曹馨瑞,張若彬,劉紫秋,嚴(yán)思敏,葛衛(wèi)紅

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院,南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210029;2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院,南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210009;3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是首個(gè)腦啡肽-血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI),國(guó)內(nèi)外指南[1-3]推薦,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可取代血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blockage,ACEI/ARB),降低射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的發(fā)病率和死亡率。近年來(lái),沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床使用量不斷增加,由于該藥上市時(shí)間較短、心力衰竭相關(guān)指南更新較快、醫(yī)生用藥經(jīng)驗(yàn)不足等因素,臨床上存在沙庫(kù)巴曲纈沙坦的不合理使用情況[4]。研究表明,沙庫(kù)巴曲纈沙坦的門診處方不合理情況主要涉及臨床診斷不完整、用法用量不合理等方面[5]。目前評(píng)估該藥在住院患者中使用情況的研究筆者較少見(jiàn)到。筆者在本文回顧性分析南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2019年7月—2021年9月患者在住院期間沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用情況,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 通過(guò)醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS),收集南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2019年7月—2021年9月使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦(商品名:諾欣妥,北京諾華制藥公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170362,規(guī)格:每片50 mg或每片100 mg)住院患者的病歷資料,共2 682例次。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考沙庫(kù)巴曲纈沙坦藥品說(shuō)明書(shū)、《AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[1]《ESC急慢性心力衰竭診療指南》[2]《慢性心力衰竭基層診療指南(2019年)》[3]《心力衰竭合理用藥指南(第2版)》[6]《沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在基層心血管疾病臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》[7]《沙庫(kù)巴曲纈沙坦在高血壓患者臨床應(yīng)用的中國(guó)專家建議》[8]《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識(shí)》[9]《中國(guó)透析患者慢性心力衰竭管理指南》[10]《兒童心力衰竭診斷和治療建議(2020年修訂版)》[11]。匯總以上說(shuō)明書(shū)、臨床指南、專家共識(shí)得出評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),見(jiàn)表1。

表1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1患者基本信息 2 682例次患者男女比2.56：1,年齡分布在14～102歲,平均年齡(63.34±14.91)歲,65～74歲例次數(shù)最多(29.62%),18歲以下5例次(0.19%),見(jiàn)圖1。住院科室分布在17個(gè)科室,主要是心血管內(nèi)科(62.63%)和心胸外科(25.48%),見(jiàn)圖2。

圖1 住院患者性別及年齡分布

圖2 住院患者科室分布

2.2合理用藥評(píng)價(jià)

2.2.1適應(yīng)證 2 682例次患者的疾病診斷情況較為復(fù)雜,大多合并多種疾病,對(duì)患者病歷中的全部出院診斷進(jìn)行分析可知,共有2 500例次符合用藥適應(yīng)證,包括心力衰竭患者2 150例次(80.16%)和高血壓患者350例次(13.05%),其中心力衰竭合并高血壓患者為1 273例次(47.46%)。而其余182例次的疾病診斷不符合用藥適應(yīng)證,屬于超適應(yīng)證用藥不合理,其中二尖瓣、主動(dòng)脈瓣及三尖瓣關(guān)閉不全(2.57%)、冠心病(2.13%)、心房顫動(dòng)(0.71%)占比最大,全部患者第一診斷情況見(jiàn)表2。

表2 2 682例次住院患者適應(yīng)證分布

2.2.2禁忌證 無(wú)禁忌證用藥患者。

2.2.3用法用量 在2 682例次中,給藥頻次一天2次(bid)有2 455例次,給藥頻次一天1次(qd)195例次,單次給藥17例次,單次領(lǐng)藥12例次,醫(yī)囑信息系統(tǒng)有誤3例次。結(jié)合適應(yīng)證,共有389例次患者的用藥頻次不合理,其中心力衰竭且不合并高血壓的患者中給藥頻次為qd的有69例次,高血壓患者中給藥頻次為bid的有320例次。所有患者中使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦最大劑量依次為50 mg(38.75%)、25 mg(34.19%)、100 mg(20.68%)的例次數(shù)最多,而且均未超過(guò)200 mg,因此無(wú)超劑量不合理用藥,見(jiàn)表3。在2 650例次給藥頻次為bid或qd的患者中,沙庫(kù)巴曲纈沙坦的平均用藥療程為(7.17±5.53) d,其中4～7 d患者最多,達(dá)1 053例次(39.74%)。住院期間有675例次(25.47%)患者調(diào)整了沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量,調(diào)整1次520例次,占所有調(diào)藥患者的77.04%,見(jiàn)表4。在326例次特殊患者中,共有64例次患者調(diào)整了沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量,其中調(diào)整1次的有57例次,占特殊人群調(diào)整的89.06%。出院后所有患者中有2 069例次(77.14%)患者選擇出院帶沙庫(kù)巴曲纈沙坦。

