馮瀅瀅 李婷 董昭興

[摘要]?肺纖維化（pulmonary?fibrosis，PF）是一類原因不明的慢性進(jìn)行性間質(zhì)性肺疾病，診斷困難，預(yù)后差。近期研究表明鐵死亡作為一種鐵依賴的新型細(xì)胞死亡方式，受抗氧化系統(tǒng)、鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)、多不飽和脂肪酸脂質(zhì)合成系統(tǒng)的調(diào)控，在PF的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等在PF中發(fā)揮關(guān)鍵作用。筆者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)鐵死亡與PF之間的內(nèi)在聯(lián)系，為PF的診斷及治療提供新思路。鐵螯合劑、鐵死亡抑制劑及親脂性抗氧化劑等可靶向鐵死亡減輕PF程度。本文對鐵死亡的特點(diǎn)、調(diào)控機(jī)制及在PF中的作用和治療前景進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?肺纖維化；鐵死亡；活性氧；脂質(zhì)過氧化

[中圖分類號]?R563????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.024

肺纖維化（pulmonary?fibrosis，PF）是多因素導(dǎo)致的一組異質(zhì)性的間質(zhì)性肺疾病，以成纖維細(xì)胞增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積、肺組織結(jié)構(gòu)破壞為特征；其臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難和肺功能的不可逆下降，終末期常死于呼吸衰竭[1]。PF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，氧化應(yīng)激、自噬、炎癥與細(xì)胞因子等為目前主要的發(fā)病機(jī)制[2]。吡非尼酮和尼達(dá)尼布作為目前臨床效果最佳的抗纖維化藥物，可延緩肺功能的下降速度，但無法停止肺功能的下降或逆轉(zhuǎn)肺功能[3]。肺移植作為最有效的治療手段，昂貴的價(jià)格限制了其臨床應(yīng)用[4]。了解PF的發(fā)病機(jī)制對疾病的早期診斷及治療至關(guān)重要。鐵死亡是鐵依賴的脂質(zhì)過氧化（lipid?peroxidation，LPO）為特點(diǎn)的細(xì)胞死亡方式，在PF的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[5-6]。特發(fā)性肺纖維化（idiopathic?pulmonary?fibrosis，IPF）患者的支氣管肺泡灌洗液和細(xì)胞中鐵死亡相關(guān)基因的表達(dá)升高，證明鐵死亡相關(guān)基因作為PF的生物學(xué)標(biāo)志物在疾病診斷方面具有潛力[5]。研究表明鐵死亡參與IPF、博來霉素所致的PF、百草枯所致的PF、矽肺、石棉肺、放射性PF等疾病的進(jìn)展，這些疾病的纖維化進(jìn)程可被鐵螯合劑、鐵死亡抑制劑及親脂性抗氧化劑延緩[5]。本文對鐵死亡的特點(diǎn)、調(diào)控機(jī)制及在PF中的作用和治療前景作一綜述。

1??鐵死亡

1.1??鐵死亡概述

鐵死亡是一種不同于細(xì)胞凋亡、焦亡、自噬、壞死的新型的細(xì)胞死亡方式，以游離二價(jià)鐵離子依賴的細(xì)胞膜多不飽和脂肪酸LPO為特點(diǎn)，F(xiàn)e2+可通過芬頓反應(yīng)直接催化過氧化氫（hydrogen?peroxide，H2O2）為羥基自由基，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive?oxygen?species，ROS）聚集和LPO[7-8]。鐵死亡的形態(tài)特點(diǎn)：細(xì)胞膜斷裂和出泡；線粒體萎縮，雙層膜密度增高，嵴減少；細(xì)胞核形態(tài)變化不明顯，但缺乏染色質(zhì)凝集[5-6]。相關(guān)研究表明鐵死亡在器官損傷、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、炎癥性疾病、腫瘤等疾病中發(fā)揮重要作用，已成為一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)[3]。

