張 旸 袁思成 芮慶林 蔡 蕊 王毅軍

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）目前仍然是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題，是門急診呼吸道系統(tǒng)的主要疾病，2019年全球共發(fā)生4.89億例下呼吸道感染［1］。在美國(guó)每年有150 多萬成年人因CAP 住院［2］。CAP 是感染死亡的主要原因［3］，若因各類原因而加重為重癥肺炎（SP），出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部和全身炎癥，將會(huì)導(dǎo)致膿毒癥和器官衰竭，研究發(fā)現(xiàn)接受機(jī)械通氣的肺炎患者的死亡率將達(dá)到30%［4］。因此，如何預(yù)防和減少SP 則是CAP 治療的重要目標(biāo)，及早地預(yù)防和阻斷顯得非常關(guān)鍵［5］，這與中醫(yī)學(xué)的“未病先防，既病防傳”的治未病內(nèi)核相似。目前國(guó)內(nèi)也提倡“中醫(yī)藥補(bǔ)充抗生素”理念［6］。結(jié)合中醫(yī)藥預(yù)防、截?cái)嗨季S，以及在新冠肺炎治療中的療效優(yōu)勢(shì)［7］，早期中醫(yī)干預(yù)將在感染性疾病的治療中越發(fā)重要。清熱養(yǎng)陰法治療CAP 是由我院名老中醫(yī)團(tuán)隊(duì)，在繼承吳門醫(yī)學(xué)、孟河醫(yī)家溫?zé)崂碚撆c臨證備要的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代人群體質(zhì)特點(diǎn)總結(jié)而成。團(tuán)隊(duì)完成了多項(xiàng)省級(jí)、國(guó)家級(jí)項(xiàng)目，發(fā)現(xiàn)采取以清熱為主、養(yǎng)陰生津?yàn)檩o的治法，對(duì)CAP和SP的預(yù)后有極大幫助［8-9］，并形成了國(guó)家重點(diǎn)?？频膬?yōu)勢(shì)病種和臨床路徑，目前在臨床上規(guī)范運(yùn)用，但是否可以有效早期抑制CAP 至SP，尚未系統(tǒng)性的觀察。本研究將作用點(diǎn)聚焦于“截?cái)唷?，聚焦于非重癥的CAP院內(nèi)發(fā)生SP的影響因素，進(jìn)行回顧性的研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷參照《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》2016 版［10］CAP 非重癥和重癥的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷及證型參照《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》［11］2011 版。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CAP 非重癥診斷，為避免干擾，排除新型冠狀病毒肺炎患者；住院時(shí)間≥5 d；年齡18～90 歲；中醫(yī)診斷證型為衛(wèi)氣同病或氣陰兩傷證。

1.2 臨床資料 從江蘇省中醫(yī)院急診科住院資料中提取2018 年6 月至2023 年3 月間入院符合CAP 的患者2 052 例，并根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，最終納入1 235 例，納入流程見圖1，收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、中醫(yī)證候情況，記錄肺炎嚴(yán)重度評(píng)分（PSI）評(píng)分、感染、免疫學(xué)指標(biāo)、中藥治療情況和最終院內(nèi)14 d內(nèi)進(jìn)展為SP 的發(fā)生與最終療效情況。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022NL-028-05）。