表3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦用法用量

表4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量調(diào)整方案

2.2.4聯(lián)合用藥與藥物轉(zhuǎn)換 在住院期間使用的口服和注射用藥涉及20個(gè)種類、117種藥品。使用頻次最高的前5個(gè)藥品為琥珀酸美托洛爾緩釋片、呋塞米片、螺內(nèi)酯片、華法林鈉片、阿司匹林腸溶片。在2 150例次心力衰竭患者中,聯(lián)合用藥方案共有8種,“金三角”[(ARNI/ACEI/ARB+β受體阻滯劑+鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)]、“黃金搭檔”(ARNI/ACEI/ARB+β受體阻滯劑)、“新四聯(lián)”[(ARNI/ACEI/ARB+β受體阻滯劑+MRA+鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)]治療模式分別占比52.93%、14.79%、13.16%,見(jiàn)表5。在高血壓及其合并心力衰竭的1 623例次患者中,聯(lián)合用藥方案共有16種,ARNI/ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRA、利尿劑聯(lián)合治療模式的占比最大(33.83%),見(jiàn)表6。

表5 心力衰竭患者聯(lián)合用藥方案

表6 高血壓患者聯(lián)合用藥方案

共有614例次(22.89%)進(jìn)行了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI/ARB類藥物的轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換合理的有363例次,占59.12%。在614例次患者中,有286例次患者進(jìn)行了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI的轉(zhuǎn)換,與ACEI同時(shí)使用的24例次、與ACEI轉(zhuǎn)換時(shí)間<36 h的178例次都屬于藥物轉(zhuǎn)換不合理;有355例次患者進(jìn)行了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB的轉(zhuǎn)換,與ARB同時(shí)使用的49例次屬于藥物轉(zhuǎn)換不合理。ACEI/ARB類藥物中使用次數(shù)最多的是培哚普利叔丁胺片和厄貝沙坦片,具體使用情況見(jiàn)表7、表8。

表7 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI類藥物轉(zhuǎn)換不合理情況

表8 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB類藥物轉(zhuǎn)換不合理情況

2.2.5特殊人群患者慎用情況 326例次屬于特殊人群,用法用量不合理96例次,其中94例次腎功能不全患者服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦初始劑量超過(guò)50 mg,2例次血鉀>6.5 mmol·L-1的患者未停用沙庫(kù)巴曲纈沙坦,見(jiàn)表9。

表9 特殊人群患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的不合理情況

2.2.6不良反應(yīng) 納入患者未出現(xiàn)明顯的血管性水腫、低血壓、高鉀血癥、腎功能損害等不良反應(yīng)。

2.2.7合理性評(píng)價(jià)匯總 918次存在不合理用藥情況,即超適應(yīng)證用藥182次,用法用量不合理389次,藥物轉(zhuǎn)換不合理251次,特殊人群用藥不合理96次。其中有50例次存在≥2種不合理用藥類型,實(shí)際不合理用藥868例次(32.36%)。

3 討論

3.1患者的基本情況 本院共收治住院患者2 682例次,男女比例2.56：1,年齡構(gòu)成>40歲人群占91.42%,這表明本院服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者以中老年、男性患者居多。目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦的主要使用科室為心血管內(nèi)科和心胸外科,對(duì)這些科室進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控,能更有針對(duì)性地開(kāi)展規(guī)范化用藥指引。

3.2適應(yīng)證 在所有住院患者中,99%患者有≥2種疾病,93.21%的患者在適應(yīng)證范圍內(nèi)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦,47.46%患者同時(shí)具備兩種適應(yīng)證。心力衰竭和高血壓經(jīng)常共存,相互影響,長(zhǎng)期高血壓最終可能引起心力衰竭,與血壓正常的受試者相比,高血壓患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高2～3倍,而大多數(shù)心力衰竭患者都有高血壓病史[8,12]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦同時(shí)作用于腎素-血管緊張肽-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和利鈉肽系統(tǒng),纈沙坦可以抑制高血壓所致心臟后負(fù)荷增加,從而抑制心室重構(gòu),延緩心力衰竭惡化進(jìn)程[13];而沙庫(kù)巴曲可以恢復(fù)A、B、C型利鈉肽水平,發(fā)揮直接和間接降壓作用,即排鈉利尿、擴(kuò)張血管、抑制RAAS系統(tǒng)過(guò)度激活[13]。在182例次超適應(yīng)證用藥不合理患者中,二尖瓣、三尖瓣及主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者最多,其次是冠心病和房顫。目前關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)器質(zhì)性或功能性病變的心臟瓣膜病[14-16]、冠心病[17-18]及心房顫動(dòng)[19-20]等疾病療效的研究結(jié)論尚不明確,因此還需要更多大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。

