婁永崢 徐亞男 張萍萍 潘婕文 干冬梅 孫淑妮

[摘要]?目的?探討血清維生素D水平與女童中樞性性早熟（central?precocious?puberty，CPP）的相關(guān)性。方法?收集寧波市婦女兒童醫(yī)院就診的103名CPP女童（病例組）和行健康體檢的53名健康女童（對照組）作為研究對象。運用化學發(fā)光法檢測兩組女童血清中25-羥維生素D3[25（OH）D3]水平，病例組女童測量體質(zhì)量、身高。采用放射免疫法測定血清卵泡刺激素（follicle-stimulating?hormone，F(xiàn)SH）及峰值、黃體生成素（luteinizing?hormone，LH）及峰值、雌二醇（estradiol，E2）、催乳素（prolactin，PRL）、人絨毛膜促性腺激素（human?chorionic?gonadotropin，HCG）水平和甲狀腺功能，計算LH峰值/FSH峰值。完善子宮附件B超檢查，計算子宮容積和雙側(cè)卵巢體積。依據(jù)血清25（OH）D3檢測結(jié)果將病例組女童分為維生素D正常組和維生素D缺乏組，比較兩組女童的激素水平、子宮及卵巢發(fā)育的差異。結(jié)果?病例組女童的血清25（OH）D3水平低于對照組，維生素D缺乏率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。維生素D缺乏組女童出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)年齡小于維生素D正常組（P<0.05）；維生素D正常組與維生素D缺乏組女童的體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、子宮容積和左卵巢體積比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；維生素D缺乏組女童的右卵巢體積顯著大于維生素D正常組（P<0.05）；維生素D正常組與維生素D缺乏組女童的血清FSH、LH、PRL、HCG水平及FSH峰值、甲狀腺功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；維生素D缺乏組女童的E2水平、LH峰值、LH峰值/FSH峰值顯著高于維生素D正常組（P<0.05）。25（OH）D3與LH峰/FSH峰呈負相關(guān)（r=?0.197，P<0.05），與甲狀腺功能、FSH、LH、PRL、E2、HCG、FSH峰值和LH峰值相關(guān)性均不顯著（P>0.05）。結(jié)論?維生素D缺乏與女童CPP的發(fā)生相關(guān)；維生素D缺乏可能導致性早熟發(fā)病年齡提前；維生素D缺乏可能影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，女童生殖激素指標可相應(yīng)改變，卵巢體積隨之增大。

[關(guān)鍵詞]?中樞性性早熟；女童；維生素D

[中圖分類號]?R725????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.005

Correlation?analysis?between?serum?vitamin?D?level?and?central?precocious?puberty?in?girls

LOU?Yongzheng1，?XU?Yanan2，?ZHANG?Pingping3，?PAN?Jiewen4，?GAN?Dongmei5，?SUN?Shuni6

