王李強,鄧海怡,劉明,林心情,謝曉鴻,謝展鴻,秦茵茵,歐陽銘,周承志

(呼吸疾病國家重點實驗室,呼吸疾病國家臨床研究中心,廣州呼吸健康研究院,前沿交叉學(xué)科研究中心重點實驗室,廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,廣州 510120)

根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)的評估,在過去10年中,全球癌癥負擔呈上升趨勢。據(jù)報道,2019年全球癌癥死亡人數(shù)和新發(fā)病例分別上升至1 000萬例和2 360萬例,較2010年增長了20.9%和26.3%[1]。由于人口增長和老齡化,癌癥新發(fā)例數(shù)仍將保持上升趨勢。據(jù)全球癌癥2020年統(tǒng)計報告(GLOBOCAN 2020)估計,2040年全球新發(fā)癌癥病例將達到2 840萬例,較2020年上升47%[2]。與之相反的是,在個體層面,癌癥年齡標準化過早死亡率明顯下降,2000—2019年下降16%[3]。這一下降得益于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,個體化、精準化治療手段和生命支持技術(shù)不斷推陳出新,使得腫瘤治療方案變得越來越多樣化和綜合化。特別對于因體力狀況(performance status,PS)評分較差只能接受最佳支持治療的重癥腫瘤患者,多學(xué)科協(xié)作診療模式可以制定高效低毒的抗腫瘤方案,以最大限度地改善患者生活質(zhì)量并延長其生存期。

基于重癥腫瘤患者可獲益于積極治療策略的理念,此前筆者提出的“重癥肺癌”這一概念,極大地提高了重癥肺癌患者的關(guān)注度和識別率,并得到呼吸及腫瘤領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛認可[4]。隨著對重癥肺癌理念認識的深入,從事腫瘤診療的醫(yī)務(wù)人員越來越多地意識到其他很多瘤種也存在重癥情況,特別是老年患者。由于機體衰老和多種疾病共存,老年重癥腫瘤患者的治療難度更高,針對這些患者的管理重要而迫切。本文旨在初步探討老年重癥腫瘤患者的診療策略。

1 重癥腫瘤的概念

因我國癌癥篩查覆蓋人群少以及參加防癌體檢意識不強,大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時已處于中晚期。其中部分非終末期患者可因各種原因出現(xiàn)PS評分惡化,導(dǎo)致無法接受抗腫瘤治療甚至因此死亡。隨著腫瘤診療技術(shù)發(fā)展,許多高效低毒的系統(tǒng)性治療和日益先進的生命支持技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床,這些處于重癥狀態(tài)、極大可能獲益于現(xiàn)有綜合治療手段的腫瘤患者應(yīng)被重視并采取更加積極的治療策略?；谠摾砟?筆者2017年在《中華腫瘤雜志》上首次提出了“重癥肺癌”概念,隨后在《晚期重癥肺癌的診療策略》的專題筆談中根據(jù)第八版TNM分期變化做了進一步修改[5]。目前,“重癥肺癌”概念已經(jīng)得到進一步更新并達成專家共識,得到肺癌領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛認可[4,6]。

“重癥肺癌”已經(jīng)形成了一套重要的臨床診療理論,指導(dǎo)和推動相關(guān)臨床與研究工作開展。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,越來越多的醫(yī)務(wù)工作者發(fā)現(xiàn)很多其他瘤種重癥患者,同樣具有可逆性,即臨床治療價值。因此,筆者在本文再次提出倡議:強調(diào)重癥腫瘤不是指終末期腫瘤,而是指因各種急、慢性合并疾病或腫瘤本身原因或治療相關(guān)不良事件所導(dǎo)致的患者PS評分階段性地處于2～4分,但是存在極大可能性通過動態(tài)精準檢測,結(jié)合現(xiàn)有生命支持技術(shù)和腫瘤治療手段協(xié)同處理后,得到生存獲益和(或)PS評分改善的腫瘤患者。

