秦垠 劉蓮芳 錢偉華 高海建 張永華

不同于與放化療或靶向治療的模式, 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)通過免疫應(yīng)答達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的［1］。惡性實體瘤常伴有貧血, 已有研究表明癌性貧血是影響腫瘤患者預(yù)后的危險因素之一［2］。癌性貧血的原因很多, 但仍不清楚,可能與惡性腫瘤本身及化放療等相關(guān)。目前貧血與免疫治療的相關(guān)研究不多。本研究回顧性分析了59 例2019 年1 月～2022 年5 月在本院接受免疫治療的晚期實體瘤患者, 探討貧血對接受免疫治療的晚期實體瘤患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2022 年5 月本院收治的59 例晚期實體瘤患者, 包括肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌、舌癌、膀胱癌、食管癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膽囊癌、胸腺癌。所有患者均接受免疫聯(lián)合化療或抗血管治療, 包括以下任何一種免疫藥物Sintilimab 200 mg、Pembrolizumab 200 mg、Toripalimab 240 mg、Tislelizumab 200 mg 或Camrelizumab 200 mg(1 次/3 周)。

1.2 貧血分級 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)診斷貧血并進(jìn)行分級, 根據(jù)Hb 水平, 將貧血分為5 級(0 級～Ⅳ級)。0 級：Hb≥110 g/L(正常)；Ⅰ級：Hb 95～109 g/L(輕度)；Ⅱ級：Hb 80～94 g/L(中度)；Ⅲ級：Hb 65～79 g/L(重度)；Ⅳ級：Hb<65 g/L(極重度)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理學(xué)明確診斷為惡性腫瘤；②臨床分期明確為晚期惡性腫瘤的患者；③至少接受1 個療程的免疫治療；④病例資料完整, 包括性別、年齡、腫瘤病理類型、PS 評分、治療前Hb 水平、免疫治療的藥物, 可評價病灶的影像學(xué)檢查等指標(biāo)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重度及極重度貧血；②近期接受手術(shù)或者合并炎癥。所有患者均簽署免疫治療同意書。

1.5 治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 按照實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor)評估患者對治療的反應(yīng)。

1.6 隨訪狀況 通過門診或者電話對患者隨訪, 隨訪率達(dá)到100%, 隨訪截止時間為2022 年9 月31 日。

1.7 觀察指標(biāo) 記錄患者基本資料, 并分析患者PFS的影響因素。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗；單因素、多因素影響因素分析采用COX 風(fēng)險回歸模型；通過Kaplan-Meier 法繪制生存曲線, 采用Log-rank 檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 免疫治療前無貧血的患者37 例(62.7%), 輕度貧血的患者10 例(16.9%), 中度貧血的患者12 例(20.3%)?；颊咂骄挲g(62.3±11.4)歲, 其中男37 例, 女22 例；年齡<65 歲的有31 例(52.5%), 年齡≥65 歲的有28 例(47.5%)；PS 評分0～1 分的患者39 例(66.1%), ≥2 分的有20 例(33.9%)；轉(zhuǎn)移臟器數(shù)目≤1 個有46 例(78.0%), 轉(zhuǎn)移臟器數(shù)目>1 個有13 例(22.0%)；頭頸部和胸部腫瘤有13 例(22.0%), 消化系統(tǒng)腫瘤有37 例(62.7%), 其他部位腫瘤有9 例(15.3%)；進(jìn)行一線免疫治療有26 例(44.1%)、二線免疫治療有18 例(30.5%)、三線免疫治療有9 例(15.3%)、四線免疫治療有6 例(10.2%)。

2.2 接受免疫治療的晚期實體瘤患者PFS 的單因素和多因素分析 單因素分析顯示, PS 評分、貧血情況是接受免疫治療的晚期實體瘤患者PFS 的影響因素(P<0.05)；多因素分析顯示, PS 評分≥2 分、中度貧血是接受免疫治療的晚期實體瘤患者PFS 的獨立危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 免疫治療的晚期實體瘤患者PFS 的單因素和多因素分析

