徐園園，王明慧，魏永利 ，李 峰，辛義周

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355

2. 聊城市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，山東 聊城 252000

3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥制劑三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250011

4. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 中藥飲片分子鑒定與生物評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250011

為提升中藥及其產(chǎn)品的質(zhì)量和質(zhì)控水平，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，劉昌孝院士[1]于2016 年提出了中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）新概念。中藥Q-Marker 基于中藥生物屬性、制備過(guò)程和配伍理論等中醫(yī)藥自身體系特點(diǎn)，以“中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分”為核心理論，包括中藥有效性、特有性、定性定量可測(cè)、質(zhì)量傳遞溯源、遵循中醫(yī)理論5 個(gè)要素，采用多種技術(shù)理論與研究方法，整合多學(xué)科知識(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探究中藥在全部過(guò)程中具有獨(dú)特性、標(biāo)志性的有效物質(zhì)，以中藥的質(zhì)量研究為開(kāi)端，進(jìn)一步完善中藥產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制體系，明確中藥藥理作用及作用機(jī)制[2-4]。這一新概念引發(fā)了世界范圍內(nèi)中藥學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界的高度關(guān)注，開(kāi)展了大量相關(guān)研究，產(chǎn)出了諸多研究成果，相信隨著中藥Q-Marker 在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)中的廣泛應(yīng)用和相關(guān)研究的深入開(kāi)展，中藥Q-Marker 理論和研究方法將不斷豐富完善，我國(guó)中藥質(zhì)量控制水平將大大提升，中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系將日趨完善[5-7]。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源和文獻(xiàn)篩選

本研究數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）和科學(xué)引文索引（Web of Science，WOS）數(shù)據(jù)庫(kù)，在CNKI 中以“中藥”“traditional Chinese medicine”“質(zhì)量標(biāo)志物”“q-marker”“Q-marker”“Q-Marker”“Quality marker”“quality marker”包括上述英文復(fù)數(shù)形式為檢索詞進(jìn)行主題式檢索；在WOS 數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)口徑中，為擴(kuò)大數(shù)據(jù)量，提高檢索準(zhǔn)確率，選擇WOS核心合集，以“traditional Chinese medicine”“qmarker”“Q-marker”“Q-Marker”“Quality marker”“quality marker”及上述英文復(fù)數(shù)形式進(jìn)行主題檢索。檢索時(shí)限2016 年5 月1 日—2023 年5 月31日。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：主要研究?jī)?nèi)容與中藥Q-Marker相關(guān)的期刊文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)論文、會(huì)議摘要、評(píng)論等，與中醫(yī)藥Q-Marker 領(lǐng)域研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，如腫瘤標(biāo)記物、基因標(biāo)記等。

1.2 分析方法

采用科學(xué)計(jì)量的分析方法通過(guò) VOSviewer 1.6.18、CiteSpace 2.4.0 對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化分析。采用Microsoft Excel 2019 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行描述性分析。基于科研產(chǎn)出視角，借助不同計(jì)量指標(biāo)（論文數(shù)量、年代分布、高被引論文）對(duì)上述文獻(xiàn)數(shù)據(jù)集所體現(xiàn)的Q-Marker 研究文獻(xiàn)產(chǎn)出特征進(jìn)行定量分析，客觀評(píng)述Q-Marker 研究領(lǐng)域近年來(lái)發(fā)展?fàn)顩r。在此基礎(chǔ)上，利用VOSviewer 和CiteSpace 軟件的不同側(cè)重點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)算法，進(jìn)行研究主體（國(guó)家、機(jī)構(gòu)和核心作者）合作網(wǎng)絡(luò)分析、關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析和研究熱點(diǎn)趨勢(shì)分析，展示Q-Marker 可視化科學(xué)知識(shí)圖譜。深入解讀并分析上述數(shù)據(jù)內(nèi)容，分析QMarker 研究領(lǐng)域的主題框架、知識(shí)流動(dòng)、前沿轉(zhuǎn)移以及發(fā)展演進(jìn)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文趨勢(shì)和發(fā)文期刊

在中文文獻(xiàn)中，排除與中藥Q-Marker 無(wú)關(guān)文獻(xiàn)587 篇，共篩選出677 篇；英文文獻(xiàn)中，排除364 篇無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，共篩選出353 篇；共計(jì)納入Q-Marker 相關(guān)文獻(xiàn)1 030 篇。