2 PS評分的可逆性以及波動性

PS評分因其易用性被廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)腫瘤治療。一般而言,PS評分<2分的患者可以采用指南推薦的標準治療方案,超過2分后,即患者處于重癥狀態(tài)時,往往推薦最佳支持治療[7]。然而,PS評分具有可逆性和波動性。具體而言,PS評分的可逆性表現(xiàn)為患者因合并癥、腫瘤相關(guān)并發(fā)癥或治療相關(guān)不良反應(yīng)而具有較差的PS評分,特別對于合并大量心包積液、胸腔積液、大氣道阻塞等的急癥患者,對癥處理后能迅速使PS評分下降[8-9]。PS評分的波動性則表現(xiàn)為重癥腫瘤患者合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、冠心病等慢性基礎(chǔ)疾病時,基礎(chǔ)疾病的反復(fù)發(fā)作或加重會導(dǎo)致患者的PS評分隨著基礎(chǔ)疾病的控制情況而出現(xiàn)波動[10]。此外,腫瘤相關(guān)并發(fā)癥如心包積液或胸腔積液等的反復(fù)發(fā)作也會導(dǎo)致PS評分出現(xiàn)波動。

需要注意的是,PS評分2～4分是重癥腫瘤診斷的必要條件而非充分條件。終末期腫瘤往往也具有較差的PS評分,然而,重癥腫瘤不是終末期腫瘤。必須強調(diào)重癥腫瘤患者較差的PS評分是階段性的,在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展和不斷出現(xiàn)的新藥物、新技術(shù)及各種生命支持技術(shù)的支持下,通過個體化多學(xué)科治療后最終可以獲得生存獲益和(或)PS評分改善;相反,終末期腫瘤是指除姑息治療外沒有任何特定治療可以緩解癥狀的晚期腫瘤患者,無法從各種綜合治療手段中獲得生存獲益。因此,相比于終末期腫瘤,重癥腫瘤具有治療價值。

3 重癥腫瘤的病因

3.1急、慢性合并癥 急、慢性合并癥是重癥腫瘤發(fā)生的危險因素。COPD、間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)、高血壓、糖尿病、冠心病、過度肥胖等基礎(chǔ)疾病會增加患者發(fā)生重癥腫瘤的風險。研究表明,87.3%的肺癌患者患有至少一種合并癥,其中15.3%患者合并癥評分較高,且合并癥評分與PS評分之間呈正相關(guān)[11-12]。

3.2腫瘤本身原因 腫瘤本身可導(dǎo)致大氣道阻塞、心包積液、胸膜腔積液等各種急性和嚴重并發(fā)癥,使患者出現(xiàn)呼吸困難、劇烈頭痛、昏迷、心律失常、心力衰竭等癥狀。這些并發(fā)癥能使患者PS評分迅速惡化甚至導(dǎo)致死亡,及時處理可以快速逆轉(zhuǎn)患者PS評分[8-9,13]。

3.3治療相關(guān)不良事件 手術(shù)、放射治療(放療)、化學(xué)治療(化療)、靶向治療、抗血管生成治療和免疫治療等在內(nèi)的各種抗腫瘤治療均可能導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。治療相關(guān)不良事件包括手術(shù)并發(fā)癥、放射性器官損傷、抗血管生成治療導(dǎo)致的出血、化療后骨髓抑制導(dǎo)致的嚴重感染、靶向藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎、重度免疫不良反應(yīng)等。這些治療相關(guān)的不良反應(yīng)可使PS評分惡化。

4 老年與重癥腫瘤

老年人是大部分腫瘤的主要發(fā)病人群。隨著年齡增加,老年腫瘤發(fā)病率與死亡率更高,且與更差PS評分相關(guān)[14-16]。與年輕患者相比,老年患者免疫代謝功能低下,易伴隨心血管疾病、糖尿病和COPD等并發(fā)癥,對抗腫瘤治療的耐受性變差。

4.1老年腫瘤患者管理的挑戰(zhàn) 首先,藥物相互作用是一個重要問題,老年腫瘤患者常伴有多種慢性合并癥并長期使用相關(guān)藥物,而生理功能減退可能使各種藥物在體內(nèi)的代謝和排泄減緩,增加不良反應(yīng)發(fā)生的風險,導(dǎo)致治療復(fù)雜性增加。其次,老年患者可能出現(xiàn)認知障礙、精神抑郁、社會孤立等心理問題,影響治療依從性和生活質(zhì)量,特別是遺忘服藥或不按時就診可能影響治療效果。此外,溝通障礙也是一個挑戰(zhàn),認知能力下降和聽力減退使得老年患者難以表述自己的不適以及及時進行治療決策,進而導(dǎo)致病情延誤。最后,老年人在臨床試驗中的代表性不足,缺乏針對他們的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),導(dǎo)致治療效果不佳或不均衡。以上因素的存在使得老年腫瘤患者容易出現(xiàn)重癥腫瘤,導(dǎo)致抗腫瘤治療中斷甚至危及生命。因此,老年重癥腫瘤的識別和管理對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

