尹佳鑫,宋羽霄,章必成

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心,武漢 430060)

當(dāng)前在全球范圍內(nèi),肺癌的發(fā)病率和死亡率位居榜首,而肺癌中絕大部分是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),約占80%以上[1]。NSCLC常發(fā)生于老年人,約半數(shù)患者確診時年齡超過70歲[2]。由于年齡較大,老年NSCLC患者會出現(xiàn)對傳統(tǒng)治療手段不敏感、治療耐受性差和藥物不良反應(yīng)大等情況。近年來,以免疫檢查點抑制劑(immune check-point inhibitors,ICIs)為代表的免疫療法徹底改變了包括老年人在內(nèi)的所有分期NSCLC患者的治療方案。ICIs在給老年晚期NSCLC患者帶來更長生存獲益的同時,也會出現(xiàn)不同程度的免疫相關(guān)毒副反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)。目前僅少數(shù)臨床研究納入老年患者[3],使得該群體的臨床代表性明顯不足,而在真實世界中,老年NSCLC群體數(shù)量龐大,因此亟需探究其ICIs治療策略。筆者對老年晚期NSCLC患者的ICIs應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行歸納總結(jié),以期為優(yōu)化其免疫治療策略提供參考。

1 老年晚期NSCLC患者應(yīng)用ICIs的理論基礎(chǔ)

免疫檢查點是免疫細(xì)胞上表達(dá)的對免疫系統(tǒng)起抑制作用的分子,主要作用是防止自身免疫、維持耐受,但卻常被腫瘤細(xì)胞利用,成為腫瘤逃避機(jī)體免疫監(jiān)視的“幫兇”。ICIs一方面可以阻斷免疫檢查點,通過抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸發(fā)揮抗腫瘤作用;另一方面通過阻斷腫瘤向正常細(xì)胞傳遞抑制性信號,恢復(fù)免疫細(xì)胞抗腫瘤功能。研究認(rèn)為,隨著年齡增加,人群也會出現(xiàn)“免疫衰老”,主要表現(xiàn)為表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、細(xì)胞衰老等[4]。繼發(fā)于免疫衰老出現(xiàn)固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的老化,可能降低ICIs療效[5]。因此從理論上講,老年人接受ICIs治療可能療效相對較差。

然而,一項研究老年腫瘤患者的綜合轉(zhuǎn)錄組分析顯示,衰老組的程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death protein-1,PD-1)及配體(programmed cell death ligand-1,PD-L1)、抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)等免疫抑制分子高表達(dá),且表達(dá)水平與年齡呈正相關(guān)[6]。在黑色素瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn),高齡小鼠對PD-1抗體反應(yīng)更優(yōu)[7]。部分隨機(jī)臨床研究的老年亞組分析以及針對老年晚期NSCLC患者的真實世界研究發(fā)現(xiàn),老年患者能從ICIs治療中獲得與年輕患者相似的療效,患者的生存結(jié)局主要受體能狀態(tài)(performance status,PS)影響,而不是實際年齡[8]。因此,老年NSCLC患者應(yīng)用ICIs治療從理論和實踐上講可行。

2 老年晚期NSCLC患者應(yīng)用ICIs的臨床研究現(xiàn)狀

在老年腫瘤人群中,關(guān)于老年NSCLC患者應(yīng)用ICIs的數(shù)據(jù)最多。老年患者罹患NSCLC大多已是晚期,ICIs已成為老年晚期NSCLC的優(yōu)選方案。2023年中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南再次將ICIs一線或二線治療作為晚期無驅(qū)動基因突變NSCLC患者(包括老年患者)的一級推薦[9]。筆者根據(jù)老年晚期NSCLC患者的不同ICIs治療方案分別進(jìn)行討論。

2.1老年晚期NSCLC患者應(yīng)用ICIs單藥方案 目前臨床應(yīng)用較多的ICIs單藥主要包括帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和納武利尤單抗等PD-1/L1抗體,涵蓋晚期NSCLC的一線和二線治療。

