莊淑蓮?喬妙?袁鈺妍?李港超?張建興?林慶光?李安華

【摘要】目的 探討以超聲射頻流為基礎的射頻時間序列信號特征參數(shù)對乳腺良惡性病變的鑒別診斷效能。方法 收集137例乳腺病灶的超聲二維圖像和射頻數(shù)據(jù)。所有超聲射頻數(shù)據(jù)均使用實驗室開發(fā)的射頻時間序列信號分析軟件進行定量分析，最終得出9個譜特征參數(shù)，分別為SMR分形維數(shù)、Higuchi分形維數(shù)、斜率、譜截距、中頻、S1、S2、S3及S4。116例病灶經(jīng)病理結果確診，其中86例病灶為惡性，30例病灶為良性，21例病灶經(jīng)隨訪診斷為良性。建立Logistic回歸模型，計算射頻時間序列譜特征參數(shù)單一參數(shù)、回歸模型聯(lián)合參數(shù)對乳腺良惡性病灶的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值，繪制受試者操作特征（ROC）曲線及計算曲線下面積（AUC）評價其對乳腺癌的鑒別診斷價值。結果 多因素回歸分析顯示，最后進入Logistic 模型的參數(shù)為Higuchi分形維數(shù)、S2、S4，射頻時間序列譜特征參數(shù)診斷乳腺病灶良惡性的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值最高值分別為90.7%（S2）、92.2%（Higuchi分形維數(shù)、S4）、86.1%（回歸模型）、93.9%（S4）、79.6%（回歸模型），而ROC AUC較高的分別為0.910（S4）、0.930（回歸模型），兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。結論 基于超聲射頻流的射頻時間序列信號特征參數(shù)對亞分辨率組織微結構在物理屬性方面提供了定量數(shù)據(jù)，對乳腺疾病良惡性病變的鑒別診斷效能良好。

【關鍵詞】乳腺疾??；超聲；超聲射頻流；射頻時間序列；微結構； 鑒別診斷

Differential diagnostic performance of radio frequency signal time series based on ultrasonic radio frequency flow for benign and malignant breast lesions Zhuang Shulian△， Qiao Miao， Yuan Yuyan， Li Gangchao， Zhang Jianxing， Lin Qingguang， Li Anhua.△Department of Ultrasound， the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Lin Qingguang， E-mail： linqg1988@163.com; Li Anhua， E-mail： Liah1958@163.com

【Abstract】Objective To assess the differential diagnostic performance of spectral characteristic parameters of radio-frequency （RF） signal time series based on ultrasonic RF flow for benign and malignant breast lesions. Methods Two dimensional B-mode ultrasound images and RF data of 137 breast lesions were collected. All ultrasonic RF data were quantitatively analyzed with a software developed by our laboratory for ultrasonic RF time series analysis. Finally， nine spectral characteristic parameters were obtained， including SMR fractal dimension， Higuchi fractal dimension， slope， intercept， mid-band fit， S1， S2， S3， and S4. All of the 116 breast lesions were pathologically diagnosed. 86 lesions were confirmed to be malignant， 30 lesions were benign and 21 lesions were diagnosed as benign after follow-up. The sensitivity， specificity， accuracy， positive and negative predictive values of individual parameter of RF time series spectral characteristic parameters and combined parameters of regression models were calculated， as well as Logistic regression model was established. The receiver operating characteristic （ROC） curve and the area under ROC curve （AUC） were obtained to evaluate the differential diagnostic values of these parameters for benign and malignant breast lesions. Results Multivariate regression analysis showed that the parameters finally included into the Logistic model were Higuchi fractal dimension， S2， and S4. The highest sensitivity， specificity， accuracy， positive and negative predictive values of RF time series spectral characteristic parameters in the diagnosis of breast lesions were 90.7% （S2） and 92.2% （Higuchi fractal dimension， S4）， 86.1% （regression model）， 93.9% （S4） and 79.6% （regression model）， respectively. The AUCs could reach up to 0.910 （S4） and 0.930 （regression model）， and there was no statistical significance between them （P > 0.05）. Conclusions The characteristic parameters of RF signal time series based on ultrasonic RF flow provide quantitative data on the sub-resolution tissue microstructure in terms of physical properties， which yields high differential diagnostic efficiency for benign and malignant breast lesions.