4.2老年重癥腫瘤患者的流行病學(xué) 不同瘤種的老年重癥腫瘤發(fā)病率不同。在肺癌中,一項納入146 422例患者的大型研究顯示,在可評估的106 160例患者中,PS評分2～4分患者占47.0%,且隨著年齡增加,初診PS評分2～4分患者比例明顯增加。特別在年齡>60歲的老年患者,PS評分2～4分的患者占50.2%,而<60歲者僅26.0%[16]。在乳腺癌中,一項納入20 163例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的大規(guī)模多中心隊列研究顯示,在可評估PS評分的患者中,處于PS評分2～4分的患者占19.2%(1 926/10 010),其中年齡>70歲的老年患者占36.0%(856/2 376)[17]。在胃食管癌中,一項納入55例接受姑息化療的老年和高齡患者的研究顯示,PS評分2～4分的患者占24.8%[18]。在胰腺癌中,一項納入739例惡性胰腺外分泌腫瘤的研究顯示,在可評估PS評分的患者中,處于PS評分2～4分的患者占21.7%(152/702)[19]。

5 老年重癥腫瘤的評估流程

老年重癥腫瘤的評估流程應(yīng)該滿足以下3點(具體評估流程見圖1):①年齡>65歲的腫瘤患者;②出現(xiàn)重癥狀態(tài),即PS評分2～4分;③極大可能通過各種治療手段協(xié)同處理后,得到生存獲益和(或)PS評分改善。

圖1 老年重癥腫瘤評估流程

6 老年重癥腫瘤基本診療技術(shù)和診療策略

老年重癥腫瘤患者的治療目標和決策過程復(fù)雜,需要充分考慮其生存期、生活質(zhì)量、價值觀、偏好等因素,進行多學(xué)科協(xié)作和共享決策。

6.1老年重癥腫瘤的基本診療技術(shù) 老年重癥腫瘤的基本診療注重以下3個方面的臨床技術(shù)相結(jié)合。①動態(tài)精準檢測:可以及時發(fā)現(xiàn)腫瘤患者潛在治療靶點,有助于找到高效且低毒性的治療方法,治療過程中及時調(diào)整策略,為患者提供精準和個性化治療方案。②強大的生命支持技術(shù):對于處于危重癥階段重癥腫瘤患者,生命支持技術(shù)不可或缺。借助包括無創(chuàng)/有創(chuàng)通氣、生物人工肝(bioartificial liver,BAL)、腎臟替代治療(kidney replacement therapy,RRT)和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)在內(nèi)的先進生命支持技術(shù),為重癥腫瘤患者圍抗腫瘤治療期提供安全保障,提高救治成功率以及生活質(zhì)量。③靈活應(yīng)用現(xiàn)階段抗腫瘤治療手段:綜合考慮患者病情,結(jié)合藥物、手術(shù)、放療、介入治療以及中醫(yī)藥等多種治療方法,通過多學(xué)科會診制定高效且低毒性的個體化治療策略,改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

