呂素潔 吳壽嶺 朱辰蕊 李金鋒 黃喆 王艷麗 季春鵬

063000 唐山,開灤總醫(yī)院心內(nèi)科

隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高,一些不良的飲食生活方式,如久坐、缺乏體育鍛煉、吸煙、高脂飲食和高糖飲食等出現(xiàn)流行趨勢,使心血管疾病患病率不斷攀升[1]。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2022》顯示,我國冠心病患病人數(shù)為1 139萬,并呈快速增長趨勢[2]。另據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2021》數(shù)據(jù),2020年中國城市居民冠心病死亡率為291.04/10萬,農(nóng)村為336.13/10萬[3]。因此,心血管疾病的防治刻不容緩,早期識別并改善心血管危險因素已成為心血管疾病防治的重中之重[4]。

目前,已被識別的常見心血管危險因素包括血脂異常、高血壓、高血糖、肥胖、缺乏體育鍛煉和吸煙等[5]。其中,血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要致病因子[6]。而低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)被認為是血脂異常的主要治療靶點。然而,在LDL-C達標后,仍有50%的心血管殘余風險[7]。進一步研究發(fā)現(xiàn),小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low-density lipoprotein cholesterol,sdLDL-C)比LDL-C具有更顯著的致動脈粥樣硬化風險[8]。不過,由于sdLDL-C檢測方法復雜,成本昂貴,尚不能應用于臨床。近年研究證實,血漿致動脈粥樣硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma,AIP),即三酰甘油(trighyceride,TG)與高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)比值的對數(shù)轉(zhuǎn)換值[log(TG/HDL-C)],與sdLDL-C顆粒直徑密切相關(guān)[9-11],并且是動脈粥樣硬化性心血管疾病的一個重要預測因子,其預測價值可能優(yōu)于傳統(tǒng)的促動脈粥樣硬化脂質(zhì)參數(shù)[12]。但相關(guān)研究多為橫斷面分析,樣本量相對較少,且缺乏單獨對急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)發(fā)生影響的研究。為此,本研究利用開灤隊列研究數(shù)據(jù)分析了AIP對新發(fā)AMI的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2006年7月至2007年10月由開灤總醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院、開灤唐家莊醫(yī)院、開灤范各莊醫(yī)院、開灤呂家坨醫(yī)院、開灤荊各莊醫(yī)院、開灤林南倉醫(yī)院、開灤錢家營醫(yī)院、開灤馬家溝醫(yī)院和開灤醫(yī)院分院11家醫(yī)院,對開灤集團在職及退休職工進行了第1次健康體檢,共有101 510名職工(男性81 110名,女性20 400名)參加。此后每2年隨訪1次,體檢項目均與第1次相同,2018年7月至2019年10月進行了第6次健康體檢。

采用前瞻性隊列研究。本研究對象的入選標準:(1)參加了2006—2007年第1次健康體檢者;(2)同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準:(1)TG或HDL-C缺失者;(2)體檢前已有心肌梗死病史者。本研究通過開灤總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(批準文號:[2006]醫(yī)倫字5號)。

1.2 研究方法

流行病學調(diào)查內(nèi)容、人體測量學指標和生化指標檢測方法詳見本課題組已發(fā)表的文獻[13]。

1.2.1 流行病學調(diào)查 設(shè)計流行病學調(diào)查表,制定統(tǒng)一的填表指南。將調(diào)查表預先交予個人填寫,體檢當日由經(jīng)過培訓的醫(yī)護人員采取面對面的方式逐項核實確保準確無誤。調(diào)查內(nèi)容包括個人生活習慣、高血壓病史、糖尿病病史、腦卒中病史、心肌梗死病史、吸煙史、飲酒史、體育鍛煉、睡眠時間及質(zhì)量、受教育情況、職業(yè)、家庭收入和工作環(huán)境等。吸煙定義為每天至少吸1支煙,連續(xù)吸煙至少1年以上。飲酒定義為平均每日飲白酒(酒精含量38%及以上)至少100 ml,持續(xù)1年以上。戒煙或戒酒不足1年者定義為吸煙或飲酒。

1.2.2 人體測量學指標 身高、體重采用經(jīng)校正的RGZ-120型體重秤測量,受試者脫鞋、脫帽,穿輕單衣,體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)=體重/身高2(kg/m2)。腰圍測量:將尺水平放在腰最細的部位進行測量,讀數(shù)精確至0.1 cm。血壓測量:受試對象測量血壓前30 min內(nèi)禁止吸煙或飲茶、咖啡,背靠靜坐15 min,采用經(jīng)校正的汞柱式血壓計測量右側(cè)肱動脈血壓。收縮壓讀數(shù)取柯氏音第1音,舒張壓讀數(shù)取柯氏音第5音。連續(xù)測量3次,每次測量間隔1～2 min,取平均值。