1.2??鐵死亡調(diào)控機(jī)制

1.2.1??抗氧化系統(tǒng)??SLC7A11-還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione?peroxidase?4，GPX4）軸構(gòu)成防御鐵死亡的主要細(xì)胞系統(tǒng)（圖1）。GPX4將脂質(zhì)過氧化物解毒為對應(yīng)的醇，在防御鐵死亡中發(fā)揮重要作用[6-7]。GSH是GPX4的輔因子，由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸在谷氨酰半胱氨酸連接酶（glutamate?cysteine?ligase，GCL）和谷胱甘肽合成酶（glutathione?synthetase，GSS）的作用下合成，其中半胱氨酸是限速前體[8-9]。胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（the?cystine/glutamate?antiporter?system，System?Xc-）由輕鏈亞基SLC7A11和重鏈亞基SLC3A2組成[6，?9]。細(xì)胞可通過SLC7A11攝取胱氨酸，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成半胱氨酸[6]。除System?Xc-介導(dǎo)的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)外，細(xì)胞還通過轉(zhuǎn)硫途徑（sulphur-transfer?pathway）產(chǎn)生半胱氨酸[6，?9]。ATF3、P53、BAP1、自噬效應(yīng)蛋白beclin1等可抑制SLC7A11的表達(dá)，從而減少胱氨酸

的攝取，促進(jìn)鐵死亡[9-12]。相反，ATF4與SLC7A11的啟動子結(jié)合，激活其表達(dá)，從而抑制鐵死亡[9]。核因子E2相關(guān)因子2（nuclear?factor-E2-related?factor?2，Nrf2）是調(diào)控氧化應(yīng)激及鐵死亡的重要的轉(zhuǎn)錄因子。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，Nrf2與Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（Kelch-like?ECH-associated?protein?1，Keap1）解離后易位至細(xì)胞核，與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant?response?element，ARE）結(jié)合，發(fā)揮抗氧化及抑制鐵死亡的作用；Nrf2的靶基因包括SLC7A11、GPX4、GCL和GSS[5，?9]。

NADPH-FSP1-CoQ10?H2為另一個(gè)鐵死亡防御系統(tǒng)。鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis-suppressor-?protein?1，F(xiàn)SP1）位于質(zhì)膜上，作為氧化還原酶發(fā)揮作用，通過消耗還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH），將泛醌（coenzyme?Q10，CoQ10）還原為泛醇（coenzyme?Q10?H2，CoQ10?H2），CoQ10?H2通過捕捉親脂性氧自由基從而抑制鐵死亡[8，?13]。

DHODH-CoQ10?H2系統(tǒng)是鐵死亡的線粒體局部防御系統(tǒng)。二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate?dehydrogenase，DHODH）是線粒體內(nèi)膜中的黃素依賴性酶，催化嘧啶核苷酸合成的第4步反應(yīng)，可將二氫乳清酸（dihydroorotate，DHO）氧化為乳清酸（orotic?acid，OA），將CoQ10還原為CoQ10?H2。CoQ10?H2是一種自由基捕獲型抗氧化劑，可抑制線粒體中的LPO。因此，DHODH通過促進(jìn)線粒體內(nèi)膜中CoQ10?H2的產(chǎn)生來抑制線粒體鐵死亡[9]。

GCH1-BH4系統(tǒng)可通過清除細(xì)胞或線粒體內(nèi)自由基抑制LPO和鐵死亡。四氫生物喋呤（tetrahydrobiopterin，BH4）是一種有效的自由基捕獲抗氧化劑，可單獨(dú)或與維生素E協(xié)同發(fā)揮作用，防止脂質(zhì)膜被氧化。鳥苷三磷酸環(huán)水解酶1（GTP?cyclohydrolase?1，GCH1）是GTP合成BH4途徑中的起始酶及限速酶[7-9]。

1.2.2??鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)??鐵死亡與鐵過載有關(guān)，膜蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin?receptor，TFR）可識別轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF），將TF及Fe3+的復(fù)合體轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)[3]。復(fù)合體與溶酶體融合后，在質(zhì)膜中的前列腺六次跨膜上皮抗原3（six-transmembrane?epithelial?antigen?of?prostate?3，STEAP3）的作用下，F(xiàn)e3+被還原為Fe2+，并通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalent?metal?transporter?1，DMT1）釋放到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)入不穩(wěn)定鐵池（labile?iron?pool，LIP）[8]。鐵蛋白由鐵蛋白重鏈（ferritin?H，F(xiàn)TH）和鐵蛋白輕鏈（ferritin?L1，F(xiàn)TL1）組成，可結(jié)合和儲存細(xì)胞內(nèi)的游離鐵，從而降低鐵死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。細(xì)胞膜上鐵泵蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN/SLC40A1）將Fe2+運(yùn)出細(xì)胞來減少細(xì)胞內(nèi)的Fe2+[8]。去鐵胺（deferoxamine，DFO）、地拉羅司、去鐵酮（deferiprone，DFP）等鐵螯合劑通過降低細(xì)胞內(nèi)鐵含量逆轉(zhuǎn)鐵死亡[3，?5]。