6.2老年重癥腫瘤的具體診療策略 針對老年重癥腫瘤的臨床實踐,應(yīng)該針對不同瘤種的特點采用以下靈活、個體化的診療策略,具體策略包括但不限于以下。

6.2.1癌病同治 癌病同治是指在關(guān)注腫瘤本身治療的同時,也需要重視基礎(chǔ)疾病的處理。老年腫瘤患者往往是腫瘤與合并癥共存的共病狀態(tài),例如合并COPD、ILD、高血壓、糖尿病、冠心病等,而合并癥的存在可使腫瘤患者的全因死亡率顯著升高[20]。一項針對6 325例老年腫瘤患者的隊列研究顯示,在乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和卵巢癌等多種不同癌癥中,5年全因死亡率隨著合并癥水平升高而增加[21]。特別對于局部的和可能治愈的癌癥患者,存在中度至重度合并癥時預(yù)后顯著更差[20]。這些研究均表明合并癥的存在將嚴重影響腫瘤患者預(yù)后,可能原因包括:臨床實踐中對合并癥的管理重視程度不足,使患者PS評分變差而無法接受抗腫瘤治療;合并癥的存在增加患者在抗腫瘤過程中出現(xiàn)嚴重毒性的風險[22-23]。因此,合并癥的管理對于腫瘤患者而言至關(guān)重要。此前筆者的一項研究顯示,與僅接受抗腫瘤治療的患者相比,接受抗腫瘤治療加適當COPD管理可顯著延長患者的無進展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)[24]。因此,當腫瘤患者“癌”“病”共存時,需要分清并處理導(dǎo)致重癥腫瘤發(fā)生的“主要矛盾”與“次要矛盾”;當合并癥作為主要矛盾時,應(yīng)優(yōu)先處理威脅患者生命的致命合并癥,例如慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)和急性冠脈綜合征等,為患者的后續(xù)抗腫瘤治療創(chuàng)造更好的治療條件。

6.2.2動態(tài)精準檢測 定期對重癥患者進行精確檢測,可以及時發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點,精準指導(dǎo)包括化療、靶向治療、抗血管治療、免疫治療和內(nèi)分泌治療等藥物治療,以制定高效、個性化的治療方案。

①化療的靶點。目前已有許多研究致力于確定化療療效的預(yù)測靶點。據(jù)報道,腫瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)突變、芐氯素1(beclin-1,BECN1)高表達和乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)高表達等與鉑類藥物耐藥相關(guān)[25];胸腺嘧啶核苷酸合成酶(thymidylate synthetase,TYMS)的高表達與培美曲塞療效差相關(guān)[26];核糖核苷酸還原酶M1(ribonucleotide reductase,RRM1)高表達與吉西他濱療效差相關(guān)[27];β-微管蛋白Ⅲ類(class Ⅲ beta-tubulin,TUBB3)高表達與抗微管類藥物療效差相關(guān)[28];DNA拓撲異構(gòu)酶IIα(DNA Topoisomerase II Alpha,TOP2A)與TopoⅡ抑制劑的耐藥相關(guān)[29]。目前這些生物標志物的臨床指導(dǎo)意義有限,仍需要進一步研究。

②靶向治療的靶點。腫瘤形成的原因之一是腫瘤形成調(diào)控機制中靶點的異常,這些靶點通常會發(fā)生突變,激發(fā)下游信號通路,導(dǎo)致腫瘤細胞分裂、生長、代謝、細胞環(huán)境、血管等多個方面異常[30]。通過檢測這些異常腫瘤驅(qū)動靶點并使用精準的靶向治療能快速有效地發(fā)揮作用,即使PS評分很差,患者也能從靶向藥物獲益。不同的腫瘤具有不同的治療靶點:對于血液腫瘤而言,可以檢測驅(qū)動基因包括斷裂點集簇區(qū)-Abelson鼠白血病病毒癌基因(breakpoint cluster region-Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1,BCR-ABL)、布魯頓酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)、B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、核輸出蛋白1(exportin 1,XPO1)等[31-33];對于實體腫瘤,可以檢測驅(qū)動基因包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(c-ros proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、B-Raf原癌基因(B-Raf proto-oncogene,BRAF)V600E、轉(zhuǎn)染重排基因(rearranged during transfection,RET)融合、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal to epithelial transition factor,MET)擴增和MET 14外顯子跳躍突變、異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)、異檸檬酸脫氫酶2(isocitrate dehydrogenase 2,IDH2)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)等[34]。臨床實踐中,需要根據(jù)不同腫瘤類型選擇其常見的驅(qū)動基因進行檢測。考慮到靶向治療期間可能發(fā)生耐藥性,應(yīng)該反復(fù)檢測相關(guān)靶點以確定耐藥機制。在可行的情況下盡可能檢測組織標本,液體活檢可以作為組織樣本不可用時的補充。

③抗血管生成治療的靶點。血管靶向治療是抗腫瘤的另一重要手段。目前常用的單靶點藥物有靶向血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)的貝伐珠單抗和靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)的雷莫蘆單抗;多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)有索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德替尼、阿帕替尼、索凡替尼、侖伐替尼、安羅替尼等;泛靶點藥物有血管內(nèi)皮抑素等[35-36]。抗血管生成治療目前沒有可靠的療效預(yù)測生物標志物。這類藥物的使用對PS評分無明確要求,用藥策略是避開禁忌證,如有較大出血風險、活動性血栓和無法控制的高血壓等。