3.3用法用量 本研究中,患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦給藥頻次合理率85.50%,給藥劑量合理率100%。877例次心力衰竭且不合并高血壓患者給藥頻次合理率為92.13%,而350例次高血壓患者的給藥頻次合理率僅為8.57%,大部分高血壓患者的給藥頻次為bid。由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦代謝產(chǎn)物沙庫(kù)比利拉(LBQ 657)的平均血漿消除半衰期為11.48 h,沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于心力衰竭治療時(shí),給藥頻次為bid;而沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療原發(fā)性高血壓時(shí),給藥頻次為qd,原因是沙庫(kù)巴曲纈沙坦降壓作用有持續(xù)性,可以有效降低高血壓患者24 h血壓[21],因此沙庫(kù)巴曲纈沙坦給藥頻次應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證而定。所有患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的維持劑量為12.5～200 mg,200 mg、bid目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率僅2.34%,可見(jiàn)本院整體使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量偏低,分析其原因可能有以下幾點(diǎn):第一,亞洲人群可能對(duì)該藥降壓作用敏感性較高、耐受性較低[8]。第二,該藥低血壓不良事件發(fā)生率9.5%～15.8%[22],本研究中675例次(25.47%)住院患者調(diào)整沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量1～5次,其中調(diào)整藥物劑量5次患者4例次,第一診斷均為心力衰竭,平均住院時(shí)間(24.09±4.28)d,間隔2～5 d調(diào)整一次劑量。從小劑量滴定、個(gè)體化調(diào)藥、臨床經(jīng)驗(yàn)用藥在一定程度上可降低各種不良事件發(fā)生率,從而提高患者依從性。第三,住院時(shí)間短、未完成血液檢查等也是目標(biāo)劑量不達(dá)標(biāo)的影響因素。本研究也對(duì)326例次特殊人群用藥合理性進(jìn)行了深入分析,腎功能不全和透析患者初始給藥劑量過(guò)高是特殊人群用藥不合理主要原因,最新發(fā)布的《中國(guó)透析患者慢性心力衰竭管理指南》[10]具有指導(dǎo)意義,對(duì)于這些特殊人群應(yīng)該給予長(zhǎng)期的用藥監(jiān)護(hù),根據(jù)患者個(gè)體情況調(diào)整用藥方案。

3.4藥物聯(lián)合使用 本研究中“金三角”治療方案是沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要聯(lián)合用藥方案。近年來(lái)心力衰竭治療的新藥不斷涌現(xiàn),基于大量的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),國(guó)內(nèi)外指南[1-2,9]提出了新的治療模式,即沙庫(kù)巴曲纈沙坦在一定程度上取代ACEI/ARB組成新的“金三角”,新的“金三角”加用SGLT2i組成“新四聯(lián)”。雖然沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善心力衰竭預(yù)后和降低血壓方面獲益顯著,但ACEI聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦會(huì)增加血管性水腫風(fēng)險(xiǎn),原因是這兩種藥分別作用于RAAS系統(tǒng)同一條通路上游和下游,發(fā)生不良事件概率增加。ONTARGET實(shí)驗(yàn)[23]表明ACEI聯(lián)合ARB類藥物使用后一級(jí)終點(diǎn)無(wú)差別,但低血壓、腎功能受損、高鉀血癥等不良事件增加,這一研究結(jié)論被醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)同。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的成分中含有ARB,因此指南[1-11]建議沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI轉(zhuǎn)換時(shí)間應(yīng)該超過(guò)36 h。本研究中藥物轉(zhuǎn)換合理率為59.12%,轉(zhuǎn)換時(shí)間不達(dá)標(biāo)是藥物轉(zhuǎn)換不合理的主要原因,臨床應(yīng)重視。

本院患者住院期間使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦合理率67.64%,不合理用藥情況主要涉及超適應(yīng)證用藥(6.79%)、用法用量不合理(14.50%)、藥物轉(zhuǎn)換不合理(9.36%)、特殊人群用藥不合理(3.58%)等。這表明臨床需要結(jié)合患者整體情況,比如高血壓患者用藥頻次應(yīng)當(dāng)區(qū)別于心力衰竭,不定時(shí)進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)調(diào)整治療方案;對(duì)于一些腎功能不全特殊人群,在注重藥物療效的同時(shí)也應(yīng)充分評(píng)估其潛在風(fēng)險(xiǎn)等。臨床醫(yī)師、藥師也可多開(kāi)展一些用藥培訓(xùn),總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn),加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)測(cè),從而提高用藥合理性。由于本研究?jī)H分析使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦患者住院期間用藥情況,患者平均住院時(shí)間較短,缺少后期治療用藥依從性、心功能與血壓改善情況等數(shù)據(jù),也難以發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用藥物后不良事件,后期將進(jìn)一步展開(kāi)跟蹤,更加全面地探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床使用情況。