1.NICU，?Ningbo?Women?and?Children’s?Hospital，?Ningbo?315012，?Zhejiang，?China;?2.Scientific?Research?Department，?Ningbo?Women?and?Children’s?Hospital，?Ningbo?315012，?Zhejiang，?China;?3.Pediatric?Endocrinology?Department，?Ningbo?Women?and?Children’s?Hospital，?Ningbo?315012，?Zhejiang，?China;?4.Central?Laboratory?of?Birth?Defects?Prevention?and?Control，?Ningbo?Women?and?Children’s?Hospital，?Ningbo?315012，?Zhejiang，?China;?5.Emergency?Department，?Ningbo?Women?and?Children’s?Hospital，?Ningbo?315012，?Zhejiang，?China;?6.Pediatric?Cardiology?Department，?Ningbo?Women?and?Children’s?Hospital，?Ningbo?315012，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?correlation?between?serum?vitamin?D?level?and?central?precocious?puberty?（CPP）?in?girls.?Methods?A?total?of?103?girls?（case?group）?with?central?precocious?puberty?from?Ningbo?Woman?and?Children’s?Hospital?and?53?healthy?girls?（control?group）?from?health?check-ups?in?Ningbo?Women?and?Children’s?Hospital?were?collected?as?subjects.?The?serum?levels?of?25-hydroxyvitamin?D3?[25（OH）D3]?in?the?two?groups?were?detected?by?chemiluminescence?method.?The?weight?and?height?of?girls?in?the?case?group?were?measured.?The?serum?levels?of?follicle-stimulating?hormone?（FSH）?and?its?peak?value，?luteinizing?hormone?（LH）?and?its?peak?value，?estradiol?（E2），?prolactin?（PRL），?human?chorionic?gonadotropin?（HCG）?and?thyroid?function?were?measured?by?radioimmunoassay.?The?peak?value?of?LH/FSH?was?calculated.?B?ultrasound?examination?of?uterine?adnexa?was?completed?to?calculate?uterine?volume?and?bilateral?ovarian?volume.?According?to?the?results?of?serum?25-（OH）D3，?girls?in?the?case?group?were?divided?into?normal?vitamin?D?group?and?vitamin?D?deficiency?group，?and?the?differences?of?hormone?levels，?uterine?and?ovarian?development?between?the?two?groups?were?compared.?Results?The?serum?level?of?25-（OH）D3?in?case?group?was?lower?than?that?in?control?group，?and?the?vitamin?D?deficiency?rate?in?case?group?was?higher?than?that?in?control?group，?with?statistical?significance?（P<0.05）.?The?age?of?breast?nodules?in?vitamin?D?deficiency?group?was?lower?than?that?in?vitamin?D?normal?group?（P<0.05）.?There?were?no?significant?differences?in?body?weight，?height，?body?mass?index?（BMI），?uterine?volume?and?left?ovarian?volume?between?vitamin?D?normal?group?and?vitamin?D?deficiency?group?（P>0.05），?and?the?right?ovarian?volume?in?vitamin?D?deficiency?group?was?significantly?higher?than?that?in?vitamin?D?normal?group?（P<0.05）.?There?were?no?significant?differences?in?serum?levels?of?FSH，?LH，?PRL，?HCG，?peak?value?of?FSH?and?thyroid?function?between?normal?and?deficient?groups?（P>0.05）.?The?levels?of?E2，?LH?and?LH?/FSH?in?vitamin?D?deficiency?group?were?significantly?higher?than?those?in?vitamin?D?normal?group?（P<0.05）;?25-（OH）D3?was?negatively?correlated?with?LH/FSH?peak?（r=?0.197，?P<0.05），?but?was?not?significantly?correlated?with?thyroid?function，?FSH，?LH，?PRL，?E2，?HCG，?FSH?and?LH?peak?（P>0.05）.?Conclusion?Vitamin?D?deficiency?is?associated?with?central?precocious?puberty?in?girls.?Vitamin?D?deficiency?may?lead?to?early?onset?of?precocious?puberty.?Vitamin?D?deficiency?may?affect?the?hypothalamic-pituitary-gonadal?axis?function，?resulting?in?changes?in?reproductive?hormone?indexes?and?consequent?increase?in?ovarian?volume?in?girls.

[Key?words]?Central?precocious?puberty;?Girl;?Vitamin?D

維生素D是一種脂溶性維生素，人類可通過皮膚日照合成或從食物中獲得維生素D。維生素D首先于肝細胞內(nèi)羥化為25-羥維生素D3[25（OH）D3]，隨后在腎臟近端小管上皮細胞線粒體中轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚孕问?，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。25（OH）D3是維生素D的主要循環(huán)形式，其血清濃度可反映機體維生素D的含量[1]。因維生素D受體（vitamin?D?receptor，VDR）和激活維生素D的酶在全身分布廣泛，如成骨細胞、活化的T淋巴細胞和B淋巴細胞、單核細胞、胰島β細胞、小腸、結(jié)腸、大腦、心臟、皮膚、前列腺和乳房等，所以維生素D缺乏與肥胖、自身免疫性疾病、2型糖尿病、心血管疾病和各種癌癥有關(guān)[2-3]。有報道顯示，維生素D缺乏與中樞性性早熟（central?precocious?puberty，CPP）可能存在一定的聯(lián)系[4]。本研究選取CPP女童和健康體檢女童作為研究對象，分析血清中維生素Ｄ及相關(guān)激素水平，為CPP的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??研究對象