【Key words】Breast disease； Ultrasound； Ultrasonic radio frequency flow； Radio frequency time series； Microstructure

二維灰階超聲成像僅提取了回波信號中的幅度信息，對原有回波信號進行了對數(shù)壓縮，這個數(shù)據(jù)處理過程過濾了大量的原始信息，導致其對組織內部細微結構的分辨能力降低。回波射頻信號包含大量與組織微結構相關的頻率信息。超聲射頻對組織微結構改變的定量分析已經(jīng)成為超聲信號處理研究領域的研究熱點?；诔暽漕l流的射頻時間序列在乳腺病灶中的診斷價值相關報道較少。在既往關于超聲射頻信號多方面研究的基礎上，本研究進一步探討基于超聲射頻流的射頻時間序列信號特征參數(shù)對乳腺病變細微結構的診斷價值，旨在尋找一種更加精準的、以計算機為基礎的新型組織表征技術和定量超聲診斷方法。

對象與方法

一、研究對象

選擇2012年6月至2014年11月在中山大學腫瘤防治中心就診的131例患者共137個乳腺病灶。納入標準：初診未治的乳腺實性腫塊。排除標準：有乳腺外科手術史者、現(xiàn)存乳房植入物者、1年內進行過乳腺穿刺者、懷孕或哺乳期者。131例患者的年齡為46（17，83）歲，病灶最大直徑為18.0（12.5，27.0）mm。所有病灶均以病理或隨訪結果（隨訪2年以上病灶無明顯變化判定為良性）為最后診斷標準。本研究經(jīng)中山大學腫瘤防治中心倫理委員會（批件號：SL-B2023-635-01）批準，均征得受試者的知情同意。

二、儀器與方法

使用加拿大Ultrasonix公司的Sonix TOUCH超聲掃描儀，采用L14-5超聲探頭，中心頻率6 MHz，于病灶最大橫切面連續(xù)采集10 s來自病灶隨時間變化的背向散射序列射頻回波信號及二維灰階圖像。采樣參數(shù)：0.25的機械指數(shù)、33 Hz的幀頻、76 dB 的動態(tài)范圍和3.0 cm的成像深度，其他成像設置如時間增益補償、總增益、功率等也保持統(tǒng)一，以控制任何潛在的衰減和保證檢查的可比性（圖1A）。

三、特征參數(shù)提取方法

基于Microsoft Visual Studio 2010自編的射頻時間序列信號分析軟件Ultrasound System，解調獲取的射頻信號，并顯示任意一幀數(shù)據(jù)的超聲二維灰階圖像，在病灶內勾勒感興趣區(qū)（ROI），選取圖像中病灶最大切面的矩形ROI，大小為M×N，ROI盡量包含病灶組織以獲得盡可能多的信息，截取ROI內M×N個像素點的超聲背向散射序列射頻回波信號，ROI內的每一像素點采集時間內所有幀數(shù)據(jù)的總和即為該樣本的射頻時間序列（圖1B）。針對每一例樣本，對歸一化頻譜進行直線穩(wěn)健擬合（圖1C），提取每一個超聲射頻時間序列的9個特征參數(shù)，即SMR分形維數(shù)、Higuchi分形維數(shù)、斜率（Slope）、截距（Intercept）、Mid-band fit和S1、S2、S3、S4。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。以射頻時間序列信號得到特征參數(shù)為自變量，以乳腺病灶的良惡性類型為因變量，建立Logistic回歸模型，使用逐步向前法（納入標準P < 0.05，排除標準P > 0.10），對Logistic回歸模型擬合程度采用似然比檢驗。分析單一參數(shù)及回歸模型診斷乳腺良惡性病變的鑒別診斷效能，計算靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值，繪制受試者操作特征（ROC）曲線及計算曲線下面積（AUC），評價其對乳腺癌的診斷價值并得出鑒別臨界點，應用MedCalc軟件對ROC AUC進行兩兩比較。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、乳腺病灶病理結果