1.2.3??LPO聚集??LPO集聚是鐵死亡的核心，脂質(zhì)代謝組學(xué)分析提示在鐵死亡進(jìn)程中細(xì)胞膜磷脂、膽固醇脂中的多不飽和脂肪酸鏈中的二烯丙基最易發(fā)生氧化，且?guī)в卸嗖伙柡椭舅岬闹|(zhì)受乙酰輔酶A合成酶長鏈家族4（acetyl?coenzyme?a synthetase?long?chain?family?4，ACSL4）、溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3?（lysophosphatidylcholine?acyltransferase?3，LPCAT3）、脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）3種合成酶的調(diào)控。研究顯示，抑制或沉默ACSL4、LPCAT3、LOX合成酶基因的表達(dá)可抑制鐵死亡的發(fā)生[8-9，?14]。質(zhì)膜上持續(xù)的氧化反應(yīng)產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物，被分解為4-羥基-2-壬烯醛（4-Hydroxy-2-Nonenal，4-HNE）或丙二醛（malondialdehyde，MDA）最終造成質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[9]。

2??鐵死亡和PF

研究發(fā)現(xiàn)，PF最主要的致病機(jī)制是肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)持續(xù)性的微損傷及損傷修復(fù)失調(diào)，其主要的病理特征為肺泡上皮細(xì)胞損傷、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal?transition，EMT）、炎性細(xì)胞滲出浸潤、成纖維細(xì)胞增殖、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞及肺功能下降[1-3，?6]。因此研究肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞等PF中發(fā)揮作用的關(guān)鍵細(xì)胞，有助于發(fā)現(xiàn)鐵死亡與PF之間的內(nèi)在聯(lián)系。

2.1??PF進(jìn)程中的關(guān)鍵細(xì)胞

2.1.1??鐵死亡與肺泡上皮細(xì)胞???肺泡上皮細(xì)胞的慢性損傷主要發(fā)生在纖維化過程中的早期炎癥反應(yīng)期，被認(rèn)為是IPF異常損傷-修復(fù)反應(yīng)的早期關(guān)鍵驅(qū)動因素[2-3，?6]。

研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，博來霉素（bleomycin，BLM）或脂多糖作用后的BEAS-2B細(xì)胞（人肺上皮細(xì)胞）內(nèi)的鐵死亡標(biāo)志物ROS、脂質(zhì)活性氧（lipid?reactive?oxygen?species，lipid?ROS）和Fe2+增多，鐵死亡抑制劑（ferrostatin-1，F(xiàn)er-1）或DFO均可抑制BLM誘導(dǎo)的BEAS-2B細(xì)胞中Fe2+的積累，并能部分阻止BLM引起的細(xì)胞死亡，提示鐵死亡參與了BLM誘導(dǎo)的PF過程[3]。Cheng等[15]發(fā)現(xiàn)BLM誘導(dǎo)的PF小鼠的肺組織中總鐵含量升高、鐵染色陽性細(xì)胞數(shù)量增多、死亡細(xì)胞數(shù)量增多、表面活性蛋白C（surfactant?protein?C，SP-C）的豐度降低，且在透射電鏡下發(fā)現(xiàn)BLM誘導(dǎo)的肺組織中Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞含有皺縮、膜密度增加的線粒體，證明肺組織中鐵沉積通過誘導(dǎo)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的鐵死亡從而促進(jìn)PF；而上述改變均可通過DFO的作用而減弱。

Cheng等[15]進(jìn)一步進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BLM作用后的MLE-12細(xì)胞（小鼠肺上皮細(xì)胞）通過增加TFR和DMT1的表達(dá)，降低FPN表達(dá)，影響細(xì)胞的鐵代謝和穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鐵沉積；進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞及線粒體內(nèi)ROS產(chǎn)生，最終導(dǎo)致線粒體膜電位異常及細(xì)胞鐵死亡；加入DFO同樣可減弱上述改變。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SET結(jié)構(gòu)域分叉1（SET?domain?bifurcated?1，SETDB1）通過使組蛋白H3賴氨酸9（histone?H3?lysine?9，H3K9）甲基化導(dǎo)致促EMT相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Snai1表達(dá)沉默[16]。敲除SETDB1可顯著增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming?growth?factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞的EMT、Fe2+的產(chǎn)生和LPO，導(dǎo)致鐵死亡[16]。這揭示了在PF過程中EMT與鐵死亡的關(guān)聯(lián)。Yue等[17]研究環(huán)境濃度的PM2.5對已有PF疾病模型的纖維化進(jìn)展的影響，在預(yù)先用TGF-β構(gòu)建的體外PF肺泡上皮細(xì)胞模型中，PM2.5通過使血紅素加氧酶（heme?oxygenase1，HO-1）過度活化引起含鐵血紅素蛋白的降解，增加了有害細(xì)胞內(nèi)的ROS和Fe2+水平，從而促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞EMT及鐵死亡。鐵自噬是降解鐵蛋白并釋放鐵的過程，是鐵死亡的上游途徑[5]。AMPK-ULK1觸發(fā)的自噬的激活和核受體共激活因子4（nuclear?receptor?coactivator?4，NCOA4）介導(dǎo)的鐵自噬參與了PM2.5誘導(dǎo)的纖維化疾病的進(jìn)展[17]。