一項評估老年晚期NSCLC人群(≥75歲)單用帕博利珠單抗治療的薈萃分析納入KEYNOTE-010、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042三項大型隨機(jī)對照研究(randomized controlled trials,RCTs),包括264例≥75歲、PS評分0～1分的老年NSCLC患者[10]。結(jié)果顯示,對PD-L1腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)(tumor proportion score,TPS)≥1%的老年患者,相比于傳統(tǒng)化學(xué)治療(化療),帕博利珠單抗可延長4個月的中位總生存期(overall survival,OS);在PD-L1 TPS≥50%的老年患者中,帕博利珠單抗顯著改善OS(23.1個月vs.8.3個月),PD-L1表達(dá)水平越高,帕博利珠單抗的臨床獲益越顯著。然而,KEYNOTE-010和KEYNOTE-042研究的年齡分層結(jié)果顯示,≥75歲晚期NSCLC患者的生存獲益顯著低于<75歲患者[10]。

阿替利珠單抗在晚期NSCLC一線或二線治療中均有一定地位。IMpower110研究[11]結(jié)果顯示,在PD-L1高表達(dá)人群中,相比鉑類化療,65～74歲年齡區(qū)間的NSCLC患者一線使用阿替利珠單抗有顯著OS獲益[風(fēng)險比(hazard ratio,HR)=0.63],≥75歲患者仍有獲益(HR=0.79),但獲益率有所下降。Ⅲ期OAK研究[12]顯示,相比多西他賽,≥65歲NSCLC患者二線應(yīng)用阿替利珠單抗能顯著延長OS(14.1個月vs.9.2個月)。

多項全球多中心Ⅲ期RCTs確立了納武利尤單抗的二線免疫治療地位。CheckMate 017和CheckMate 057研究采用相同的實驗設(shè)計,對比納武利尤單抗和多西他賽對不同病理分型NSCLC患者的療效[13]。針對鱗狀NSCLC,CheckMate 017研究[14]顯示≥75歲患者OS的HR為1.85(0.76～4.51)。針對非鱗狀NSCLC,CheckMate 057研究[15]顯示≥75歲患者OS的HR為0.90(0.43～1.87)。針對中國人群的CheckMate 078研究[16]顯示,單用納武利尤單抗可降低≥65歲NSCLC患者近一半死亡率,但≥75歲者獲益并不明確。

大型真實世界研究和回顧性研究數(shù)據(jù)支持老年晚期NSCLC患者使用ICIs,但隨著年齡增長,生存獲益變差。來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的真實世界研究納入≥75歲晚期NSCLC患者24 136例,發(fā)現(xiàn)接受ICIs治療患者OS明顯長于未接受者(HR=0.61,P<0.000 1)[17]。荷蘭大型回顧性研究納入接受ICIs治療的晚期NSCLC患者2 302例,≥75歲患者OS率與年輕患者相似[18]。一項意大利多中心回顧性研究探索≥75歲NSCLC患者使用PD-1單抗的有效性,發(fā)現(xiàn)以80歲為分界的老年患者OS率未見差異[19]。一項大型薈萃分析納入34項研究的20 511例不同腫瘤類型晚期患者,結(jié)果顯示ICIs治療組(<65歲、65～75歲)的OS改善有統(tǒng)計學(xué)意義,但≥75歲患者改善較小[20]。一項更高年齡分層的回顧性研究顯示,≥80歲晚期NSCLC患者接受ICIs治療后的OS僅為3.62個月,而<80歲患者OS超過12.92個月[21]。一項多中心隊列研究探索接受ICIs治療的不同年齡段晚期NSCLC患者OS趨勢,發(fā)現(xiàn)ICIs最大獲益人群是<75歲患者,且年齡與OS呈負(fù)相關(guān)[22]。

綜合上述及其他數(shù)據(jù)(表1),筆者認(rèn)為老年晚期NSCLC患者可根據(jù)PD-L1表達(dá)情況選用帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和納武利尤單抗等作為一線或二線治療手段,但高齡(≥80歲)患者應(yīng)慎重選擇ICIs治療。

