孫伊婷,滕贊,劉云鵬,曲秀娟

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,沈陽(yáng) 110000;2.遼寧省腫瘤藥物與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,沈陽(yáng) 110000;3.遼寧省惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,沈陽(yáng) 110000)

肝細(xì)胞癌是全球癌癥相關(guān)死亡第三大原因,隨著人口增長(zhǎng)和老齡化,老年肝癌患者數(shù)量逐年增加,目前已成為重要的公共衛(wèi)生問題和抗腫瘤治療策略的重點(diǎn)關(guān)注人群。目前,包括局部、系統(tǒng)治療等多種手段結(jié)合的綜合診療模式是肝癌治療的整體方向,本文通過臨床研究的年齡亞組分析結(jié)果對(duì)目前高齡肝癌患者的治療選擇,尤其是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)為核心的免疫聯(lián)合治療策略進(jìn)行探討。此外,細(xì)胞衰老與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),并逐漸成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),為肝癌治療提供了新的策略和靶點(diǎn)。與年輕患者相比,老年肝癌具有獨(dú)特的流行病學(xué)、臨床和腫瘤微環(huán)境特征,因此可能影響其對(duì)抗腫瘤治療的反應(yīng)和耐受性,在治療決策過程中應(yīng)通過多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診(multi-disciplinary team,MDT)對(duì)老年肝癌患者的綜合狀態(tài)包括精神心理、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行多維度評(píng)估以改善其療效與生活質(zhì)量。

1 老年肝癌的特點(diǎn)及衰老在肝癌中的重要作用

1.1老年肝癌患者的流行病學(xué)與臨床特征 肝癌是中國(guó)第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因,全球約一半新發(fā)和死亡肝癌患者來自中國(guó)。根據(jù)2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù),全球原發(fā)性肝癌病例數(shù)量在≥60歲年齡段人數(shù)逐年增加,由1990年的約24萬例上升至2017年的約58萬例[1]。肝癌發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而上升,因此肝癌疾病負(fù)擔(dān)的增加與中國(guó)人口老齡化進(jìn)程相關(guān)。2019年中國(guó)人口老齡化歸因死亡病例數(shù)較高的惡性腫瘤中肝癌位于第4位,在女性中占比最高,達(dá)42.8%[2]。

老年和年輕肝細(xì)細(xì)胞癌具有不同臨床病理學(xué)特征。老年患者中女性占比更多,而年輕患者以男性為主。慢性丙型肝炎病毒感染是老年患者最常見的病因,其次是非酒精性脂肪性肝炎[3]。一項(xiàng)大規(guī)模多中心隊(duì)列研究對(duì)比了大于和小于70周歲肝細(xì)胞癌患者的臨床特征,研究發(fā)現(xiàn)兩組患者腫瘤大小相似,老年患者肝功能較好,而年輕患者通常為多結(jié)節(jié)型肝癌。此外,年齡僅在巴塞羅那分期0-A期的早期肝細(xì)胞癌中對(duì)患者的總生存期(overall survival,OS)有顯著影響[4]。

1.2衰老的標(biāo)志及其對(duì)肝癌的影響 2013年LOPEZ-OTIN等[5]首次提出衰老的9大特征,包括基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭和細(xì)胞間通訊改變。在《Cell Metabolism》最近發(fā)表的綜述中,研究者新增了3個(gè)衰老的重要特征,包括巨自噬障礙、慢性炎癥及微生態(tài)失調(diào)。衰老與癌癥存在明顯的共有特征,因此可能在老年腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[5]。

衰老的肝臟包含了衰老大部分特征,并與肝臟結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性變化以及各種肝細(xì)胞改變相關(guān)。衰老是促進(jìn)慢性肝病進(jìn)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,包括炎癥、纖維化、肝硬化,因此與肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)[6]。肝硬化的發(fā)生率在高齡患者中明顯增加,在80周歲以上患者中發(fā)生率高達(dá)58%,是65周歲以下患者發(fā)生率的4倍以上[7]。肝細(xì)胞癌發(fā)病率也隨年齡增長(zhǎng)而增加,并在70～75周歲達(dá)到高峰。

