李煉,鄭星月,武劉蕓,尹琪楠,韓麗珠,雷洋,邊原,

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,成都 610054;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610072)

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)通常進(jìn)展為腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS),且以蛋白尿和低蛋白血癥為主要臨床癥狀,該病按照病因可分為繼發(fā)性和原發(fā)性膜性腎病(primary membranous nephropathy,PMN),其中PMN占比約80%[1]。PMN患者伴有較高血栓風(fēng)險(xiǎn),但這類人群預(yù)防性抗凝治療目前仍然存在爭(zhēng)議和分歧[2]。在進(jìn)行血栓預(yù)防之前,準(zhǔn)確掌握患者血栓風(fēng)險(xiǎn)有助于個(gè)體化治療方案的制定。然而,找到適用于PMN患者的有效血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具及血栓預(yù)防方案對(duì)臨床是一個(gè)挑戰(zhàn)。筆者在本文就PMN血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素、預(yù)防性抗凝治療時(shí)機(jī)及藥物選擇3個(gè)部分對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,以期為臨床提供參考,保障該類患者抗凝藥物的合理使用。

1 PMN血栓風(fēng)險(xiǎn)因素

PMN患者在臨床過(guò)程中通常伴隨血液高凝狀態(tài),這與血栓發(fā)生密切相關(guān)。PMN靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)發(fā)生率6.9%～36%[3-6],與多種風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)。首先,在不同腎小球疾病中,目前?？祁I(lǐng)域普遍認(rèn)為MN發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)最高,對(duì)診斷為MN的患者應(yīng)著重注意血栓風(fēng)險(xiǎn)[7-9]。其次,低蛋白血癥為PMN并發(fā)VTE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,血清白蛋白水平越低血栓風(fēng)險(xiǎn)越高,尤其是低于25 g·L-1時(shí)[6,10-11]。最后,PMN患者長(zhǎng)期存在蛋白尿,導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ、纖溶酶、蛋白S以及蛋白C等從尿液中丟失,引起凝血功能紊亂,這也可能是導(dǎo)致PMN血液高凝狀態(tài)的機(jī)制之一[12],故嚴(yán)重的蛋白尿同樣具有臨床參考價(jià)值[13]。此外,M型磷脂酶A2受體抗體、D-二聚體以及糖皮質(zhì)激素的使用均與PMN血栓風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[14-17]。

2 預(yù)防性抗凝的時(shí)機(jī)

如何確定PMN預(yù)防性抗凝的最佳時(shí)機(jī)一直是臨床難題?，F(xiàn)有文獻(xiàn)資料和實(shí)踐指南可供參考的依據(jù)并不多,大多聚焦在血清白蛋白水平以及出血風(fēng)險(xiǎn)上,結(jié)合二者可判斷預(yù)防性抗凝的適宜性。

2.1PMN早期血栓高風(fēng)險(xiǎn) PMN病程早期的VTE和動(dòng)脈血栓栓塞(arterial thromboembolism,ATE)風(fēng)險(xiǎn)最高,尤其是在NS狀態(tài)下,血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在病程前6個(gè)月顯著升高[18]。PMN治療目標(biāo)主要是保留患者腎功能及預(yù)防終末期腎臟疾病。然而有學(xué)者表示,在PMN病程早期,初期治療目標(biāo)不能僅限于此。在對(duì)來(lái)自腎小球疾病協(xié)作網(wǎng)的404例PMN患者臨床數(shù)據(jù)回顧性分析后發(fā)現(xiàn),在病程早期,PMN并發(fā)ATE的風(fēng)險(xiǎn)與進(jìn)展為終末期腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng),甚至在估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥60 mL·min-1的患者中,ATE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)進(jìn)展為終末期腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此,將預(yù)防血栓栓塞發(fā)生作為PMN早期治療目標(biāo)的一部分可能有助于改善患者預(yù)后。