選取2019年10月至2020年4月于寧波市婦女兒童醫(yī)院住院并確診的CPP女童103名作為病例組，選取同期至寧波市婦女兒童醫(yī)院門診行健康體檢且年齡相近的女童53名作為對照組。納入標準：①病例組研究對象均符合《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》中CPP的診斷標準[5]；②臨床資料完善；③家屬簽署知情同意書。排除標準：①病因明確的其他類型性早熟；②正在服用影響下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal?axis，HPGA）的藥物；③患肝、腎、甲狀腺或腎上腺疾??；④下丘腦或垂體MRI提示顱腦腫瘤。本研究經(jīng)寧波市婦女兒童醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：EC2020-011），家屬均簽署知情同意書，同意納入本研究。

1.2??CPP診斷標準

對所有納入研究的女童參照《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》進行CPP診斷：①第二性征提前出現(xiàn)，8歲前以出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)為首發(fā)表現(xiàn)；②線性生長加速，年生長速率高于正常兒童；③骨齡超前，骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上；④性腺增大，盆腔B超顯示子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑>4mm的卵泡；⑤HPGA功能啟動，血清促性腺激素及性激素達青春期水平[5]。

1.3??方法

采用化學發(fā)光法測定病例組和對照組女童血清25（OH）D3水平，比較兩組女童的差異。

病例組女童住院期間測量體質(zhì)量、身高，計算體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）；使用曲普瑞林注射液行性激素激發(fā)試驗，分別于用藥前和用藥后30min、60min、90min采集女童靜脈血，采用放射免疫法測定卵泡刺激素（follicle-stimulating?hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing?hormone，LH）水平，計算LH峰值/?FSH峰值；采用放射免疫法測定血清雌二醇（estradiol，E2）、催乳素（prolactin，PRL）、人絨毛膜促性腺激素（human?chorionic?gonadotropin，HCG）和甲狀腺功能；完善子宮附件B超檢查，計算子宮容積和雙側(cè)卵巢體積（體積=長徑×前后徑×左右徑×0.5233）。

本研究以血清25（OH）D3>20.0ng/ml?為正常水平，25（OH）D3≤20ng/ml?為缺乏。根據(jù)血清25（OH）D3檢測結(jié)果將病例組女童分為維生素D正常組和維生素D缺乏組，比較兩組女童各激素水平、子宮及卵巢發(fā)育的差異。

1.4??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?21.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用c2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??病例組與對照組女童的資料比較

本研究納入病例組女童103名，對照組女童53名，兩組女童的年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。病例組女童血清25（OH）D3水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??25（OH）D3與CPP的關(guān)系分析

2.2.1??維生素D正常組和維生素D缺乏組女童出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)年齡比較??維生素D缺乏組女童出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)年齡[（6.92±0.73）歲]小于維生素D正常組[（7.30±0.96）歲]，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.242，P=0.027）。

2.2.2??維生素D正常組和維生素D缺乏組女童體格生長情況比較???維生素D正常組和維生素D缺乏組女童體質(zhì)量、身高和BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.2.3??維生素D正常組和維生素D缺乏組女童生殖激素水平比較???維生素D正常組和維生素D缺乏組女童血清FSH、LH、PRL、HCG水平和FSH峰值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；維生素D缺乏組女童E2水平、LH峰值、LH峰值/FSH峰值高于維生素D正常組（P<0.05），見表4。

2.2.4??維生素D正常組和維生素D缺乏組女童甲狀腺功能比較??維生素D正常組和維生素D缺乏組女童血清FT3、FT4、TSH、TT3和TT4比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表5。

2.2.5??維生素D正常組和維生素D缺乏組女童子宮及卵巢發(fā)育情況比較??維生素D缺乏組女童子宮容積、左卵巢體積與維生素D正常組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；維生素D缺乏組女童右卵巢體積顯著大于維生素D正常組（P<0.05），見表6。

2.3??25（OH）D3與CPP女童血清學指標相關(guān)性分析

25（OH）D3與LH峰/FSH峰呈負相關(guān)（r=?0.197，P<0.05），與FSH、LH、PRL、E2、HCG、FSH峰值和LH峰值相關(guān)性均不顯著（P>0.05）；CPP女童中，25（OH）D3水平與甲狀腺功能相關(guān)性不顯著（P>0.05），見表7。