137例病灶中，經(jīng)病理結果證實為乳腺癌86例，其中浸潤性癌（非特殊類型）83例、黏液癌2例、神經(jīng)內分泌癌1例；30例為良性病變，其中纖維腺瘤14例、導管內乳頭狀瘤7例、腺病7例、需鑒別纖維腺瘤與纖維腺病1例、炎癥改變1例；其余21個病灶經(jīng)隨訪2年以上無明顯變化確診為良性病變。

二、射頻時間序列譜特征參數(shù)的診斷效能分析

最后有三個譜特征參數(shù)（Higuchi分形維數(shù)、S2、S4）進入Logistic 回歸模型，回歸方程為：

Logit P = 10.388×Higuchi Fractal Dimension-6.738×S2+45.149×S4-22.430。對上述模型行似然比檢驗，具有統(tǒng)計學意義（χ 2 = 92.813，P 0.05），S3與Logistic 回歸模型二者之間的ROC AUC比較差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.017）。

討論

自70年代初以來，通過定量分析從組織反向散射的射頻信號超聲波已被用于組織表征。射頻頻譜分析的特征通常是從一幀射頻數(shù)據(jù)中得出的?；诔暽漕l流的射頻時間序列是根據(jù)源自恒定組織位置和深度的超聲射頻回波序列計算得出的，充分利用超聲信號的頻率、幅度和相位信息，亞波長背向散射的頻率依賴性表征組織的細微結構，提供了描述組織微結構的統(tǒng)計學參數(shù)，有助于組織分類和疾病鑒別。不同細胞微結構構成的組織產生不同的超聲散射模式，這是超聲背散射回波射頻信號用于組織定征的基礎。目前超聲射頻信號頻譜研究證實可有效區(qū)分動物組織（牛肝、豬肝、雞胸和牛?。b別動物組織消融前后的變化，也可應用于眼科腫瘤、前列腺癌病灶檢測、乳腺、胰腺疾病及淋巴結鑒別診斷、肝臟彌漫性病變診斷、評價原發(fā)性干燥綜合征患者的亞臨床動脈粥樣硬化等［1-4］。

也有研究從射頻信號中獲得應變彈性成像并計算應變參數(shù)，從而診斷肝纖維化不同階段 ［5］。一項動物實驗研究表明，以超聲射頻信號和深度學習方法為基礎的預測系統(tǒng)有望實現(xiàn)定量、可視化的肝纖維化診斷，這對于無創(chuàng)監(jiān)測肝纖維化具有重要價值［6］。Qiao等［7］的研究結果顯示，基于射頻信號的定量超聲多參數(shù)融合技術能夠區(qū)分鈣化與正常組織，可以更準確地檢測乳腺鈣化。也有一些研究嘗試從射頻信號直接提取標準差、熵、時間序列的分形維數(shù)、峰度、峰值、模糊熵等各種時域、頻域、幾何域等特征參數(shù)，使用統(tǒng)計學等方法實現(xiàn)乳腺或前列腺腫瘤的良惡性分類，并證實具有良好的提升效果［8-13］。童瑩等［14］采用剪切波變換提取超聲射頻二維圖像的腫瘤特征，用于乳腺腫瘤的分類。本研究前期研究工作小組利用基于超聲射頻流的射頻時間序列信號技術，定量分析乳腺癌動物模型裸鼠MCF-7腫瘤組織化學治療（化療）前后微結構改變進而早期評價化療藥物療效，結果表明使用超聲射頻時間序列信號譜特征參數(shù)能夠反映腫瘤組織化療后微結構的改變，譜特征參數(shù)的改變早于腫瘤體積的改變，并表現(xiàn)出與腫瘤組織病理學改變有良好的相關性［15］。超聲射頻信號時間序列還可監(jiān)測腫瘤對化療的反應，并可進一步作為早期區(qū)分治療反應者和無反應者的生物標志物［16］。研究表明，功率譜回歸直線的Slope、Intercept、Mit-band fit三個參數(shù)對應組織的三個特性：散射體尺寸、密度、聲阻抗，且它們之間存在相關關系，而該技術所檢測的最重要組織特征是散射體的有效直徑，有效散射體大小是決定超聲頻譜斜率和截距值的重要因素，而聲阻抗和散射體密度僅影響截距，這兩個因素需有相對較大的變化才能引起類似于散射體尺寸微小變化所產生的截距變化。