將文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入Microsoft Excel，對(duì)中、英文文獻(xiàn)發(fā)文量及累計(jì)發(fā)文量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理分析，如圖1-a、b 所示。在WOS 所采集的英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)源分類(lèi)見(jiàn)圖1-c，主要來(lái)自SCI-Expanded，共336篇；將英文文獻(xiàn)導(dǎo)入VOSviewer 進(jìn)行期刊來(lái)源可視化分析，將最少期刊發(fā)文量設(shè)置為5，得到20 個(gè)節(jié)點(diǎn)，表明有20 本期刊發(fā)表有關(guān)中藥Q-Marker 研究論文數(shù)量至少為5 篇，以被引頻次作為指標(biāo)，得到圖1-d。

圖1 發(fā)文量與發(fā)文期刊Fig. 1 Number of published literatures and published journals

在中藥Q-Marker 領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)研究中，中文文獻(xiàn)數(shù)量明顯高于英文文獻(xiàn)，占總發(fā)文量的65.73%，英文文獻(xiàn)占34.27%。自2016 年Q-Marker 概念提出后，在第1 年發(fā)表了1 篇英文文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)發(fā)表了26 篇，可見(jiàn)中文文獻(xiàn)對(duì)該領(lǐng)域研究的關(guān)注度更高，中、英文發(fā)文量整體呈上升趨勢(shì)。2022 年中、英文文獻(xiàn)發(fā)文量較往年均達(dá)到最高值，分別為183篇、109 篇；英文文獻(xiàn)在2016—2018 年呈緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)，在2019 年發(fā)文量相對(duì)減少，在2020—2023年呈現(xiàn)穩(wěn)定的增長(zhǎng)趨勢(shì)；有關(guān)中藥Q-Marker 的中文文獻(xiàn)發(fā)文量呈波動(dòng)式增長(zhǎng)，并且自2021 年來(lái)增長(zhǎng)幅度顯著，整體趨勢(shì)處于健康的增長(zhǎng)狀態(tài)。

有關(guān)中藥Q-Marker 文獻(xiàn)分別載于不同的中、英文期刊上，分別為112、83 個(gè)，其中中、英文發(fā)文量前10 名的期刊名稱(chēng)、發(fā)文量見(jiàn)表1，結(jié)合圖2 展示的發(fā)表中藥Q-Marker 中、英文文獻(xiàn)期刊的密度疊加圖可知，發(fā)文量最多的中文期刊是《中草藥》，為235 篇，發(fā)文量大于19 篇的期刊共有5 個(gè)，占總期刊數(shù)的4.46%，發(fā)文較多的中文期刊還包括《中國(guó)中藥雜志》（67 篇）、《中華中醫(yī)藥學(xué)刊》（41 篇）、《世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化》（25 篇）、《藥學(xué)學(xué)報(bào)》（20 篇），發(fā)文量?jī)H有1 篇的中文期刊有64 個(gè)，占中文總期刊數(shù)的57.14%。英文文獻(xiàn)主要發(fā)表于Phytomedicine（62篇）、JournalofEthnopharmacology（26 篇）、JournalofPharmaceuticalandBiomedical Analysis（21 篇）、FrontiersinPharmacology（19 篇）、Molecules（17 篇）；由發(fā)表期刊類(lèi)型分析可知，有關(guān)中藥Q-Marker 研究主要集中于中醫(yī)藥領(lǐng)域，此外還發(fā)表在了食品及農(nóng)業(yè)技術(shù)等領(lǐng)域期刊上，發(fā)表在Phytomedicine上的關(guān)于中藥Q-Marker 的文獻(xiàn)平均被引頻次最高（圖1-d）。

表1 發(fā)文量top10 期刊Table1 Top10 journals in terms of publication volume

圖2 中 (左)、英文 (右) 期刊密度圖Fig. 2 Journal density graphs in Chinese (left) and English (right)