圖1 納入過程圖

1.3 研究方法 錄入信息：患者性別、年齡、基礎(chǔ)病、中醫(yī)癥候，PSI 評(píng)分［12］（PIS 評(píng)分為年齡、基礎(chǔ)病、體征、指標(biāo)等4 大類。中危：91～130 分。低危：Ⅲ級(jí)71～90，Ⅱ級(jí)＜70 分）、CT 情況、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、膽堿酯酶、免疫學(xué)指標(biāo)（CD4、CD8、CD4/CD8）、中藥治療情況和14 d內(nèi)發(fā)生SP 與最終療效情況，病歷表由2 名人員填寫，并由另2 名人員審核，4 人均在盲法與隱藏情況下進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。分析思路：首先比較發(fā)生重癥與非重癥的指標(biāo)，后回歸分析院內(nèi)發(fā)生SP 的因素，并根據(jù)住院期間前5 d是否完整運(yùn)用清熱養(yǎng)陰方中藥治療分為中藥組660例和對(duì)照組555例，在比較基線后，進(jìn)行1∶1 傾向性匹配（PSM），在PSM 后比較兩組SP 發(fā)生率及最終療效。治療：對(duì)照組根據(jù)指南［10］要求，經(jīng)驗(yàn)性抗菌后結(jié)合病原學(xué)結(jié)果予精準(zhǔn)抗菌，必要時(shí)予止咳化痰、吸痰、抗感染等對(duì)癥處理。中藥組在基礎(chǔ)治療上予清熱養(yǎng)陰法治療，住院前5 d完整運(yùn)用清熱養(yǎng)陰法中藥治療即歸為中藥組（因臨床情況復(fù)雜，回顧性研究很難明確患者是否真實(shí)服藥，以病歷系統(tǒng)醫(yī)囑顯示前5 d均有相關(guān)中醫(yī)方藥醫(yī)囑；患者入院時(shí)需要進(jìn)行中醫(yī)診斷，但因?yàn)閭€(gè)人意愿或依從性等問題，存在不服中藥或已開具中藥醫(yī)囑，服藥后要求停止等情況）。具體如下：清熱養(yǎng)陰方加減治療［9］，主方為石膏30 g，金銀花30 g，連翹10 g，淡竹葉10 g，西洋參15 g，淮山藥30 g，茯苓15 g，北沙參15 g，麥冬12 g，生地黃12 g，熟地黃12 g，玉竹10 g，女貞子15 g，甘草6 g。每日1 劑，煎煮成400 mL，早晚各1次（口服或鼻飼），每次200 mL。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 轉(zhuǎn)化SP 率：住院14 d 內(nèi)病情惡化，出現(xiàn)SP，符合1 項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3 項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)參考指南。臨床療效評(píng)價(jià)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［13］，在患者出院時(shí)評(píng)估。治愈：咳嗽、咯痰癥狀及肺部啰音消失，體溫正常，感染指標(biāo)正常。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀體征明顯減輕，體溫正常，感染指標(biāo)基本恢復(fù)正常。無效：臨床癥狀未改善，感染指標(biāo)未見明顯降低。惡化：癥狀未改善，感染指標(biāo)升高，甚至病情加重，選擇放棄出院或者院內(nèi)、外周轉(zhuǎn)延長(zhǎng)治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料正態(tài)性分布者以（±s）表示，呈偏態(tài)分布者以中位數(shù)（25%，75%）表示。計(jì)數(shù)資料以“n、%”表示。組間比較計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料：兩組獨(dú)立、正態(tài)、方差齊者進(jìn)行t檢驗(yàn)；偏態(tài)者用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用二分類logistic 回歸分析，先進(jìn)行單因素分析，以P＜0.05為標(biāo)準(zhǔn)，再進(jìn)行向前逐步分析，確定影響因素。PSM 按照1∶1 比例進(jìn)行，容差0.01，均采取雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 見表1。1 235例CAP 住院患者，其中14 d內(nèi)轉(zhuǎn)化為SP79例，經(jīng)兩組比較發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為SP的患者，年齡≥65 歲比例更大，初始存在低氧血癥、肝腎功能不全比例更高；患者PSI 評(píng)分更高，在影像學(xué)上多肺葉的病變，也提示更差的預(yù)后，同時(shí)，感染指標(biāo)、免疫指標(biāo)也提示了更差的預(yù)后，如WBC、CRP、PCT、D-二聚體、CD8 指標(biāo)更高，膽堿酯酶、CD4、CD4/CD8 等指標(biāo)更低等。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 CAP 院內(nèi)重癥轉(zhuǎn)化的影響因素分析 見表2、表3、圖2。對(duì)連續(xù)性變量（WBC、CRP、PCT、膽堿酯酶、CD4、CD8、CD4/CD8、PSI評(píng)分）、分類變量（年齡≥65歲、CT 病變、肝、腎功能不全、低氧血癥、低蛋白血癥、中藥治療等15個(gè)因素）進(jìn)行單因素二元logistic回歸分析，以P＜0.05為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)除低蛋白血癥、腎功能不全外的13個(gè)因素均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），遂將此13個(gè)因素再與結(jié)局進(jìn)行逐步向前分析，發(fā)現(xiàn)年齡≥65 歲（OR=3.673）、中藥治療（OR=2.656）、低氧血癥（OR=5.788）、WBC（OR=1.592）、PCT（OR=0.491）、膽堿酯酶（OR=0.998）為影響中低危CAP院內(nèi)發(fā)生SP轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素。

表2 非重癥CAP院內(nèi)重癥轉(zhuǎn)化的單因素回歸分析

表3 多因素回歸分析

圖2 森林圖

2.3 一般情況及重要因素比較 見表4、表5。結(jié)合回歸分析結(jié)果，中藥治療均為影響SP 發(fā)生的重要因素，為進(jìn)一步探究其對(duì)院內(nèi)SP 轉(zhuǎn)化的影響，分為中藥組與對(duì)照組，在基線比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩組在PSI 評(píng)分、低氧血癥、PCT、CD8、CD4/CD8 等指標(biāo)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），遂結(jié)合臨床實(shí)際與回歸分析結(jié)果，以PSM 進(jìn)行混雜因素控制，以PSI 評(píng)分、低氧血癥、PCT、CD8、CD4/CD8 等5 個(gè)主要因素進(jìn)行匹配，容差0.01，結(jié)果完全匹配為0；模糊匹配為497。再進(jìn)行一般資料比較，發(fā)現(xiàn)重要的因素之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 一般資料比較（匹配前）

2.4 SP 發(fā)生率比較 見表6。匹配前，中藥組（5.3%）明顯低于對(duì)照組（6.0%），比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），匹配后，兩組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041），反映早期運(yùn)用清熱養(yǎng)陰法可減少中低危CAP院內(nèi)發(fā)生SP的概率。