1.2.3 生化指標檢測 研究對象于體檢當日上午7:00-9:00抽取空腹肘靜脈血5 ml于EDTA真空管內(nèi),在室溫下經(jīng)3 000 r/min離心10 min后取上層血清在4 h內(nèi)檢測TG、總膽固醇(total cholesterol,TC)、LDL-C、HDL-C、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)和尿酸(uric acid,UA)。采用免疫比濁法測定血清CRP水平,所用試劑由日本關(guān)東化學株式會社生產(chǎn)。TC和TG采用氧化酶法測量,試劑由上海名典生物工程公司提供。FBG采用己糖激酶法測量,試劑由中生北控生物科技股份公司提供。UA采用酶偶聯(lián)比色法測定,試劑盒由上海名典生物工程有限公司提供。以上分析均在日立7600全自動生化分析儀上進行,嚴格按試劑說明書進行操作,隨批質(zhì)控,由專業(yè)檢驗師進行操作。

1.2.4 相關(guān)診斷標準 高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg或正在服用降壓藥或有高血壓病史[14]。糖尿病定義為FBG≥7.0 mmol/L或正在服用降糖藥物或有糖尿病病史[15]。心肌梗死的診斷標準采用2007年歐洲心臟病學會/美國心臟病學會基金會/美國心臟協(xié)會/世界心臟聯(lián)盟(ESC/ACCF/AHA/WHF)心肌梗死全球定義[16],即存在心肌損傷標記物的動態(tài)變化且存在以下3項中任意1項:(1)缺血性胸痛癥狀;(2)新發(fā)缺血性心電圖改變(ST-T改變或新出現(xiàn)左束支傳導阻滯)或新發(fā)病理性Q波形成;(3)影像學證據(jù)。

1.2.5 AIP計算方法及研究分組 AIP為TG與HDL-C比值的對數(shù)轉(zhuǎn)換值,即AIP=log(TG/HDL-C)[9-11]。依據(jù)AIP四分位數(shù)將研究對象分為4組。

1.2.6 隨訪和終點事件 以2006—2007年健康體檢時間為隨訪起始時間,如研究對象未發(fā)生終點事件,隨訪終止時間為2019年12月31日。如研究對象未發(fā)生終點事件而中途死亡,則死亡時間為隨訪終止時間。終點事件包括致死性和非致死性心肌梗死。自2006年開始,每半年由經(jīng)過培訓的醫(yī)務(wù)人員到上述各醫(yī)院收集觀察對象的終點事件情況。此外,自2010年開始,每半年由開灤醫(yī)保中心收集1次觀察對象在上述醫(yī)院以外醫(yī)療單位就診的信息,并收集發(fā)生終點事件者的住院信息。所有診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進行確認。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

參加2006—2007年健康體檢者共101 510人,排除基線TG或HDL-C缺失者1 281人,排除既往心肌梗死病史者1 354人,最終共有98 875名研究對象納入本研究分析。依據(jù)AIP四分位數(shù)將研究對象分為4組,即Q1組:AIP<-0.56,Q2組:-0.56≤AIP<-0.16,Q3組:-0.16≤AIP<0.31,Q4組:AIP≥0.31。隨AIP四分位數(shù)分組遞增,年齡、男性、吸煙、腦卒中病史者、服用降壓藥和降糖藥者比例、收縮壓、FBG、BMI、TC、TG、LDL-C、UA、CRP均呈遞增趨勢,而HDL-C、體育鍛煉和文化程度初中及以上者比例呈下降趨勢,見表1。

表1 研究對象的基線資料

2.2 AMI檢出率和累積發(fā)病率

在平均隨訪(12.9±1.0)年后,Q1、Q2、Q3和Q4組發(fā)生AMI的例數(shù)分別為306、368、519和611例,AMI檢出率分別為1.25%、1.48%、2.11%和2.47%(P<0.001);AMI的累積發(fā)病率分別為1.23%、1.47%、2.11%和2.47%(P<0.001),見表2;不同AIP水平人群AMI的累積風險函數(shù)曲線,見圖1。

表2 不同AIP分組的AMI檢出率和累積發(fā)病率

AMI:急性心肌梗死;Q1組:AIP<-0.56;Q2組:-0.56≤AIP<-0.16;Q3組:-0.16≤AIP<0.31;Q4組:AIP≥0.31(AIP:血漿致動脈粥樣硬化指數(shù))

2.3 AIP對AMI發(fā)生影響的多因素Cox回歸分析

在校正年齡、性別、文化程度、體育鍛煉、家庭人均月收入、吸煙、飲酒、腦卒中病史、降壓藥、降糖藥、收縮壓、BMI、TC、FBG、UA、CRP后,多因素Cox回歸分析顯示,AIP每增加一個標準差(0.68),AMI發(fā)生的風險增加30%(HR=1.30,95%CI:1.21～1.41,P<0.001),見表3。