2.2 國(guó)家、發(fā)文機(jī)構(gòu)、作者分析

利用中藥Q-Marker 英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)繪制國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)時(shí)間疊加圖3，可知當(dāng)前有28 個(gè)國(guó)家發(fā)表了有關(guān)Q-Marker 的相關(guān)研究，從整體上看，在全球范圍內(nèi)QMarker 研究尚未形成廣泛、緊密的合作網(wǎng)絡(luò)：中國(guó)發(fā)文量為328 篇，名列全球第1，與美國(guó)、英國(guó)等8 個(gè)國(guó)家形成聚類(lèi)合作團(tuán)體，國(guó)際合作較為密切，其余國(guó)家間合作交流關(guān)系疏散，獨(dú)立研究且發(fā)文數(shù)量較少；發(fā)文量不少于3 篇的國(guó)家包括美國(guó)（13 篇）、英國(guó)（7篇）、印度（7 篇）、加拿大（3 篇）；其中發(fā)文較早的國(guó)家包括日本、比利時(shí)等，在2023 年開(kāi)始關(guān)注研究并發(fā)表中藥Q-Marker 相關(guān)論文的國(guó)家有法國(guó)、越南等。綜上分析，關(guān)于中藥Q-Marker 相關(guān)研究大部分由我國(guó)研究人員開(kāi)展或與其他國(guó)家合作開(kāi)展，表明我國(guó)在中藥Q-Marker 研究領(lǐng)域處于核心領(lǐng)先位置。

圖3 國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)時(shí)間疊加圖Fig. 3 Timeline overlay map of country collaboration network

發(fā)表有關(guān)中藥Q-Marker 的中、英文文獻(xiàn)的研究機(jī)構(gòu)分別是893、422 個(gè)，對(duì)發(fā)文機(jī)構(gòu)進(jìn)行可視化分析，中文文獻(xiàn)發(fā)文量≥5 篇的研究機(jī)構(gòu)有59個(gè)，形成15 個(gè)聚類(lèi)合作團(tuán)體，見(jiàn)圖4；英文文獻(xiàn)發(fā)文量≥3 篇的研究機(jī)構(gòu)有57 個(gè)，形成7 個(gè)聚類(lèi)合作團(tuán)體，見(jiàn)圖4。其中，中、英文文獻(xiàn)最大的節(jié)點(diǎn)分別是廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院（28 篇）、天津中醫(yī)藥大學(xué)（47 篇），其次發(fā)文量大于18 篇的中文文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)還包括南京中醫(yī)藥大學(xué)（26 篇）、天津藥物研究院（23 篇）、天津中醫(yī)藥大學(xué)（23 篇）等共6 個(gè)；發(fā)表英文文獻(xiàn)大于18 篇的研究機(jī)構(gòu)包括天津藥物研究院（22 篇）、中國(guó)科學(xué)院（21 篇）、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)（21 篇）。研究結(jié)果表明，研究機(jī)構(gòu)主要為高校、研究院所，少數(shù)制藥企業(yè)如廣州白云山和記黃埔中藥有限公司、天津天士力之驕藥業(yè)有限公司、魯南制藥集團(tuán)有限公司等，為中藥Q-Marker 領(lǐng)域研究提供了有力依據(jù)。天津的多家科研機(jī)構(gòu)如天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津藥物研究院釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等對(duì)中藥Q-Marker 領(lǐng)域的研究較為突出，從中藥Q-Marker 提出以來(lái)一直關(guān)注并形成了穩(wěn)定的合作團(tuán)隊(duì)和研究特色；此外，以廣西中醫(yī)藥大學(xué)為主的廣西壯族自治區(qū)多家藥品研究機(jī)構(gòu)對(duì)中藥Q-Marker 進(jìn)行了較多科研貢獻(xiàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)廣西壯族自治區(qū)中、英文發(fā)文量總計(jì)150 篇。

圖4 中 (左)、英文 (右) 文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖Fig. 4 Collaboration network of Chinese (left) and English (right) literatures publishing institutions

從圖4 可以看出，參與中文文獻(xiàn)發(fā)表的機(jī)構(gòu)主要形成以天津藥物研究院（紅色標(biāo)識(shí)）為中心的學(xué)術(shù)合作圈，與廣州中醫(yī)藥大學(xué)（棕色標(biāo)識(shí)）、南京中醫(yī)藥大學(xué)（橙色標(biāo)識(shí)）等機(jī)構(gòu)合作密切，但其他機(jī)構(gòu)之間相互聯(lián)系較少；參與英文文獻(xiàn)發(fā)表的機(jī)構(gòu)互有重合、交叉并行，形成7 大學(xué)術(shù)合作圈，在中藥Q-Marker 研究領(lǐng)域獲得了較為豐富的成果，完善中藥Q-Marker 系統(tǒng)性?xún)?nèi)容，為中藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)做出了貢獻(xiàn)。從地域分布上分析得出，中藥Q-Marker的學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)主要在安徽、天津、廣西壯族自治區(qū)及廣東地區(qū)，在山東、山西、四川等地研究機(jī)構(gòu)散在分布，團(tuán)體內(nèi)部合作較密切，不同團(tuán)體之間的合作強(qiáng)度與地域相關(guān)性不大，其中天津市與廣西壯族自治區(qū)跨地區(qū)交流較密切，安徽中醫(yī)藥大學(xué)與天津中醫(yī)藥大學(xué)、河南中醫(yī)藥大學(xué)及南京中醫(yī)藥大學(xué)合作交流較緊密，科研產(chǎn)出成果較多；有關(guān)中藥QMarker 的研究主要集中在大合作團(tuán)體中，大多數(shù)中文文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)獨(dú)立發(fā)文量較少，說(shuō)明對(duì)于本領(lǐng)域的研究尚未形成廣泛地域合作關(guān)系和研究學(xué)術(shù)團(tuán)體，所以在今后中藥Q-Marker 研究中，應(yīng)加大各地域間的合作力度，增進(jìn)學(xué)術(shù)資源探討、共享、聯(lián)動(dòng)，促進(jìn)對(duì)中藥Q-Marker 內(nèi)容的完善與發(fā)展。