④免疫治療的靶點。目前臨床最常用的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療主要阻斷程序性死亡受體-1及其配體1(programmed death receptor-1/programmed death-ligand 1,PD-1/PD-L1)和細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)。淋巴細胞活化基因-3(lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)、T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域(T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)、T細胞免疫球蛋白黏附分子-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,TIM-3)、誘導(dǎo)型共刺激分子(inducible T-cell costimulator,ICOS)等ICIs正在進行臨床試驗,部分藥物已經(jīng)被批準上市[37]。當前ICIs的療效預(yù)測生物標志物非常復(fù)雜,主要檢測被阻斷的免疫檢查點的表達量以預(yù)測其療效,例如PD-L1表達水平高的患者已被證實更有可能獲益于PD-1/L1抑制劑[38]。高腫瘤突變負荷(tumor mutational burden-high,TMB-H)、錯配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair,dMMR)/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high,MSI-H)、 DNA聚合酶ε/DNA聚合酶delta 1(DNA Polymerase Epsilon/DNA Polymerase Delta 1,POLE/POLD1)基因突變與更好的免疫治療療效相關(guān)[39-40]。此外,腫瘤新抗原、腫瘤浸潤淋巴細胞、免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄特征和微生物組都與免疫治療的療效有關(guān)[41]。近年來,小鼠雙微體2/小鼠雙微體4(mouse double minute 2/mouse double minute 4,MDM2/MDM4)擴增、EGFR擴增等超進展相關(guān)基因也逐漸被關(guān)注[42]。

⑤內(nèi)分泌治療的靶點。內(nèi)分泌治療是一種通過干擾或抑制腫瘤細胞內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)來抑制腫瘤生長和擴散的治療方法,是乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌和卵巢癌等激素依賴性腫瘤的主要治療手段。與靶向治療類似,部分內(nèi)分泌治療在用藥前應(yīng)測定目標激素受體狀態(tài)并選擇相應(yīng)的藥物。例如在雌激素受體陽性(estrogen receptor positive,ER+)的乳腺癌中,雌激素受體調(diào)節(jié)劑如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)或選擇性雌激素降解劑(selective estrogen receptor degraders,SERDs)可抑制雌激素引起的腫瘤細胞生長和復(fù)制[43]。在雄激素受體陽性(androgen receptor positive,AR+)前列腺癌中,通過降低睪酮水平或阻斷雄激素受體作用可抑制腫瘤細胞增殖[44]。在安全性方面,相比于化療,內(nèi)分泌治療靶向性更強,毒副反應(yīng)明顯更低,非常適合老年患者[45]。盡管如此,對于老年患者而言,內(nèi)分泌治療可增加骨質(zhì)疏松、骨折以及心血管問題(高血壓、心律失常等)的風險[46]。因此,對于合并骨質(zhì)疏松和心血管問題的老年重癥腫瘤患者,應(yīng)該謹慎使用內(nèi)分泌治療,還需密切監(jiān)測不良反應(yīng)并及時調(diào)整治療方案。

6.2.3基于PS評分的抗腫瘤藥物升降級 對于重癥腫瘤患者,除了確定病因以及積極處理任何合并癥和并發(fā)癥外,仍需確定合適的抗腫瘤治療方案。在當前大多數(shù)腫瘤指南中,PS評分常被用作指導(dǎo)抗腫瘤方案選擇的分層因素。在重癥腫瘤的方案選擇中,PS評分同樣發(fā)揮著重要作用,其波動性與可逆性的特性可以用于指導(dǎo)重癥患者的抗腫瘤藥物升降級。當PS評分較差時,可以在現(xiàn)有指南推薦藥物的基礎(chǔ)上,先采用高效低毒的方案以打破腫瘤與重癥狀態(tài)之間的惡性循環(huán),這被稱為“升級策略”;一旦疾病狀態(tài)有所改善,可以根據(jù)患者的具體情況和需求采用可耐受的標準抗腫瘤方案,稱為“降級策略”[4,47]。基于PS評分的抗腫瘤藥物升降級策略,可以實現(xiàn)盡可能將每一種對患者有用的藥都用到的目的。