表3 AIP對AMI發(fā)生影響的多因素Cox回歸分析

2.4 不同AIP水平對AMI發(fā)生影響的多因素Cox回歸分析

在校正上述混雜因素后,多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,與Q1組相比,Q3組和Q4組發(fā)生AMI的風險分別增加了46%(HR=1.46,95%CI:1.24～1.71,P<0.001)和70%(HR=1.70,95%CI:1.45～1.99,P<0.001),但Q2組發(fā)生AMI的風險并未顯著增加(HR=1.15,95%CI:0.97～1.35,P=0.11),見表4。

表4 不同AIP水平對AMI發(fā)生影響的多因素Cox回歸分析

3 討論

本研究對98 875名開灤人群平均隨訪12.9年后發(fā)現(xiàn),隨著AIP四分位數(shù)組遞增,AMI發(fā)病率呈遞增趨勢;AIP升高是AMI的獨立危險因素。

通過Cox比例風險模型校正年齡、性別等混雜因素后發(fā)現(xiàn),與AIP第一分位數(shù)組比較,第三、四分位數(shù)組發(fā)生AMI的風險分別增加46%和70%。Guo等[7]對4 644例絕經(jīng)后婦女(50歲及以上)進行橫斷面研究發(fā)現(xiàn),AIP與冠心病風險存在顯著關(guān)聯(lián)(OR=1.548,95%CI:1.239～1.933,P<0.001),因此認為AIP可能是絕經(jīng)后女性冠心病風險的一個強有力的獨立預測因子,可能優(yōu)于傳統(tǒng)的血脂指標。與該研究相比,本研究樣本量大且為全人群,能夠更好地解釋在全人群中AIP升高對AMI發(fā)病風險的影響。Cai等[17]在5 387例觀察對象中評估了AIP與冠心病(冠狀動脈造影證實)的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示,AIP每增加一個標準差,冠心病的風險增加66%(HR=1.66,95%CI:1.367～2.016,P<0.001)。而本研究顯示,AIP每增加一個標準差(0.68),AMI發(fā)生的風險可增加30%。Cai等[5]對1 478名年齡≤35歲的人群進行橫斷面分析發(fā)現(xiàn),AIP與急性冠脈綜合征和AMI均存在獨立關(guān)聯(lián),OR(95%CI)值分別為2.390(1.855～4.627)和3.872(2.280～6.576)。與上述研究相比,本研究為隊列研究且隨訪時間較長。

有研究表明,AIP與心腦血管疾病風險的關(guān)系可能比其他單獨的HDL-C、LDL-C、TC、TG等有更好的預測能力[18-19]。因此,AIP的升高可能作為一種有效的群體篩查方法來識別AMI事件的高危人群。

本研究還發(fā)現(xiàn),隨著AIP水平遞增,一些傳統(tǒng)的心血管危險因素(吸煙、收縮壓、血脂、血糖、UA、CRP)出現(xiàn)聚集。多因素分析也提示,吸煙、收縮壓、TC、FBG、BMI、CRP是AMI的獨立危險因素,HR(95%CI)值分別為1.39(1.23～1.57)、1.01(1.01～1.01)、1.16(1.16～1.20)、1.05(1.02～1.07)、1.02(1.01～1.03)和1.01(1.00～1.01),這與既往研究結(jié)論一致[20-22]。因此,在臨床工作中,計算AIP可幫助臨床醫(yī)生迅速區(qū)分心血管高危人群,加強高AIP人群危險因素的監(jiān)測并及時改善,將有助于降低其未來心血管風險。

AIP是TG與HDL-C比值的對數(shù),研究發(fā)現(xiàn)AIP與sdLDL-C顆粒直徑呈顯著負相關(guān)[19],因此目前AIP被認為是sdLDL-C顆粒直徑的良好替代指標。相較于其他脂蛋白,sdLDL-C具有更強的致動脈粥樣硬化作用。一方面,由于顆粒直徑較小,sdLDL-C更容易侵入和沉積在動脈壁上,然后被氧化成氧化低密度脂蛋白。氧化低密度脂蛋白被巨噬細胞吞噬后轉(zhuǎn)化為泡沫細胞,泡沫細胞融合并破裂,釋放出大量膽固醇,是構(gòu)成動脈粥樣硬化斑塊的核心部分[23]。另一方面,sdLDL-C可抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張,促進內(nèi)皮功能舒縮功能障礙,降低內(nèi)皮細胞對炎癥因子的屏障作用[24]。正是基于上述病理生理學機制,在以往的流行病學研究中,AIP也被證實對心血管事件具有一定的預測價值[25]。

本研究存在一定的局限性。第一,研究對象僅限于開灤集團公司在崗及離退休職工,且以男性為主,限制了結(jié)果的外延,但樣本量大,仍有一定的參考意義;其次,在評價AIP對終點事件的預測價值時,雖然校正了可能的混雜因素,但限于資料有限,仍有其他因素如種族、飲食、藥物、其他生活方式和代謝狀態(tài)等因素未被校正,可能對結(jié)果造成一定影響。

利益沖突：無