1.3細(xì)胞衰老在肝癌治療中的意義 細(xì)胞衰老主要包括癌基因誘導(dǎo)的衰老和治療誘導(dǎo)的衰老,其在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中具有雙面作用,這主要依賴于衰老細(xì)胞分泌的一系列被稱為衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretary phenotype,SASP)的特異性蛋白組分[8]。早期研究發(fā)現(xiàn),在動(dòng)物模型中,移植正常肝細(xì)胞導(dǎo)致衰老肝細(xì)胞的清除,從而抑制肝癌發(fā)生[9]。衰老的肝細(xì)胞通過表達(dá)B細(xì)胞白血病3(B-cell leukemia 3,BCL3)促進(jìn)SASP分泌和巨噬細(xì)胞活化等多種機(jī)制促進(jìn)肝癌發(fā)生[10]。此外,多項(xiàng)研究已經(jīng)表明,衰老星狀細(xì)胞的分泌蛋白成分促進(jìn)了由非酒精性脂肪性肝炎纖維化進(jìn)展到肝細(xì)胞癌的惡性轉(zhuǎn)化[11-12]。

細(xì)胞衰老的特征是細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞分裂停止,因此誘導(dǎo)細(xì)胞衰老被認(rèn)為是一種潛在的腫瘤治療策略。例如,核富集轉(zhuǎn)錄體1(nuclear enriched abundant transcript 1,NEAT1)和驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員11(kinesin family member 11,KIF11)在肝癌細(xì)胞中抑制衰老標(biāo)志物細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶抑制劑2A(cyclin‐dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)表達(dá),從而抑制細(xì)胞衰老并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[13]。近年來,有研究者提出“one-two punch”療法,即誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老,隨后選擇性消除這些衰老細(xì)胞[14]。一項(xiàng)發(fā)表在《Nature》雜志的研究在多種肝癌小鼠模型中對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證,研究發(fā)現(xiàn)舍曲林抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)傳導(dǎo),從而誘導(dǎo)因細(xì)胞分裂周期7(cell division cycle 7,CDC7)抑制導(dǎo)致衰老的肝癌細(xì)胞凋亡,即CDC7與mTOR抑制劑組合療法可顯著抑制肝癌,為誘導(dǎo)衰老的肝癌治療提供了新的策略和靶點(diǎn)[15]。

2 老年肝癌患者治療策略選擇

2.1肝癌的主要治療策略及其在高齡患者中的應(yīng)用 綜合診療模式是肝癌治療探索的整體方向,肝切除、肝移植、介入、放療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等多種治療手段不斷革新并且多維度聯(lián)合,極大改善了肝癌患者預(yù)后。考慮到老年患者群體的特殊性,大量研究關(guān)注了高齡對(duì)各種抗腫瘤治療療效和安全性的影響[17-18]。

在根治性治療方面,老年患者接受手術(shù)治療、射頻消融及微波消融具有與其他患者相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩訹3]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是無法手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者最常用的治療方法,既往研究已經(jīng)證明 TACE 治療在≥85歲老年患者中獲得了令人滿意的療效并且耐受性良好[19]。我國(guó)約70%的肝細(xì)胞癌患者確診時(shí)已為晚期,且約80%根治性術(shù)后的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,因此系統(tǒng)治療在延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者預(yù)后方面尤為重要。包括大分子單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的分子靶向藥物是肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療的重要手段[20-21]。既往研究提示,老年肝癌患者應(yīng)用索拉非尼或侖伐替尼均能獲得與年輕患者相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩訹22-23]。此外,瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、卡博替尼在索拉非尼耐藥的肝細(xì)胞癌高齡患者中均顯示出與年輕患者相似的生存獲益[3,24]。以上結(jié)果均說明高齡本身并不是特定根治性或姑息性治療的限制因素。

2.2MDT在老年肝癌患者治療決策制定中的重要作用 肝癌領(lǐng)域的綜合治療模式不僅體現(xiàn)在多種治療手段的聯(lián)合或序貫治療,還在于MDT模式的廣泛應(yīng)用。老年肝癌患者的治療選擇需要考慮到與老齡化相關(guān)的具體問題,如合并癥、精神心理狀態(tài)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況等多維度影響因素,因此包括老年醫(yī)學(xué)科等在內(nèi)的MDT對(duì)高齡患者綜合狀態(tài)的評(píng)估至關(guān)重要。老年綜合評(píng)估(comprehensive geriatric assessment,CGA)和老年評(píng)估(geriatric assessment,GA)是目前最為公認(rèn)和常用的老年患者整體情況評(píng)估手段,前者用于一般老年患者診療工作的前期以改善患者OS及生活質(zhì)量等,而后者側(cè)重老年腫瘤患者急癥和并發(fā)癥的評(píng)估,其中包括多方面用于衡量老年患者各水平功能狀態(tài)的評(píng)估內(nèi)容,包括跌倒風(fēng)險(xiǎn)、多藥治療、心境障礙以及預(yù)立醫(yī)療意愿等[25-26]。既往研究發(fā)現(xiàn),基于GA的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型與KPS評(píng)分相比能更好地預(yù)測(cè)老年實(shí)體瘤患者(平均年齡≥73歲)的化療毒性[27]。此外,GA和CGA已被發(fā)現(xiàn)在多個(gè)癌癥類型中具有預(yù)測(cè)患者預(yù)后的作用[28-29]。