3??討論

維生素D是一種類固醇衍生物，其受體VDR由HPGA表達，故維生素D對神經(jīng)內(nèi)分泌軸有一定調(diào)節(jié)作用。近年來的研究表明維生素D缺乏與CPP的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[6]?；加蠧PP的女童，其HPGA功能過早啟動，導致性器官提早發(fā)育和第二性征出現(xiàn)[7]。CPP患兒骨骺融合提前、生長期縮短、生長過程停止較早，致使最終的成人身高低于正常青春期發(fā)育的同齡兒童身高，容易出現(xiàn)社會心理問題；同時CPP女童患乳腺癌、肥胖和代謝性疾病的風險增加[8]。因此，研究維生素D與CPP的關(guān)系對臨床診斷及治療CPP有重要價值。

本研究發(fā)現(xiàn)CPP女童血清25（OH）D3水平顯著低于健康女童，且CPP女童中維生素D缺乏患兒所占比例高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；并與鐘龍青等[9]的研究結(jié)果一致，說明維生素D缺乏與CPP發(fā)生有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示維生素D缺乏組和維生素D正常組女童體質(zhì)量、身高和BMI指數(shù)無明顯差異，說明維生素D缺乏對CPP女童的體格發(fā)育影響較小。然而國外一項研究納入223名年齡在25～75歲的研究對象，分析后發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏人群的BMI偏高，與本研究結(jié)果不一致[10]。另一項研究顯示，大約75%的青春期肥胖兒童和46%的青春期前肥胖兒童缺乏維生素D，在夏季、秋季和冬季青春期兒童的維生素D水平均顯著低于青春期前兒童，說明青春期可能是肥胖兒童維生素D缺乏的危險因素；因此，上述研究結(jié)果不一致考慮與研究對象的年齡分布差異有關(guān)[11]。此外，本研究納入對象中無肥胖兒童，無法探討肥胖因素對維生素D缺乏及CPP發(fā)生的影響，需行大樣本研究明確維生素D與CPP女童體格生長的關(guān)系。

目前國外研究顯示，VDR廣泛表達于乳腺組織中，VDR介導的維生素D信號途徑參與出生后腺體發(fā)育的各個階段，包括青春期、妊娠期、哺乳期，甚至腫瘤的發(fā)生過程等[12-13]。Johnson等[14]建立乳腺上皮細胞或脂肪細胞VDR缺失的小鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)此兩種細胞中VDR缺失后，乳腺上皮細胞增殖加速、乳腺導管生長速率加快；說明在青春期乳腺發(fā)育過程中，維生素D信號途徑起重要的調(diào)節(jié)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，CPP女童中，維生素D缺乏組女童出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)年齡較維生素D正常組小，即性早熟發(fā)病年齡提前；考慮其原因為維生素D缺乏導致維生素D信號途徑受限，進而致使乳腺腺泡生長、腺體早熟發(fā)展。CPP女童性激素水平測定結(jié)果顯示：維生素D缺乏組女童E2水平顯著高于維生素D正常組；行性激素激發(fā)試驗后發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏組女童LH峰值、LH峰值/FSH峰值顯著高于維生素D正常組，F(xiàn)SH峰值稍高于正常組；相關(guān)性分析顯示維生素D水平與LH峰/FSH峰呈負相關(guān)，與甲狀腺功能、FSH、LH、PRL、E2、HCG、FSH峰值和LH峰值相關(guān)性均不顯著；Karimi等[15]發(fā)現(xiàn)維生素D水平與LH/FSH呈負相關(guān)；上述激素水平變化提示維生素D缺乏可能影響女童的HPGA功能，導致維生素D缺乏的CPP女童較維生素D正常的CPP女童更早出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，并與余月等[16]的研究結(jié)果相似。維生素D缺乏影響HPGA功能的具體機制尚待進一步研究。兩組間甲狀腺功能無明顯差異，未提示甲狀腺功能異常導致CPP發(fā)生。

對CPP患兒行子宮及附件B超檢查發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏組女童卵巢體積大于維生素D正常組，兩組女童子宮容積大小無明顯差異；考慮維生素D可能影響卵巢發(fā)育，進一步促使卵巢分泌性激素，促使早發(fā)育。本研究中維生素D缺乏組女童E2水平的升高佐證了上述設(shè)想。

綜上，維生素D缺乏與女童CPP的發(fā)生相關(guān)；維生素D缺乏可致性早熟發(fā)病年齡提前；血清維生素D缺乏可能影響HPGA，CPP女童生殖激素指標可相應(yīng)改變，卵巢體積也隨之增大。維生素D缺乏是女童性發(fā)育提前啟動的重要危險因素，其導致CPP發(fā)生的作用機制尚需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] CHANG?S?W，?LEE?H?C.?Vitamin?D?and?health-the?missing?vitamin?in?humans[J].?Pediatr?Neonatol，?2019，?60（3）：?237–244.