表6 兩組SP發(fā)生概率比較［n（%）］

2.5 臨床療效比較 見表7。匹配前，中藥組臨床有效率明顯高于對(duì)照組、惡化率低于對(duì)照組（P＜0.001）；匹配后，中藥組與對(duì)照組相比，不具有臨床療效優(yōu)勢(shì)（P=0.081）。但是兩組未愈+惡化病例，中藥組為43例，對(duì)照組為65例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表7 兩組最終療效比較［n（%）］

3 討 論

CAP 作為目前呼吸系統(tǒng)的主要疾病，可分非重癥與重癥，目前大部分門急診患者為非重癥的輕度病變，但仍舊需要積極的抗感染干預(yù)和免疫恢復(fù)。隨著相關(guān)微生物藥物與非抗生素療法的不斷發(fā)展，大部分的CAP 可在門急診或者短期的住院內(nèi)得到有效的控制，但仍有少部分患者會(huì)進(jìn)一步加重為SP，甚至出現(xiàn)感染性休克［14］，于是本研究定位于中低危的CAP 住院患者?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)，如果在入院時(shí)PSI 評(píng)分更高，則風(fēng)險(xiǎn)更高，這和PSI 的長(zhǎng)期臨床運(yùn)用的成熟性是一致的，同時(shí)此類患者存在低氧血癥的現(xiàn)象，有轉(zhuǎn)化為SP的更高風(fēng)險(xiǎn)。早期的清熱養(yǎng)陰方干預(yù)可降低SP 的發(fā)生，相關(guān)研究與目前中醫(yī)藥在SP 各個(gè)階段的治療研究的結(jié)果接近［15］。本研究也關(guān)注到年齡大于65 歲的CAP 群體有惡化的風(fēng)險(xiǎn)，這是CURB-65 評(píng)分的主要內(nèi)容；年齡會(huì)一定程度影響免疫、基礎(chǔ)代謝等多方面的情況［16］。同時(shí)WBC、PCT 等炎癥指標(biāo)高水平的群體風(fēng)險(xiǎn)越大，也影響到膽堿酯酶水平。膽堿酯酶作為感染與免疫相關(guān)的指標(biāo)，與SP 的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性［17］，這均與本研究結(jié)果一致。結(jié)合相關(guān)研究，對(duì)于高齡、存在低氧血癥的患者，要更加警惕SP 的發(fā)生，并動(dòng)態(tài)觀察感染指標(biāo)。

清熱養(yǎng)陰法治療CAP 是我院名老中醫(yī)團(tuán)隊(duì)，在衛(wèi)氣營(yíng)血理論基礎(chǔ)上的運(yùn)用與發(fā)揮。臨床及研究證實(shí)其治療呼吸道感染疾病療效顯著［9］。針對(duì)SP 的治療和研究同樣具有療效優(yōu)勢(shì)，并在相關(guān)的指南與共識(shí)中得到推薦。在外感高熱階段，患者易耗氣傷津，易熱入營(yíng)血，故清熱養(yǎng)陰生津?yàn)橹饕闹委煼较?。溫病學(xué)理論認(rèn)為，早期CAP 若不及時(shí)祛邪外出，可使溫邪入里，化燥傷陰，耗氣傷津，若正氣不復(fù)，易發(fā)閉、脫之癥。清熱養(yǎng)陰方重點(diǎn)祛邪清化，方中金銀花、連翹、竹葉、石膏解熱散邪，西洋參、南北沙參、生地黃、熟地黃、女貞子補(bǔ)陰生津，以茯苓、山藥補(bǔ)土生金。本方重養(yǎng)護(hù)津液、清熱化痰，為提前截?cái)嘀季S，可防止溫邪深入。本研究發(fā)現(xiàn)清熱養(yǎng)陰法不僅可促進(jìn)CAP 的康復(fù)，更可以有效阻斷院內(nèi)惡化和SP 的發(fā)生，降低臨床死亡率，值得進(jìn)一步研究。

本研究基于真實(shí)世界方法分析了1 235 例中低危CAP 住院患者的臨床資料，結(jié)合PSI 評(píng)分來進(jìn)行病情分層，并記錄住院轉(zhuǎn)化SP 的情況與最終預(yù)后，以評(píng)估清熱養(yǎng)陰法在CAP 群體中阻斷病情惡化的遠(yuǎn)期優(yōu)勢(shì)，收到了良好療效。但此次研究雖然回顧性地分析了相關(guān)數(shù)據(jù)，但仍不如RCT 的前瞻性和客觀隨機(jī)對(duì)照，患者之間存在較大的差異，收集的信息也僅集中在患者的基礎(chǔ)病情與PSI 評(píng)分，以及部分常規(guī)的血清學(xué)結(jié)果，對(duì)于結(jié)果的變化無記錄，對(duì)于其他的干預(yù)措施和評(píng)分也沒有詳細(xì)的記錄。同時(shí)本研究對(duì)于5 d 后兩組臨床中醫(yī)藥的具體使用情況未有詳細(xì)記載，或許對(duì)14 d 的預(yù)后存在一定的影響。這需要更加精確的記錄、更全面地分組和敏感性分析，這是之后的研究中需加強(qiáng)的部分。相關(guān)的療效機(jī)制也是下一步研究的重點(diǎn)。