根據(jù)數(shù)據(jù)分析，參與中藥Q-Marker 研究的中、英文文獻(xiàn)分別為2 888、2 123 位研究作者，參與中藥Q-Marker 研究的中、英文發(fā)文量前10位作者及其工作單位見(jiàn)表2。中文發(fā)文量最多的是劉昌孝、張鐵軍2 位作者，均來(lái)自于天津藥物研究院，其中劉昌孝發(fā)表的英文文獻(xiàn)數(shù)量也最多，中、英文文獻(xiàn)總計(jì)67 篇（中文文獻(xiàn)48 篇、英文文獻(xiàn)19 篇）。此外，中文文獻(xiàn)發(fā)文量較多的作者還有許浚28 篇、侯小濤20 篇、郝二偉20 篇等，英文文獻(xiàn)發(fā)文量較多的作者有Sun Hui 14 篇、Wang Xijun 10 篇、Zhang Aihua 9 篇等，研究人員大部分來(lái)自研究院和中醫(yī)藥大學(xué)。通過(guò)VOSviewer 對(duì)中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)參與發(fā)表論文≥6 篇的作者進(jìn)行聚類(lèi)分析，共有59 個(gè)符合閾值，見(jiàn)圖5-a，其中最大的團(tuán)體由12 位作者組成，最小的團(tuán)體僅由 1 位作者組成；將英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)導(dǎo)入VOSviewer，對(duì)參與發(fā)表論文≥4 篇的作者進(jìn)行聚類(lèi)分析，共有48 個(gè)符合閾值，見(jiàn)圖5-b。