表1 老年NSCLC患者一線/二線單用ICIs的臨床研究生存數(shù)據(jù)匯總

2.2老年晚期NSCLC患者一線應(yīng)用ICIs雙藥方案 基于CheckMate 227和CheckMate 9LA研究,納武利尤單抗聯(lián)用伊匹木單抗以及雙ICIs聯(lián)合短療程化療方案被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于無驅(qū)動基因突變且PD-L1表達(dá)陽性晚期NSCLC患者的一線治療,從而拉開晚期NSCLC雙ICIs治療時代序幕。CheckMate 227研究[26]結(jié)果顯示,相比化療,雙ICIs能給65～74歲年齡區(qū)間的晚期NSCLC患者帶來生存獲益(16.6個月vs.14.5個月),≥75歲患者也有獲益(13.5個月vs.11.4個月),但獲益率有所下降。此外,亞裔人群生存數(shù)據(jù)與總體人群一致,在有些方面甚至表現(xiàn)更好[27]。在CheckMate 9LA研究[28]中,雙ICIs聯(lián)合2周期化療對65～74歲患者療效顯著,OS的HR為0.62(0.46～0.85),但≥75歲患者療效不佳(HR=1.21)。筆者認(rèn)為,65～74歲年齡區(qū)間的NSCLC患者可選用雙免疫或雙免疫聯(lián)合短療程化療,但基于雙免疫治療的irAEs發(fā)生率較高,不推薦≥75歲患者使用此方案。

2.3老年晚期NSCLC患者一線應(yīng)用ICIs聯(lián)合化療方案 作為ICIs代表藥物,以帕博利珠單抗為代表的進(jìn)口藥物在一線免疫聯(lián)合化療領(lǐng)域占據(jù)重要地位。多項探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療的RCTs達(dá)到主要研究終點,亞組分析顯示對多種病理類型的老年晚期NSCLC患者均有較好療效。KEYNOTE-189研究[29]對比安慰劑聯(lián)合化療,應(yīng)用帕博利珠單抗聯(lián)合化療的≥65歲非鱗NSCLC患者OS的HR為0.64(0.43～0.95),無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)的HR為0.75(0.55～1.02)。KEYNOTE-407研究[30]顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療對老年肺鱗癌患者的生存數(shù)據(jù)也表現(xiàn)出具有臨床意義的改善。此外,KEYNOTE-189研究[29]還根據(jù)PD-L1 TPS分層(<1%、1%～49%、≥50%)比較OS和PFS,發(fā)現(xiàn)PD-L1評分越高,患者預(yù)后越好。

在一線免疫聯(lián)合化療領(lǐng)域,國產(chǎn)ICIs也大放異彩。中國多中心Ⅲ期CHOICE-01研究[31]數(shù)據(jù)顯示,對比安慰劑聯(lián)合化療,特瑞普利單抗聯(lián)合化療可降低≥65歲NSCLC患者47%的疾病進(jìn)展風(fēng)險。舒格利單抗聯(lián)合化療對老年轉(zhuǎn)移性NSCLC的生存數(shù)據(jù)同樣優(yōu)秀(PFS的HR為0.53)[32]。卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞能降低老年晚期非鱗NSCLC患者43%的疾病進(jìn)展風(fēng)險[33];卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇對老年晚期肺鱗癌患者療效更顯著(≥65歲患者OS和PFS的HR分別為0.64和0.49)[34]。信迪利單抗聯(lián)合化療對>60歲晚期非鱗和鱗狀NSCLC患者PFS均有獲益,分別為0.53和0.57[35-36]。相比于老年晚期非鱗NSCLC,替雷利珠單抗聯(lián)合化療對肺鱗癌患者的生存獲益更明顯,≥65歲患者PFS為0.60[37-38]。

雖然免疫聯(lián)合化療能提升老年晚期NSCLC患者生存獲益,但可能療效和安全性不如免疫單藥。2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)會議報道了一項日本多中心大樣本回顧性隊列研究,比較≥75歲晚期NSCLC患者使用免疫聯(lián)合化療或免疫單藥的療效和安全性。結(jié)果顯示相比于免疫單藥,ICIs聯(lián)合化療并未改善患者生存率,并且3級及以上irAEs發(fā)生率有所增加(24.3%vs.17.9%,P=0.03)[39]。

綜合以上及其他數(shù)據(jù)(表2),筆者認(rèn)為,<75歲晚期NSCLC患者一線接受免疫聯(lián)合化療,生存獲益和毒副反應(yīng)均與年輕患者類似;但在≥75歲且PD-L1陽性的晚期NSCLC患者中,最好選用免疫單藥。

表2 老年NSCLC患者一線ICIs聯(lián)合化療的臨床研究生存數(shù)據(jù)匯總

3 老年NSCLC患者應(yīng)用ICIs導(dǎo)致irAEs的討論

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明,與標(biāo)準(zhǔn)化療相比,ICIs對老年晚期NSCLC患者療效更優(yōu),治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs)發(fā)生率更低。老年晚期NSCLC患者使用帕博利珠單抗的總體TRAEs發(fā)生率低于化療(68.5%vs.94.3%),≥3級TRAEs發(fā)生率更低(24.2%vs.61.0%)[10]。CheckMate 078研究發(fā)現(xiàn),納武利尤單抗用于≥65歲亞洲人群安全性良好,3-4級TRAEs的發(fā)生率低于化療組(10%vs.47%)[16]。