6.2.4巧妙聯(lián)合、增效減毒 不同抗腫瘤藥物具有不同抗腫瘤機制,各有優(yōu)點和不良反應(yīng),合理組合不同治療手段,可以達到增強療效和減輕毒副作用的目的。IMbrave150研究顯示,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗不僅在客觀緩解率(objective response rate,ORR)方面優(yōu)于索拉非尼(27%vs.12%),還顯著延長了PFS和OS,3或4級不良反應(yīng)顯著低于索拉非尼[48]。一項Ⅲ期臨床試驗(NEJ026)比較了厄洛替尼加貝伐珠單抗與單獨使用厄洛替尼的有效性和安全性,聯(lián)合組顯示出更好的療效且未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎,兩藥聯(lián)合克服了EGFR-TKI耐藥性[49]。筆者所在團隊此前一項研究比較了安羅替尼聯(lián)合S-1與安羅替尼單藥治療PS評分較差的晚期鱗狀細胞肺癌患者的有效性和安全性,結(jié)果顯示聯(lián)合組OS明顯更長,沒有3級或更高毒性[10]。

6.2.5全局觀 當前抗腫瘤藥物層出不窮,更新迭代頻繁,內(nèi)科系統(tǒng)治療在重癥腫瘤患者中效果提升明顯。然而,藥物對腫瘤的長期控制效果有限,因此,在全身情況得到充分控制的情況下,采取手術(shù)、放療或介入治療等手段控制局部病灶,可以達到延長PFS、提高OS率的目的。特別是放療、冷凍消融等和免疫治療聯(lián)合可以達到很好的協(xié)同效果[50]。

6.2.6老年用藥,安全優(yōu)先 當前針對老年腫瘤人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少,按非老年患者的指南用藥是不合適的。對于老年腫瘤患者,特別是重癥患者,腫瘤用藥的選擇和調(diào)整非常重要,主要基于以下幾個方面進行考慮。

①合并癥用藥與腫瘤藥物的相互作用:老年重癥腫瘤患者的治療中,除了避免降低腫瘤本身和合并癥的療效外,更重要的是規(guī)避潛在的治療風險。研究顯示,多達35%的腫瘤患者存在嚴重的藥物相互作用,且≥5個合并用藥是嚴重藥物相互作用獨立風險因素[51]。老年腫瘤患者常合并多種疾病,中位合并癥用藥數(shù)可多達5～9個,更容易發(fā)生藥物相互作用[52]。藥物相互作用是多方面的。首先,合并用藥可減弱抗腫瘤藥物療效。強細胞色素P450(cytochrome P450,CYP)酶誘導(dǎo)劑(如苯妥英鈉)能加速第1代和第3代EGFR-TKIs(如吉非替尼和奧希替尼)通過CYP3A4/5代謝的速度,從而降低其血藥濃度[53]。其次,腫瘤藥物還可以降低合并癥療效,如長春瑞濱可降低苯妥英鈉血藥濃度并導(dǎo)致癲癇控制不佳[54]。然而,對老年重癥患者而言,相比于關(guān)注療效,規(guī)避藥物相互作用帶來的風險是最重要的。例如,吉非替尼可抑制酶CYP2C9活性,降低華法林代謝,增加其血藥濃度,引起出血風險[55-56];此外,強CYP抑制劑(如伊曲康唑)可增加第1代EGFR-TKIs血藥濃度并增加AE風險[53]。此外,聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)可增加接受TKIs治療腫瘤患者的死亡風險,并降低ICIs的療效[57-59]。因此,在老年腫瘤患者進行抗腫瘤用藥前,應(yīng)進行多學(xué)科合作,邀請藥師參與用藥評估,全面評估患者用藥情況,充分考慮藥物的相互作用,盡量采用藥物間相互作用較小的新藥,避免可能產(chǎn)生交互作用的組合。此外,也可調(diào)整化療給藥間隔,避免血藥濃度疊加,并在用藥過程中動態(tài)監(jiān)測高危藥物的血藥濃度并調(diào)整劑量,及時識別藥物交互作用的跡象并及早干預(yù)。