2.2預(yù)防性抗凝的獲益決策分析 當(dāng)PMN的NS程度較為嚴(yán)重且沒(méi)有抗凝禁忌證及伴有其他血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)(例如心力衰竭、長(zhǎng)期臥床以及外科手術(shù)等),給予預(yù)防性抗凝是易于理解的[20],但當(dāng)情況變得更為復(fù)雜時(shí)預(yù)防性抗凝是否仍能獲益不得而知。

SARASIN等[21]采用Markov決策模型分析比較了預(yù)防性抗凝治療與抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益,結(jié)果表明在血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的MN中,預(yù)防性抗凝治療效果優(yōu)于抗凝治療。隨著研究的深入,研究者們發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥、蛋白尿以及其他風(fēng)險(xiǎn)因素與PMN并發(fā)血栓密切關(guān)系,以此進(jìn)一步闡明了預(yù)防性抗凝的決策。LEE等[22]構(gòu)建了Markov模型,該模型結(jié)合MN患者血清白蛋白水平、出血風(fēng)險(xiǎn)以及可接受的獲益風(fēng)險(xiǎn)比可以量化預(yù)測(cè)使用華法林進(jìn)行預(yù)防性抗凝獲益的可能性。納入898例MN患者用以構(gòu)建模型,采用ATRIA評(píng)分進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,并將患者分為低、中、高出血風(fēng)險(xiǎn),分別預(yù)測(cè)了3類患者在不同血清白蛋白水平下預(yù)防性抗凝的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。模型結(jié)果表明:①獲益風(fēng)險(xiǎn)比與血清白蛋白水平成反比;②低出血風(fēng)險(xiǎn)MN患者更容易從預(yù)防性抗凝中獲益;③中等出血風(fēng)險(xiǎn)MN患者在嚴(yán)重低蛋白血癥時(shí),才能從預(yù)防性抗凝中獲得較低的收益;④高出血風(fēng)險(xiǎn)MN患者無(wú)法從預(yù)防性抗凝中獲益。表1為預(yù)測(cè)不同出血風(fēng)險(xiǎn)及血清白蛋白水平的MN患者預(yù)防性抗凝的獲益風(fēng)險(xiǎn)比[22]。然而,該模型僅適用于使用華法林的PMN患者,且僅納入了血清白蛋白水平作為VTE風(fēng)險(xiǎn)因素,另外也有學(xué)者認(rèn)為 HAS-BLED評(píng)分可能更適用于評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。這些因素極大地限制了其普遍性和外部適用性。

表1 預(yù)測(cè)的獲益風(fēng)險(xiǎn)比

2.3預(yù)防性抗凝的臨床決策算法

2.3.1ATE的預(yù)防 HOFSTRA等[25]討論了阿司匹林用于MN中ATE的一級(jí)預(yù)防并開(kāi)發(fā)了一個(gè)指導(dǎo)VTE和ATE預(yù)防的臨床算法。該算法將血清白蛋白水平劃分為3個(gè)區(qū)間,<25、25～32、>32 g·L-1。當(dāng)血清白蛋白<25 g·L-1且PMN并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí),評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)后,對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者使用華法林預(yù)防,出血風(fēng)險(xiǎn)高者則使用阿司匹林;在 25～32 g·L-1時(shí),則需要評(píng)估ATE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),算法推薦使用Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分結(jié)合eGFR、糖尿病和ATE史來(lái)評(píng)估。當(dāng)ATE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于20/1 000人每年(patient-years,py)時(shí),推薦阿司匹林,否則不推薦預(yù)防抗凝;>32 g·L-1則不推薦預(yù)防性抗凝。 LEE等[19]的研究結(jié)果表明,PMN患者ATE第一年累積發(fā)病率2.6%,高于20/1 000 py,為該算法提供了證據(jù)支持。但是低蛋白血癥與PMN并發(fā)ATE的關(guān)系仍需討論[24]。圖1為該簡(jiǎn)化算法。