雖然ICIs引起TRAEs的發(fā)生率比化療低,但隨著患者年齡逐漸增長,TRAEs的發(fā)生率也會隨之升高。老年患者衰老過程中出現(xiàn)持續(xù)的炎癥反應(yīng)會增加TRAEs發(fā)生率,甚至導(dǎo)致某些患者不得不停止有效的ICIs治療。II期CheckMate 171研究[43]發(fā)現(xiàn),總?cè)巳?、?0歲和≥75歲NSCLC患者任意級別TRAEs發(fā)生率分別為57.3%、62.9%和69%,3-4級TRAEs分別為13.9%、15.8%和18%,呈逐漸增高趨勢。一項法國前瞻性研究評估真實世界中接受ICIs治療的實體瘤患者的irAEs發(fā)生率,以年齡劃分為年輕(<70歲)和老年患者(≥70歲)。結(jié)果顯示,老年患者中≥2級irAEs的發(fā)生率高于年輕患者(33%vs. 25%),并且老年患者更易反復(fù)出現(xiàn)irAEs(P<0.05)[44]。兩項國際隊列研究表明,隨著年齡增長,因irAEs而停用ICIs的頻率變高,≥90歲患者因irAEs而停用ICIs的頻率是<90歲患者的2倍多(30.9%vs. 15.1%)[45-46]。研究發(fā)現(xiàn),不同年齡段NSCLC患者發(fā)生irAEs的具體類型不同,老年NSCLC患者發(fā)生的低級別irAEs(<2級)以皮膚毒性為主,而高級別(≥2級)irAEs主要累及心臟和肺[47],一旦并發(fā)嚴(yán)重免疫性心肌炎和免疫性肺炎,易繼發(fā)多器官功能衰竭,帶來極高的死亡風(fēng)險。當(dāng)懷疑老年NSCLC患者并發(fā)高級別irAEs時,應(yīng)立即停用ICIs并盡快口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素(如甲強(qiáng)龍等)進(jìn)行治療。

意大利胸腔腫瘤學(xué)會(Italian Association of Thora-cic Oncology,AITO)國際專家小組會議討論結(jié)果認(rèn)為,現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持老年晚期NSCLC患者單用ICIs,療效優(yōu)異且毒性尚能耐受。相比單藥ICIs,免疫聯(lián)合治療導(dǎo)致irAEs的風(fēng)險更高[48]。出于對irAEs的擔(dān)憂,≥80歲晚期NSCLC患者應(yīng)用免疫治療可能缺乏生存獲益[49]。因此筆者認(rèn)為,老年晚期NSCLC患者可以選用ICIs治療,但≥80歲高齡患者,應(yīng)謹(jǐn)慎選擇免疫治療,尤其是雙免疫或免疫聯(lián)合化療。

4 年齡和PS對老年NSCLC患者應(yīng)用ICIs的影響

NSCLC多發(fā)生于老年患者,老年患者往往臟器功能退化、PS評分較差,那么對于老年NSCLC患者來說,影響ICIs療效的究竟是年齡還是PS評分?筆者將針對這兩類特殊人群展開論述。

已有臨床研究開始探索特殊人群應(yīng)用ICIs的療效。CheckMate 153研究[50]根據(jù)PS≥2和年齡≥70歲分組,探討兩類特殊人群應(yīng)用納武利尤單抗的療效?！?0歲分組患者的中位OS為10.3個月,但PS≥2分組的中位OS僅4個月。CheckMate 171研究[43]共納入NSCLC患者811例,其中103例PS=2分、278例≥70歲、125例≥75歲,結(jié)果顯示總體、≥70歲和≥75歲患者的中位OS大致相同(分別為10.0、10.0和11.2個月),但PS=2分人群的中位OS僅為5.2個月。針對ICIs在不同年齡層(<70、70～79和≥80歲)NSCLC患者的回顧性研究指出,高齡與ICIs療效降低無關(guān),影響療效的唯一變量是PS評分[51]。匯總美國國家癌癥研究所監(jiān)測,流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(surveillance,epidemiology,and end results,SEER)數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用ICIs治療的1 256例年齡≥65歲NSCLC患者的大樣本分析認(rèn)為,較高的PS評分與患者死亡風(fēng)險增加相關(guān)[52]。荷蘭的大樣本回顧性分析也指出,PS≥2的患者通常生存結(jié)局較差[18]。一項隊列研究納入75例>70歲NSCLC患者,PS<2和≥2分組中位OS分別為13.7個月和3.8個月,PS≥2分組的ICIs停用率、糖皮質(zhì)激素使用率和治療期間住院率相對更高[8]。