②老年患者本身生理和代謝功能減退:大多數(shù)抗腫瘤藥物主要經(jīng)肝腎代謝,因此肝腎功能是影響抗腫瘤藥物選擇及劑量調(diào)整的關(guān)鍵因素。隨著年齡增長,老年患者會出現(xiàn)如腎功能減退、肝酶活性降低、低蛋白血癥、體脂率升高、消化系統(tǒng)功能下降等生理和代謝功能減退,導(dǎo)致腫瘤藥物代謝和排泄減緩并增加不良反應(yīng)風險。其中肝腎功能不全在老年腫瘤患者中更常見,因此需要評估患者的肝腎功能并進行相關(guān)抗腫瘤藥物調(diào)整以降低毒副反應(yīng),如肝功能不全時需調(diào)整紫杉醇、白蛋白紫杉醇、多西他賽、吉非替尼、厄洛替尼等用量,腎功能不全時需要調(diào)整培美曲塞、依托泊苷、長春瑞濱等用量,具體應(yīng)該根據(jù)患者肝腎功能進行個體化調(diào)整,酌情減量甚至停藥;對于單克隆抗體類藥物,通常不需要因腎肝功能受損而調(diào)整劑量[60-61]。

③老年腫瘤患者抗腫瘤藥物調(diào)整原則:針對老年腫瘤患者用藥是否減量、采用單藥還是兩藥聯(lián)合方案等,尚缺乏統(tǒng)一標準。應(yīng)根據(jù)各瘤種以及患者實際情況選擇和調(diào)整方案,總體原則是安全優(yōu)先,療效其次。在充分考慮合并癥用藥與抗腫瘤藥物相互作用的基礎(chǔ)上,老年腫瘤患者的抗腫瘤方案應(yīng)以高效且毒副反應(yīng)低的方案為主,優(yōu)先選擇單藥方案,在患者體能狀態(tài)良好時可選擇有明確生存獲益證據(jù)的聯(lián)合方案?？傊?老年腫瘤患者抗腫瘤藥物選擇需要充分考慮與合并癥用藥的藥物相互作用,并持續(xù)動態(tài)監(jiān)測凝血功能、血常規(guī)以及肝腎功能等情況,及時調(diào)整抗腫瘤藥物劑量、頻率和持續(xù)時間,以避免過度治療或治療不足。

6.2.7多學(xué)科參與,個體化、綜合化治療 老年重癥腫瘤患者病情復(fù)雜,需要多學(xué)科協(xié)作,為患者制定個體化、綜合性治療。既往研究表明,多學(xué)科協(xié)作在重癥腫瘤患者病程有積極作用,可以改善患者生活質(zhì)量和OS率[62-63]。多學(xué)科在重癥肺癌病因確定、抗腫瘤治療選擇、合并癥和并發(fā)癥治療、生命支持技術(shù)等方面發(fā)揮重要作用。除此之外,針對老年腫瘤患者常存在營養(yǎng)不良的問題,消化科、營養(yǎng)科介入可以全面評估患者營養(yǎng)狀況并提供適當營養(yǎng)支持,以維持患者身體狀況和提高治療耐受性。對于處于康復(fù)期的老年重癥肺癌患者,中醫(yī)科、康復(fù)科可以針對患者特點積極開展康復(fù)治療,提高患者生活質(zhì)量和功能狀態(tài)。另外,老年重癥患者往往伴有極大的心理壓力,心理科可提供心理支持和干預(yù),以幫助患者建立積極心態(tài),提高治療依從性。

7 結(jié)束語

不同瘤種均存在重癥患者,重癥腫瘤概念的提出可使這些患者得到重視。作為大多數(shù)腫瘤的主體人群,老年患者更易發(fā)展為重癥腫瘤,但其管理仍面臨著較大挑戰(zhàn)。筆者在本文提出了針對老年重癥腫瘤的診療策略,旨在為這些患者的臨床管理實踐提供可行指導(dǎo),以提高其生活質(zhì)量和帶來顯著臨床獲益。然而,必須認識到重癥腫瘤研究仍處于起步階段,包括流行病學(xué)調(diào)查、危險因素確定、發(fā)病機制探究以及標準診療方案制定等均處于探索階段,仍缺乏大型、高質(zhì)量的臨床研究和基礎(chǔ)研究。隨著大數(shù)據(jù)時代以及人工智能時代的到來,多中心協(xié)作以及高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫建設(shè)將在老年重癥腫瘤的實證研究中發(fā)揮重要作用。隨著對重癥腫瘤認識的深入和重視,老年重癥腫瘤患者的研究將進入新的紀元。