圖1 HOFSTRA開(kāi)發(fā)的預(yù)防PMN并發(fā)ATE的決策算法

2.3.2VTE的預(yù)防 一篇關(guān)于NS預(yù)防性抗凝的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[23]針對(duì)PMN單獨(dú)開(kāi)發(fā)了決策算法。該算法不推薦對(duì)HAS-BLED評(píng)分≥3的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者行預(yù)防性抗凝。對(duì)低出血風(fēng)險(xiǎn)的PMN,血清白蛋白<30 g·L-1時(shí)則建議給與預(yù)防性抗凝治療;在中等出血風(fēng)險(xiǎn)中,這個(gè)閾值被降為25 g·L-1,另外,當(dāng)血清白蛋白水平在25～30 g·L-1之間合并一個(gè)或多個(gè)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素(如蛋白尿>10 g·d-1、病態(tài)肥胖、心力衰竭、外科手術(shù)以及遺傳易栓癥等)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮預(yù)防性抗凝治療(圖2)。

圖2 LIN開(kāi)發(fā)的預(yù)防PMN并發(fā)VTE的決策算法

2.3.3改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)指南推薦的臨床決策算法 2021版腎小球疾病臨床實(shí)踐指南[26]更新了MN預(yù)防性抗凝治療策略。新增了預(yù)防MN并發(fā)ATE的建議,其中關(guān)于MN預(yù)防性抗凝治療的臨床算法與HOFSTRA提出的基本類似。不同的是KDIGO額外考慮了血清白蛋白不同檢測(cè)方法之間的差異,例如溴甲酚紫與溴甲酚綠。關(guān)于VTE的預(yù)防治療方案,KDIGO在HOFSTRA建議的華法林基礎(chǔ)之上提出低分子肝素聯(lián)合阿司匹林的替代方案,以用于一些不適合使用華法林的MN患者。另外基于LEE等構(gòu)建的Markov決策工具(該決策工具包含了ATRIA出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分),KDIGO建議使用該工具來(lái)評(píng)估MN的出血風(fēng)險(xiǎn)(網(wǎng)址:https://www.med.unc.edu/gntools/bleedrisk.html)。同樣,該決策算法仍然存在一些爭(zhēng)議,依據(jù)血清白蛋白水平來(lái)指導(dǎo)MN發(fā)生ATE的預(yù)防欠妥,因?yàn)锳TE的風(fēng)險(xiǎn)是否與低蛋白血癥有關(guān)尚未達(dá)成共識(shí);其次是出血評(píng)估的工具欠佳,HAS-BLED評(píng)分可能更合適;最后是低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療方案欠考慮,因?yàn)镵DIGO推薦的出血評(píng)估工具僅適用于華法林預(yù)防性抗凝治療的MN患者[24,27]。圖3為該簡(jiǎn)化算法。

圖3 KDIGO開(kāi)發(fā)的決策算法

3 血栓防治藥物

如何確定PMN血栓防治的最佳治療方案目前尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí),僅有少部分低證據(jù)水平研究評(píng)估了MN或者NS中使用預(yù)防抗凝藥物的效果。表2對(duì)這些研究做了簡(jiǎn)單總結(jié)。