營(yíng)養(yǎng)不良在老年人群和腫瘤患者中普遍存在,尤其是消化道腫瘤患者。根據(jù)患者主觀整體營(yíng)養(yǎng)評(píng)估(PG-SGA評(píng)分),我國(guó)肝癌患者中重度營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)58.9%[30]。既往研究發(fā)現(xiàn),包括肝癌在內(nèi)的多個(gè)癌種患者接受抗腫瘤治療后營(yíng)養(yǎng)不良及營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率均進(jìn)一步提高[31]。多項(xiàng)研究提示,營(yíng)養(yǎng)不良尤其是肌肉減少癥是肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,影響手術(shù)、介入、放療、靶向治療等多種治療手段的療效,增加術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),降低患者生活質(zhì)量[32]。對(duì)于老年肝癌患者,在抗腫瘤綜合治療過程中,應(yīng)尤為注重營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查,及時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及營(yíng)養(yǎng)綜合評(píng)定,盡早給予營(yíng)養(yǎng)支持與治療。

3 ICIs在老年肝癌患者中的應(yīng)用

3.1ICIs單藥與雙藥 2013年首個(gè)肝癌領(lǐng)域的免疫治療臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替西木單抗阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associate protein-4,CTLA-4)在肝細(xì)胞癌患者中具有抗腫瘤作用,疾病控制率76.4%,中位進(jìn)展時(shí)間6.48個(gè)月,此后ICIs在肝癌系統(tǒng)治療中的應(yīng)用飛速發(fā)展[33-35]。CheckMate40研究和CheckMate459研究分別評(píng)估了納武利尤單抗在晚期肝細(xì)胞癌亞洲人群和一線治療中的療效,研究結(jié)果提示在大于和小于65歲患者中納武利尤單抗具有相似的療效和預(yù)后作用[36-37]。KEYNOTE-244研究發(fā)現(xiàn),帕博利珠單抗在索拉非尼耐藥的肝癌二線治療中不同年齡亞組客觀緩解率無顯著差異,KEYNOTE-240研究也提示帕博利珠單抗治療晚期肝癌患者與安慰劑相比OS有所改善,但在總?cè)巳汉透髂挲g亞組中均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38-39]。盡管如此,晚期肝癌患者對(duì)單藥ICIs應(yīng)答率僅為15%～23%,與標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼或安慰劑相比均無顯著優(yōu)勢(shì)[40]。

在雙免聯(lián)合治療中,HIMALAYA研究在未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者中對(duì)比了STRIDE方案(度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗)、度伐利尤單抗、索拉非尼的療效和安全性,3組患者中位年齡均≥64歲,研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與索拉非尼相比改善了患者OS,成為肝癌晚期一線治療的新選擇。年齡亞組分析也提示,與索拉非尼相比,≥65歲患者更能從STRIDE方案治療中獲益(HR=0.73;95%CI0.58～0.93),而在<65歲患者中未能觀察到這一現(xiàn)象(HR=0.82;95%CI0.65～1.04)[41]。

3.2ICIs聯(lián)合貝伐珠單抗 2020年阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗成功獲批的肝癌晚期一線治療方案,開啟了肝癌免疫聯(lián)合治療新篇章[42]。在IMbrave 150研究中,接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的≥65歲患者與總?cè)巳合啾阮A(yù)后略有優(yōu)勢(shì)(中位OS:21.1個(gè)月vs.19.2個(gè)月,中位PFS:7.9個(gè)月vs.6.9個(gè)月)[43]。REPLACEMENT研究納入 “up to seven”標(biāo)準(zhǔn)、未經(jīng)TACE治療、不可切除的老年中期肝癌患者74例,平均年齡73.7歲,應(yīng)用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的中位PFS為9.1個(gè)月。以上結(jié)果均提示阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在不可切除的老年肝癌患者中的優(yōu)越療效[44]。