2.1.2??鐵死亡與肺成纖維細(xì)胞??PF晚期，肺成纖維細(xì)胞大量增殖，并向肌成纖維細(xì)胞分化，合成大量細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular?matrix，ECM）。因此，肺成纖維細(xì)胞是PF形成過程中的關(guān)鍵細(xì)胞[2，?6]。研究顯示，外源性給予人肺成纖維細(xì)胞的水溶性鐵鹽檸檬酸鐵銨可促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)ECM相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致IPF的發(fā)生[18]。在纖維化期的啟動過程中，上皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)的激活促進(jìn)了主要的促纖維化細(xì)胞因子TGF-β的產(chǎn)生。該因子在成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化的過程中起關(guān)鍵作用，并誘導(dǎo)膠原蛋白分泌，導(dǎo)致肺彈性喪失和呼吸功能受損[2，?19]。研究表明TGF-β是細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定Fe2+積累的正向調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)e2+的積累促進(jìn)了PF進(jìn)程中成纖維細(xì)胞的激活[19]。在TGF-β的刺激下，成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)錄輔激活因子TAZ的表達(dá)上調(diào)，并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子TEAD家族結(jié)合，促進(jìn)TFR基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵積累，促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡及成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[3，?19]。Yang等[20]在體外HFL1細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)LncRNA?ZFAS1作為一種競爭性內(nèi)源性RNA（competing?endogenous?RNAs，ceRNA），通過競爭性結(jié)合miR-150-5P，阻礙miR-150-5P結(jié)合至SLC38A1的mRNA的3′末端非翻譯區(qū)（3′?untranslated?regions，3’UTR），促進(jìn)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC38A1的表達(dá)；從而增強(qiáng)纖維化進(jìn)程中TGF-β對細(xì)胞炎性細(xì)胞因子分泌、LPO、成纖維細(xì)胞-肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化及細(xì)胞鐵死亡的促進(jìn)作用。

2.1.3??鐵死亡與肺巨噬細(xì)胞??分化產(chǎn)生的不同表型的巨噬細(xì)胞及其分泌的不同細(xì)胞因子在PF發(fā)展進(jìn)程中起促進(jìn)或抑制作用[21]。

巨噬細(xì)胞是吸收和清除SiO2的主要免疫細(xì)胞，在矽肺的纖維化發(fā)展進(jìn)程中起關(guān)鍵作用[21]。相比于對照組，SiO2處理組RAW264.7細(xì)胞（小鼠巨噬細(xì)胞）中Fe2+、ROS、MDA濃度升高，GSH/氧化型谷胱甘肽（glutathione，GSSG）比值降低，GPX4、SLC7A11表達(dá)下降，細(xì)胞死亡數(shù)升高，表明SiO2促進(jìn)巨噬細(xì)胞的鐵死亡[22]。體外RAW264.7細(xì)胞和小鼠淋巴成纖維（mouse?lymphatic?fibroblasts，MLF）細(xì)胞共培養(yǎng)體系進(jìn)一步證實(shí)了Fer-1可能通過抑制SiO2處理的RAW264.7細(xì)胞分泌促纖維化細(xì)胞因子，從而抑制MLF細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的激活及基質(zhì)金屬蛋白-9（matrix?metalloprotein-9，MMP-9）和膠原蛋白-1（collagen-1，Col-1）的分泌[22]。馬佳等[23]在體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)SiO2激活小鼠肺巨噬細(xì)胞中Wnt5a、p-NF-κB?p65、TLR4等炎癥相關(guān)信號，釋放白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）等炎癥因子；并且進(jìn)一步證實(shí)Wnt5a信號可下調(diào)GPX4的表達(dá)，對SiO2誘導(dǎo)的鐵死亡有正向調(diào)控作用，但具體作用機(jī)制有待闡明。M2型巨噬細(xì)胞在纖維化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，Ali等[18]證實(shí)DFO可減少BLM誘導(dǎo)的PF模型中具有M2型的TFR1+巨噬細(xì)胞數(shù)量，從而發(fā)揮其減輕PF的作用。