因此,高齡可能與較差預(yù)后無直接關(guān)聯(lián),PS評分或是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。PS≥2分患者不僅不能受益于ICIs治療,反而可能由于irAEs出現(xiàn)導(dǎo)致OS顯著降低。2022年,CSCO發(fā)布的《免疫檢查點抑制劑特殊人群應(yīng)用專家共識》[53]指出,老年腫瘤患者(65～75歲)接受ICIs的有效性和安全性與年輕患者相當(dāng),但超過75歲老年患者需要謹(jǐn)慎評估;老年患者致死性irAEs發(fā)生率較高,建議給予ICIs治療前對其主要臟器功能、合并癥、認(rèn)知功能、營養(yǎng)狀態(tài)、心理狀態(tài)、社會支持及伴隨用藥等進(jìn)行綜合評估。筆者認(rèn)為,無論年齡大小,只要患者PS評分較好(0～1分),ICIs都應(yīng)納入考慮,并且考慮到化療的毒性,ICIs甚至是適用于老年患者的唯一治療方案;PS=2分的患者或是ICIs治療的潛在獲益人群,但暫無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,建議結(jié)合患者治療目標(biāo)后謹(jǐn)慎使用;對PS≥3分的患者,不推薦給予ICIs治療,可考慮使用支持治療。

除了年齡和PS,還有許多其他因素可能影響老年晚期NSCLC患者對ICIs治療的反應(yīng)[54]。血液PD-L1 mRNA的動態(tài)表達(dá)對接受ICIs治療的晚期NSCLC患者的臨床獲益具有預(yù)測價值[55]。一項匯總分析發(fā)現(xiàn),衍生粒淋比(derive neutrophil-to-lymphocyte ratio,dNLR)[中性粒細(xì)胞數(shù)/(白細(xì)胞數(shù)-中性粒細(xì)胞數(shù))]≥3和乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)≥正常值上限是NSCLC患者生存的獨立預(yù)后因素,作者進(jìn)一步提出肺免疫預(yù)后指數(shù)(lung immune prognostic index,LIPI)評分,并證實LIPI評分與晚期NSCLC接受ICIs治療的生存預(yù)后和疾病控制呈正相關(guān)[56]。驅(qū)動基因突變可能與ICIs療效之間存在相關(guān)性,來自Immunotarget登記的結(jié)果表明,相比于EGFR突變或ALK突變,具有KARS基因突變和BRAF基因突變的患者從ICIs中生存獲益更大[57]。此外,當(dāng)NSCLC患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移或惡性胸腔積液時,對ICIs治療反應(yīng)不佳[58-59]。

5 總結(jié)與展望

以ICIs為代表的免疫治療在臨床上取得顯著成效,對包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤都具有良好的治療效果。綜合多項RCTs、薈萃分析、回顧性及真實世界研究結(jié)果,筆者認(rèn)為對一般情況較好(PS<2分)的老年晚期NSCLC患者,可以使用ICIs單藥、雙ICIs以及ICIs聯(lián)合化療等方案,療效優(yōu)異且irAEs的發(fā)生率比化療低;但隨著年齡進(jìn)一步增加,≥80歲高齡NSCLC患者應(yīng)用ICIs療效變差,且irAEs的發(fā)生率升高,因此高齡NSCLC患者應(yīng)慎重選擇ICIs治療;更為重要的是,相較于年齡,PS評分或是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。鑒于我國正步入老齡化社會,老年腫瘤群體極大增加,未來需要開展評估老年晚期NSCLC患者免疫治療療效及安全性的真實世界研究和前瞻性臨床研究,以期積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù),突破老年晚期NSCLC的治療現(xiàn)狀,制定適合老年晚期NSCLC患者的最佳免疫治療策略。