2.3 正常、輕度貧血和中度貧血患者PFS 的曲線分析 59 例患者的中位PFS 是6.7 個月, Hb 水平正常、輕度貧血患者的中位PFS 分別為6.9、6.7 個月, 均明顯長于中度貧血患者的1.9 個月(P<0.05)；輕度貧血患者與Hb 水平正?；颊叩闹形籔FS 比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見圖1。

圖1 正常、輕度貧血和中度貧血患者PFS 的曲線

3 討論

免疫治療已經(jīng)成為目前腫瘤治療的熱點。已有臨床試驗證實了抗程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體 1(PD-L1)治療能夠在非小細(xì)胞肺癌、晚期黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等多種惡性實體瘤中明顯提高治療效果［3-5］。但是并不是所有腫瘤患者都能獲益于免疫治療, 目前已經(jīng)探索出包括PD-L1 表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞比例及機體自身狀態(tài)等多種能影響免疫治療效果的因素。

腫瘤相關(guān)性貧血即癌性貧血, 是由腫瘤自身或者治療相關(guān)所導(dǎo)致的貧血, 癌性貧血在惡性腫瘤患者中的發(fā)生率達(dá)到50%以上［6］。由于貧血可致組織缺氧,因此減少自由基產(chǎn)生、降低細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度, 以致可能影響患者對放化療的敏感性, 同時組織的乏氧狀態(tài)會刺激血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的生成, 從而可能導(dǎo)致腫瘤組織對治療發(fā)生抵抗, 最終影響腫瘤的療效及預(yù)后［7,8］。

裴王偉等［9］隨訪了20500 例惡性腫瘤患者, 發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生率為23.7%, 婦科腫瘤患者的腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生率最高, 其次是消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)腫瘤, 發(fā)生率最低的是頭頸部腫瘤。許崇安等［10］研究證明, 化療前發(fā)生的貧血及化療導(dǎo)致的貧血均可以顯著降低非小細(xì)胞肺癌患者化療的療效。癌性貧血嚴(yán)重影響患者的預(yù)后, 無貧血患者的中位生存期(13 個月)明顯長于發(fā)生癌性貧血者(7 個月)(P<0.001)；化療前貧血患者的中位生存期(7 個月)明顯短于化療前無貧血患者的中位生產(chǎn)期(11 個月)(P<0.001)。吳飛雪［11］回顧性分析了接受化療的146 例中晚期惡性腫瘤患者,Hb 濃度與化療效果呈正相關(guān), 化療前貧血患者的病因大多與腫瘤本身相關(guān), 化療后貧血可能存在耐藥因素,影響治療效果, 因此在化療期間對貧血進(jìn)行早期干預(yù),有助于對減少耐藥, 提高療效。王博等［12］回顧性分析了80 例接受化療的晚期宮頸癌患者, 發(fā)現(xiàn)晚期宮頸癌化療可提高患者的貧血發(fā)生率, 并且影響患者近期化療效果, 但對患者的2 年生存率無明顯影響。趙敏艷等［13］研究發(fā)現(xiàn), 化療相關(guān)性貧血在胃腸道惡性腫瘤中的發(fā)生率較高, 其不但會影響胃腸道腫瘤患者的化療效果, 還會縮短患者的總生存期。

本研究顯示, 單因素分析顯示, PS 評分、貧血情況是接受免疫治療的晚期實體瘤患者PFS 的影響因素(P<0.05)；多因素分析顯示, PS 評分≥2 分、中度貧血是接受免疫治療的晚期實體瘤患者PFS 的獨立危險因素(P<0.05)。因此在臨床實踐中應(yīng)重視腫瘤相關(guān)性貧血,對于治療前發(fā)生貧血的患者, 臨床醫(yī)師應(yīng)積極尋找病因并采取措施治療；對于在治療過程中發(fā)生的貧血, 應(yīng)采取預(yù)防措施或者支持對癥治療。本研究的不足之處在于樣本量較少, 隨訪時間相對較短, 因此需要更大的樣本量和更長的隨訪時間來探索貧血對接受免疫治療的實體瘤患者預(yù)后的影響。由于Hb 檢測方便、實惠, 其有可能成為接受免疫治療的實體瘤患者預(yù)后的評價指標(biāo)。