2.1.4??鐵死亡與肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞??血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種信號分子，其中肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte?growth?factor，HGF）作為一種多功能因子，通過不同的下游途徑可促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)炎癥、抑制纖維化、抑制細(xì)胞凋亡和激活組織再生[24]。

研究證實(shí)HGF通過干擾TGF-β1信號傳導(dǎo)從而抑制肺組織中Col-1和α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth?muscle?actin，α-SMA）的表達(dá)，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞凋亡及ECM的降解，從而緩解小鼠PF[25]。Bao等[26]證實(shí)攜帶HGF目的基因的AAV9腺相關(guān)病毒（AAV9-HGF）可靶向肺毛細(xì)血管，通過使其表達(dá)促修復(fù)因子HGF，重塑肺毛細(xì)血管功能，最終減輕矽肺纖維化。AAV9-HGF與TGF-β/Smad通路的選擇性抑制劑SB431542聯(lián)合治療矽肺纖維化的效果優(yōu)于單獨(dú)AAV9-HGF或SB431542治療，聯(lián)合治療組與單獨(dú)治療組相比，小鼠肺鐵死亡指標(biāo)Fe2+、MDA濃度、p53、SLC7A11、TFR進(jìn)一步降低，GPX4進(jìn)一步升高，鐵死亡抑制程度更高[26]。

2.2??靶向鐵死亡治療PF

放射性肺損傷小鼠肺組織GPX4水平明顯低于對照組，而鐵死亡抑制劑利普司他汀-1（liproxstatin-1）可顯著提高放射處理組小鼠肺組織GPX4水平，且通過激活Nrf2促進(jìn)抗氧化酶HO-1和醌氧化還原酶1（quinone?oxidoreductase?1，NQO1）的表達(dá)，降低肺ROS水平和PF水平[27]。在放射性肺損傷小鼠模型中，氣管內(nèi)給予生物工程納米反應(yīng)器SOD@ARA290-HBc可改善急性放射性肺炎和PF[28]。SOD@ARA290-HBc通過抑制輻射誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡、鐵死亡及調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型，發(fā)揮其保護(hù)作用[28]。二氫槲皮素（dihydroquercetin，DHQ）是一種黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌等生物活性[29]。DHQ通過減少鐵和脂質(zhì)過氧化物的積累，增加GSH和GPX4等抗氧化物質(zhì)的水平，從而抑制活化的人支氣管上皮細(xì)胞（human?bronchial?epithelial?cells，HBE）鐵死亡[29]。DHQ通過下調(diào)微管相關(guān)蛋白1A/1B輕鏈3的表達(dá)，上調(diào)FTH1和NCOA4的表達(dá)，從而抑制鐵自噬，最終抑制HBE鐵死亡及改善SiO2所致的PF[29]。急性呼吸窘迫綜合征和PF是百草枯中毒最常見的死亡原因，已有研究證實(shí)維生素E、DFO、ACSL4抑制劑、Fer-1等多種藥物對百草枯解毒的療效，這些藥物也是鐵死亡的抑制劑[30]。Song等[30]發(fā)現(xiàn)雷公藤不僅抑制百草枯誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)，而且通過Nrf2/HO-1通路抑制鐵死亡，從而在PF進(jìn)程中發(fā)揮保護(hù)作用。在AAV9-HGF與TGF-β/Smad抑制劑SB431542的聯(lián)合應(yīng)用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過表達(dá)促修復(fù)因子HGF及調(diào)控鐵死亡，重塑肺毛細(xì)血管功能，最終減輕矽肺纖維化[26]。

3??總結(jié)

越來越多的研究證實(shí)鐵死亡參與了PF的過程，鐵死亡相關(guān)通路的靶向抑制劑、抗氧化劑、組裝有抗氧化物質(zhì)的納米材料、AAV基因治療等通過抑制PF進(jìn)程中關(guān)鍵細(xì)胞的鐵死亡為治療纖維化提供新的策略。未來需要進(jìn)一步探究鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)及通路，通過生物修飾設(shè)計(jì)出具有更高載藥效率的先進(jìn)納米材料，設(shè)計(jì)出高靶向特異性、高轉(zhuǎn)染效率的基因載體工具，從而為PF的預(yù)防、診斷及治療提供幫助。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–29）

（修回日期：2024–01–10）