表2 評(píng)估預(yù)防抗凝藥物的研究

3.1抗凝藥物

3.1.1華法林 華法林的臨床使用經(jīng)驗(yàn)最為豐富,廣泛用于VTE的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防、心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防等[36]。幾乎所有學(xué)者都認(rèn)可華法林用于MN預(yù)防性抗凝治療[22-23,29,37-40],一些回顧性隊(duì)列研究提示華法林的使用與MN血栓風(fēng)險(xiǎn)下降有關(guān)并且較少發(fā)生出血事件[29-30,41-42]。KDIGO指南推薦對(duì)血清白蛋白<25 g·L-1且低出血風(fēng)險(xiǎn)的MN患者使用華法林進(jìn)行VTE預(yù)防性抗凝,并且提到單獨(dú)使用華法林也能有效預(yù)防ATE。但是嚴(yán)重NS和低eGFR會(huì)導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)不易控制,且華法林的高初始劑量反而會(huì)增加MN血栓風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2新型口服抗凝劑(novel oral anticoagulants,NOACs) 有關(guān)NOACs用于PMN血栓預(yù)防的研究極為有限,兩項(xiàng)小型回顧性研究報(bào)道了NOACs用于NS血栓預(yù)防的可能性[32-34]。另外也有報(bào)道稱,通過(guò)阿哌沙班成功預(yù)防了2例NS患者血栓發(fā)生[43],與此同時(shí),也有1例在阿哌沙班治療時(shí)仍然復(fù)發(fā)VTE的MN患者[44]。在選擇NOACs預(yù)防PMN血栓時(shí)應(yīng)當(dāng)慎之又慎,目前相關(guān)的證據(jù)并不足以支持NOACs作為PMN一線抗凝預(yù)防藥物。此外,蛋白尿和低蛋白血癥對(duì)NOACs在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)改變有何影響尚不確定,在重度腎損傷患者中安全性有限[23,44]。

3.1.3低分子肝素 低分子肝素常用于MN預(yù)防性抗凝。低分子肝素/華法林序貫阿司匹林的治療方案效果好且出血風(fēng)險(xiǎn)低[29,41]。并且KDIGO指南中對(duì)血清白蛋白<25 g·L-1且低出血風(fēng)險(xiǎn)的MN,在單用華法林不適宜的情況下推薦低分子肝素聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行預(yù)防性抗凝[26]。需要注意的是,該聯(lián)合治療方案可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[30]。另外,低分子肝素主要通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合從而快速抑制Ⅹa因子達(dá)到抗凝效果。MN患者抗凝物質(zhì)從尿液中丟失,導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ水平降低,此時(shí)使用低分子肝素可能更易引起患者肝素抵抗[24]。

3.2抗血小板藥物

3.2.1阿司匹林 小劑量阿司匹林能夠抑制血小板粘附、集聚從而預(yù)防血栓形成,而血小板異?；罨cPMN血液高凝狀態(tài)的形成有關(guān)[5]。使用阿司匹林獲益的關(guān)鍵在于MN患者ATE風(fēng)險(xiǎn)是否大于20/1 000 py。當(dāng)ATE風(fēng)險(xiǎn)大于20/1 000 py,按照4：1的獲益風(fēng)險(xiǎn)比計(jì)算時(shí),預(yù)防性使用阿司匹林才能獲益,否則其帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)依舊高于獲益。低分子肝素序貫阿司匹林的方案可能是更優(yōu)的選擇[29-30,41],血清白蛋白水平<20 g·L-1時(shí)給予低分子肝素,上升至20～30 g·L-1時(shí)停用低分子肝素,給予阿司匹林。

3.2.2吲哚布芬 近期一些研究者評(píng)估了吲哚布芬用于MN預(yù)防性抗凝的效果。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將吲哚布芬與華法林進(jìn)行比較,在整個(gè)研究期間所有組均未發(fā)現(xiàn)血栓事件,且小劑量吲哚布芬相比華法林顯著降低了輕微出血事件的發(fā)生率(2%vs.18%,P<0.05)。在高出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下,吲哚布芬或許值得考慮[35]。

4 結(jié)束語(yǔ)

預(yù)防性抗凝的雙刃劍特性使人們用起來(lái)總是小心翼翼,尤其是PMN中。預(yù)防性抗凝獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的權(quán)衡始終是爭(zhēng)議的焦點(diǎn),高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究的缺乏導(dǎo)致PMN預(yù)防性抗凝研究進(jìn)展緩慢。制定預(yù)防抗凝策略應(yīng)當(dāng)基于患者個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)水平,但這并非易事。在精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化治療的時(shí)代背景下,利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)構(gòu)建PMN血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型或許能夠幫助權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)。