[2] ADAMS?J?S，?HEWISON?M.?Update?in?vitamin?D[J].?J?Clin?Endocrinol?Metab，?2010，?95（2）：?471–478.

[3] HOLICK?M?F.?Vitamin?D?deficiency[J].?N?Engl?J?Med，?2007，?357（3）：?266–281.

[4] LEE?H?S，?KIM?Y?J，?SHIM?Y?S，?et?al.?Associations?between?serum?vitamin?D?levels?and?precocious?puberty?in?girls[J].?Ann?Pediatr?Endocrinol?Metab，?2014，?19（2）：?91–95.

[5] 梁雁，?杜敏聯(lián)，?羅小平.?中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）[J].?中華兒科雜志，?2015，?53（6）：?412–418.

[6] LIU?S，?ZHU?X，?WANG?Y，?et?al.?The?association?between?vitamin?D?levels?and?precocious?puberty：?A?Meta-analysis[J].?J?Pediatr?Endocrinol?Metab，?2020，?33（3）：?427–429.

[7] WEI?Q，?WU?M，?LI?Y?L，?et?al.?Physical?deviation?and?precocious?puberty?among?school-aged?children?in?Leshan?City：?An?investigative?study[J].?J?Int?Med?Res，?2020，?48（8）：?300060520939672.

[8] SORIANO-GUILLéN?L，?ARGENTE?J.?Central?precocious?puberty，?functional?and?tumor-related[J].?Best?Pract?Res?Clin?Endocrinol?Metab，?2019，?33（3）：?101262.

[9] 鐘龍青，?劉志強，?楊利，?等.?中樞性性早熟女童維生素D濃度變化的研究[J].?實驗與檢驗醫(yī)學，?2019，?37（2）：?183–185.

[10] WALSH?J?S，?EVANS?A?L，?BOWLES?S，?et?al.?Free?25-hydroxyvitamin?D?is?low?in?obesity，?but?there?are?no?adverse?associations?with?bone?health[J].?Am?J?Clin?Nutr，?2016，?103（6）：?1465–1471.

[11] GUTIéRREZ?MEDINA?S，?GAVELA-PéREZ?T，?DOMíNGUEZ-GARRIDO?M?N，?et?al.?The?influence?of?puberty?on?vitamin?D?status?in?obese?children?and?the?possible?relation?between?vitamin?D?deficiency?and?insulin?resistance[J].?J?Pediatr?Endocrinol?Metab，?2015，?28（1-2）：?105–110.

[12] NANDAL?R，?CHHABRA?R，?SHARMA?D，?et?al.?Comparison?of?cord?blood?vitamin?D?levels?in?newborns?of?vitamin?D?supplemented?and?unsupplemented?pregnant?women：?A?prospective，?comparative?study[J].?J?Matern?Fetal?Neonatal?Med，?2016，?29（11）：?1812–1816.

[13] WILSON?R?L，?BUCKBERRY?S，?SPRONK?F，?et?al.?Vitamin?D?receptor?gene?ablation?in?the?conceptus?has?limited?effects?on?placental?morphology，?function?and?pregnancy?outcome[J].?PLoS?One，?2015，?10（6）：?e0131287.

[14] JOHNSON?A?L，?ZINSER?G?M，?WALTZ?S?E.?Loss?of?vitamin?D?receptor?signaling?from?the?mammary?epithelium?or?adipose?tissue?alters?pubertal?glandular?development[J].?Am?J?Physiol?Endocrinol?Metab，?2014，?307（8）：?674–685.

[15] KARIMI?E，?ARAB?A，?RAFIEE?M，?et?al.?A?systematic?review?and?Meta-analysis?of?the?association?between?vitamin?D?and?ovarian?reserve[J].?Sci?Rep，?2021，?11（1）：?16005.

[16] 余月，?劉德云，?楊琍琦，?等.?特發(fā)性中樞性性早熟女童糖脂代謝指標、維生素D和性激素水平分析[J].?實用醫(yī)學雜志，?2020，?36（22）：?3079–3083.

（收稿日期：2023–03–15）

（修回日期：2023–12–16）