在輔助治療中,2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(American Association for Cancer Research,AACR)和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會(huì)均報(bào)道了IMbrave 050研究初步結(jié)果,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗輔助治療對(duì)比主動(dòng)監(jiān)測(cè)顯著改善了手術(shù)切除或消融治療后有高危復(fù)發(fā)因素肝細(xì)胞癌患者的無復(fù)發(fā)生存期(HR=0.72;95%CI0.56～0.93),與年輕患者相比(HR=0.80;95%CI0.58～1.08),≥65歲患者似乎更能從輔助治療中獲益(HR=0.64;95%CI0.41～1.00)[45-46]。

3.3ICIs聯(lián)合TKI 在免疫治療聯(lián)合小分子靶向藥方面,2018年ASCO公布了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合方案作為不可切除肝細(xì)胞癌一線治療策略的Ib期研究結(jié)果,患者中位年齡66.5歲,其中≥65歲人群占比62%,ORR高達(dá)36%,中位DOR12.6個(gè)月,中位OS達(dá)22個(gè)月[47]。隨后,LEAP-002研究對(duì)比了侖伐替尼單藥及聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期肝癌一線治療中的應(yīng)用,結(jié)果提示聯(lián)合治療組OS和PFS有獲益趨勢(shì),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,亞組分析提示>65歲(HR=0.75;95%CI0.60～0.95)、HBV感染、AFP≥400 ng·mL-1、肝外轉(zhuǎn)移亞組更能從聯(lián)合治療中獲益[48]。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼是另一組備受關(guān)注的靶免聯(lián)合治療策略。RESCUE研究和SHR-1310-lll-310研究均提示這種聯(lián)合治療策略在晚期一線肝癌患者中顯示出良好的療效和可控的安全性,對(duì)比索拉非尼單藥中位OS由15.2個(gè)月延長(zhǎng)至22.1個(gè)月[49-50]。基于以上結(jié)果,卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼被2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南推薦作為晚期肝細(xì)胞癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而,兩項(xiàng)研究納入老年患者比例較低,一線聯(lián)合治療患者的中位年齡分別為53歲(44～60歲)、58歲(48～66歲),因此該靶免聯(lián)合治療策略在老年肝癌患者中的療效與耐受性仍需進(jìn)一步研究。

在TACE聯(lián)合免疫治療方面,既往研究在32例晚期肝細(xì)胞癌患者接受替西木單抗足療程治療后第36天進(jìn)行了TACE或部分射頻消融,DCR高達(dá)89%,其中50%以上患者年齡超過60歲[52]。近來,CHANCE001研究應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配法對(duì)比了TACE聯(lián)合PD-(L)1抑制劑聯(lián)合分子靶向治療與單獨(dú)TACE療法,是目前該方案樣本量最大的全國(guó)多中心回顧性研究,兩組患者中位年齡均為57歲,研究結(jié)果提示聯(lián)合治療策略與單獨(dú)TACE療法相比可顯著改善我國(guó)進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者預(yù)后。盡管如此,亞組分析提示<65歲患者更能從聯(lián)合治療中獲益(HR=0.71;95%CI0.51～0.99),而在≥65歲患者中未能觀察到這一現(xiàn)象(HR=0.85;95%CI0.51～1.42)[52]。以上結(jié)果說明老年肝癌患者能否從TACE聯(lián)合靶免治療獲益尚不確切,目前多項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中,如LEAP-012(帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合TACE)、EMERALD-1(度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合TACE)等,其亞組分析有望為老年肝癌患者TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療選擇提供證據(jù)。

4 總結(jié)與展望

中國(guó)人口老齡化進(jìn)程日益加快,肝細(xì)胞癌發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng),老年肝癌已經(jīng)成為亟待重點(diǎn)關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。盡管缺乏針對(duì)老年肝癌患者的大規(guī)模前瞻性臨床研究,觀察性研究和亞組分析數(shù)據(jù)可在一定程度上指導(dǎo)老年患者的臨床診療,現(xiàn)有結(jié)果提示高齡并未影響患者的根治性和姑息性治療獲益,但考慮到老年患者群體的獨(dú)特性,選擇聯(lián)合方案時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注其不良反應(yīng)?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞衰老,隨后選擇性清除衰老細(xì)胞是一種潛在的腫瘤治療策略,這也為老年肝癌患者提供了新的治療靶點(diǎn)。局部治療聯(lián)合靶向、免疫治療在肝細(xì)胞癌的綜合治療中發(fā)揮了愈發(fā)重要的作用,但仍應(yīng)借助生物標(biāo)志物和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等進(jìn)一步精準(zhǔn)選擇目標(biāo)人群。對(duì)于免疫治療后進(jìn)展的患者,在二線治療策略缺乏共識(shí)的前提下,需充分考慮原發(fā)耐藥、繼發(fā)耐藥等情況分而治之。