本課題前期研究工作小組提取的137個乳腺病灶樣本的9個射頻時間序列信號頻譜特征參數(shù)，包括SMR分形維數(shù)、Higuchi分形維數(shù)、Slope、Intercept、Mid-band fit和S1、S2、S3、S4，結果顯示各參數(shù)在乳腺惡性病灶中均大于良性病灶［17］。本研究進一步結果顯示，除slope外，其余的8個單一參數(shù)在乳腺良惡性病灶鑒別中有良好的診斷效能，最高分別為：靈敏度90.7%（S2）、特異度92.2%（Higuchi分形維數(shù)、S4）、準確度79.6%（S4）、陽性預測值93.9%（S4）、陰性預測值75.8%（S2），ROC AUC為0.910（S4），而多因素回歸分析結果顯示最后進入Logistic 模型的參數(shù)為Higuchi分形維數(shù)、S2、S4，提示這三個譜特征參數(shù)對鑒別乳腺實性腫塊的良惡性具有更重要的價值。以譜特征參數(shù)Higuchi分形維數(shù)、S2、S4為自變量的Logistic 回歸模型對乳腺腫塊良惡性鑒別預報能力的ROC AUC 為0.930，準確率為86.1%，從數(shù)據(jù)中可看出射頻時間序列信號譜特征參數(shù)ROC AUC 均大于0.90，說明鑒別能力良好，表明射頻時間序列參數(shù)能攜帶組織微結構信息，可用于鑒別乳腺病灶的良惡性，減少不必要穿刺活檢。

關于射頻時間序列中組織微結構信息的可能來源及機制目前尚無定論，Moradi等（2009年）認為，既然超聲波能引起波傳播方向上的機械力，那么在射頻時間序列中的組織類型依賴信息的存在可以歸因于超聲波持續(xù)發(fā)射引起的低頻機械激勵下的微結構振動。其研究結果顯示，作用于組織的聲功率的減少和影像深度的增加均可降低聲能，對基于射頻時間序列的組織分類準確度有負向影響，換而言之，射頻時間序列中組織依賴變化的水平與作用于組織的能量強度有直接關系，這是對射頻時間序列中組織分類信息產生的微觀振動誘導機制的一種確認。

本研究存在一定的局限性，由于樣本量有限，未進行進一步的亞組分析，包括臨床分期和病理分型，在未來將積累更多的樣本后對譜特征參數(shù)進行應用價值進行更詳盡的評價。此外，圖像深度、聲能量、影像幀頻、射頻時間序列長度以及ROI大小對于射頻時間序列特征的組織分類能力及疾病診斷準確度的關系有待進一步研究。

基于超聲射頻流的射頻時間序列信號的譜特征參數(shù)提供了在物理屬性方面對亞分辨率組織微結構的定量數(shù)據(jù)，對乳腺病變具有良好的診斷效能，豐富了超聲診斷指標，有望為乳腺疾病的鑒別診斷開辟一種簡單、價廉和無創(chuàng)的影像診斷新方法，是對常規(guī)灰階超聲的重要補充。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-09-02）

（本文編輯：林燕薇）