較治療前下降(P<0.05);觀察組在降低BMI、腰圍指標(biāo)上效果更優(yōu)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者人體學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者肝臟脂肪變、纖維化評(píng)分 觀察組患者CAP指標(biāo)降低,肝臟脂肪沉積改善(P<0.05);對(duì)照組患者治療前后無(wú)差異(P>0.05)。兩組患者3種肝纖維化評(píng)估模型(LSM、APRI、FIB4)評(píng)分均較治療前降低(P<0.05),觀察組患者LSM、APRI值較對(duì)照組更低(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者肝臟脂肪變、纖維化評(píng)分比較

2.5 兩組患者更年期癥狀、心理狀態(tài)評(píng)分比較 兩組患者的改良Kupperman評(píng)分、SAS和SDS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05),觀察組患者治療后改良Kupperman評(píng)分、SAS和SDS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者更年期癥狀、心理狀態(tài)評(píng)分比較 (分,

2.6 兩組患者生化指標(biāo)比較 兩組患者肝功能均較治療前有所下降,觀察組效果更優(yōu)(P<0.05);在脂代謝方面,對(duì)照組患者除TG外的其他指標(biāo)均有所改善,觀察組患者所有指標(biāo)均降低,對(duì)脂代謝的改善作用優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);觀察組患者雌激素E2水平較治療前升高(P<0.05),對(duì)照組患者治療前后無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組患者生化指標(biāo)比較

2.7 不良反應(yīng) 在治療期間,兩組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng),各項(xiàng)安全指標(biāo)未出現(xiàn)異常。

3 討論

預(yù)計(jì)至2030年,全球?qū)⒂?2億女性進(jìn)入絕經(jīng)期[9]。絕經(jīng)后女性發(fā)生肥胖、脂代謝紊亂、NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征的的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(32%～58%),即使調(diào)整年齡和BMI等混雜因素,絕經(jīng)后女性發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)仍較絕經(jīng)前女性增加[10]。另一項(xiàng)研究報(bào)道,絕經(jīng)后女性發(fā)生腹部肥胖的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于絕經(jīng)前女性(5倍)[11]。絕經(jīng)后女性由于雌激素減少,脂肪組織分解能力更強(qiáng),脂肪從皮下更易轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)臟脂肪組織,造成中心性肥胖,雌二醇介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的基因表達(dá)改變則提高了絕經(jīng)后女性NAFLD的易感性[12,13]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后女性血脂成分發(fā)生變化,血清TG和LDL增加,HDL減少[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),給予肥胖雄性小鼠短期補(bǔ)充低劑量17β-雌二醇后出現(xiàn)體重顯著降低,攝食量減少,肝臟脂肪變減輕,腹部、附睪、皮下腹股溝區(qū)域棕色脂肪組織產(chǎn)熱增加[15],提示雌激素具有代謝保護(hù)作用。有研究報(bào)道,絕經(jīng)后女性肝纖維化(S3或S4)的患病率顯著高于男性和絕經(jīng)前女性(27.6%vs22.2%,14.4%)[16,17],雌激素缺乏時(shí)間與肝纖維化呈正相關(guān),即雌激素缺乏時(shí)間越長(zhǎng),NAFLD纖維化程度越重[18,19]。生物信息研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)狀態(tài)可能通過(guò)改變與代謝相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性影響NAFLD患者對(duì)肝纖維化的遺傳易感性[20]。實(shí)驗(yàn)研究提示,補(bǔ)充雌激素具有改善模型鼠的肝臟脂肪變、抑制肝纖維化、減輕體重、改善糖代謝的作用[20,21],但也有報(bào)道臨床中HRT可能增加癌變的風(fēng)險(xiǎn)[6],因此本研究嘗試采用中藥復(fù)方辨治絕經(jīng)后NAFLD。

絕經(jīng)后NAFLD屬于特殊人群的脂肪性肝病,目前尚無(wú)與其對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名,根據(jù)其病因病機(jī)可將其歸屬于“經(jīng)斷前后諸證”“肝癖”范疇。中醫(yī)認(rèn)為絕經(jīng)后NAFLD主要病機(jī)為腎陰虧損,肝腎同源,水不涵木溫土,致使肝體失養(yǎng)、肝用失常、脾失健運(yùn),形成本病。虛(肝腎陰虛)、熱(虛熱上擾)、痰(痰濕內(nèi)蘊(yùn))、郁(肝失疏泄)是本病的基本病理要素。丹荷六味地黃湯基于乙癸同源理論,包括生地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮等,方中生地滋陰清熱生津,山茱萸補(bǔ)肝益腎澀精,山藥補(bǔ)脾益腎,澤瀉瀉濁利濕,茯苓健脾祛濕,牡丹皮清瀉相火,小劑量鉤藤平肝潛陽(yáng)、阻肝木克土之勢(shì),丹參活血化瘀、清心除煩,荷葉化別清濁、走絡(luò)行水,全方共奏滋補(bǔ)肝腎、疏肝解郁、化痰祛瘀之功。本研究結(jié)果表明丹荷六味地黃湯具有改善絕經(jīng)后NAFLD的臨床癥狀和心理狀態(tài)評(píng)分,主要是因?yàn)楸痉綇淖萄a(bǔ)肝腎出發(fā),著眼疾病之根,從本質(zhì)上調(diào)理機(jī)體代謝平衡,促進(jìn)其癥狀改善。

丹荷六味地黃湯方中含有大量的植物雌激素(PEs),如生地(三萜類、黃酮類)[22]、山茱萸(黃酮類)等[23]。PEs是一類存在于植物中的雜環(huán)多酚類化合物,其組成包括兩個(gè)羥基、一個(gè)酚環(huán),酚環(huán)決定PEs與受體的結(jié)合情況。PEs本身并不是雌激素,其結(jié)構(gòu)與17β-雌二醇相似,能夠與雌激素受體(ERs)結(jié)合發(fā)揮弱雌激素效應(yīng)[24]。多項(xiàng)體內(nèi)外研究證實(shí),PEs不僅能夠降低去勢(shì)模型鼠的體重、肝重、血清和肝臟脂質(zhì)水平(TG、TC、FFA)[25,26];同時(shí)PEs通過(guò)平衡基質(zhì)金屬蛋白酶-1/金屬蛋白酶組織抑制因子-1系統(tǒng)、抑制活化的肝星狀細(xì)胞增殖和遷移等發(fā)揮抗肝纖維化作用[27]。臨床研究表明,補(bǔ)充PEs能夠減輕絕經(jīng)后女性更年期癥狀、減少內(nèi)臟脂肪沉積[28]、降低血脂指標(biāo)[29]、改善胰島素抵抗和肝臟脂肪變[30]。本研究結(jié)果表明丹荷六味地黃湯能夠改善肝功能、脂代謝、減少肝脂肪變和纖維化評(píng)分,可能與其復(fù)方中含有的PEs發(fā)揮雌激素效應(yīng)有關(guān)。

綜上所述,丹荷六味地黃湯治療絕經(jīng)后NAFLD患者,具有改善肝功能、脂代謝、雌激素水平,減少肝脂肪變和纖維化評(píng)分的作用,且對(duì)絕經(jīng)后NAFLD患者的心理狀態(tài)具有一定調(diào)節(jié)作用,療效確切。