表2 發(fā)表文獻(xiàn)前10 位的作者Table 2 Top 10 authors in published literatures

圖5 發(fā)文作者共現(xiàn)圖Fig. 5 Co-occurrence graph of authors

結(jié)合圖5-a、b 對(duì)比分析可知，針對(duì)中藥QMarker 研究的科研團(tuán)隊(duì)較多，在不同時(shí)期呈現(xiàn)不同趨勢(shì)變化，研究較早、較成熟的團(tuán)隊(duì)有天津藥物研究院劉昌孝團(tuán)隊(duì)、南京中醫(yī)藥大學(xué)陸兔林團(tuán)隊(duì)、廣西中醫(yī)藥大學(xué)郝二偉團(tuán)隊(duì)，近期開(kāi)始關(guān)注中藥Q-Marker 研究的有山東中醫(yī)藥大學(xué)賀夢(mèng)媛團(tuán)隊(duì)、安徽中醫(yī)藥大學(xué)張偉團(tuán)隊(duì)及英文文獻(xiàn)研究的西南民族大學(xué)Wang Yue 團(tuán)隊(duì)等。由表2 可知，研究作者更傾向于發(fā)表中文文獻(xiàn)，如張鐵軍發(fā)表中文文獻(xiàn)（48 篇），多于英文文獻(xiàn)（7 篇）。主要研究團(tuán)隊(duì)內(nèi)部又形成了穩(wěn)定的合作子網(wǎng)絡(luò)關(guān)系進(jìn)行密切學(xué)術(shù)交流研討，完善各類(lèi)中藥Q-Marker 內(nèi)容，促進(jìn)中藥Q-Marker 創(chuàng)新研究，提高中醫(yī)藥發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)化水平。如劉昌孝院士在中醫(yī)方面堅(jiān)持以藥為始端，加強(qiáng)中藥基礎(chǔ)性研究，不斷完善中藥監(jiān)管評(píng)價(jià)的系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，主張深入探究代表各類(lèi)中藥的Q-Marker，為實(shí)現(xiàn)研發(fā)生產(chǎn)臨床療效更好、副作用更小的理想中藥產(chǎn)品提供有力理論基礎(chǔ)，促進(jìn)中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展，造福社會(huì)人民；其團(tuán)隊(duì)核心作者數(shù)量最多，在中藥Q-Marker 研究領(lǐng)域做出了較多貢獻(xiàn)，劉昌孝團(tuán)隊(duì)研究發(fā)表中、英文文獻(xiàn)時(shí)間最早，團(tuán)隊(duì)研究中藥Q-Marker 熱度持久。陸兔林團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期關(guān)注中藥飲片的質(zhì)量控制研究，主張采用更先進(jìn)的技術(shù)手段，在中藥飲片中引入更合理的中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，不斷完善和提升國(guó)家和地方中藥飲片炮制規(guī)范[8-9]。賀夢(mèng)媛團(tuán)隊(duì)基于中藥QMarker 五原則，總結(jié)了大建中湯、真武湯經(jīng)典名方研究進(jìn)展并預(yù)測(cè)其Q-Marker，為經(jīng)典名方質(zhì)量控制研究提供參考[10-11]。張鐵軍團(tuán)隊(duì)基于體內(nèi)外模型及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，深入研究三七散瘀止血的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，確立了三七Q-Marker，為三七質(zhì)量控制研究提供了科學(xué)的理論依據(jù)[12-13]。張偉團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)模式識(shí)別結(jié)合指紋圖譜方法對(duì)白芍及綠萼梅進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，以其Q-Marker 為指標(biāo)，為建立白芍及綠萼梅全面質(zhì)量評(píng)價(jià)體系提供依據(jù)[14-15]；Wang Yue 團(tuán)隊(duì)基于指紋圖譜結(jié)合抗氧化活性關(guān)系確定云南紫菀的Q-Marker，合理評(píng)估云南紫菀質(zhì)量及其資源價(jià)值[16]。

縱觀整體，各團(tuán)體內(nèi)部合作較緊密，但團(tuán)隊(duì)之間呈現(xiàn)分散布局，缺乏合作交流，聯(lián)系程度較低，不同團(tuán)隊(duì)研究側(cè)重點(diǎn)不同，中、英文文獻(xiàn)發(fā)表選擇傾向不同，考慮到中藥研究的復(fù)雜性、學(xué)科知識(shí)的動(dòng)態(tài)性，各研究團(tuán)體之間關(guān)注的藥物認(rèn)識(shí)不同、研究方法不同，單個(gè)團(tuán)隊(duì)很難全面地對(duì)中藥Q-Marker在知識(shí)資源及實(shí)驗(yàn)研究方面進(jìn)行系統(tǒng)分析，因此，應(yīng)加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作交流學(xué)習(xí)，促進(jìn)對(duì)中藥Q-Marker 研究的創(chuàng)新化、多元化發(fā)展。

2.3 文獻(xiàn)被引頻次分析

由于CNKI 導(dǎo)出的數(shù)據(jù)無(wú)法分析被引文獻(xiàn)，故本研究?jī)H針對(duì)WOS 導(dǎo)出英文文獻(xiàn)的引用情況進(jìn)行分析。有關(guān)中藥Q-Marker 被引頻次排名前8 位的文獻(xiàn)見(jiàn)表3，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至2023 年8 月15 日，根據(jù)WOS所有數(shù)據(jù)庫(kù)合集總被引頻次進(jìn)行分析，其中Liu Changxiao（劉昌孝）2016 年在ChinTraditHerbDrugs（中草藥）發(fā)表的“A new concept on quality marker of Chinese materia medica: Quality control for Chinese medicinal products［中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）:中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概念］”[1]引用頻次最高，表明這篇論文在中藥Q-Marker 領(lǐng)域有較大的影響力，此論文首次提出了中藥Q-Marker 新概念及研究方法和確定原則，并闡明了其對(duì)中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要意義，后期大部分研究團(tuán)隊(duì)基于這篇論文所提出的中藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究等思路做出了大量研究工作，如利用不同數(shù)據(jù)分析方法包括主成分分析法[17]、聚類(lèi)分析和多元統(tǒng)計(jì)分析等研究[18]，或采用不同學(xué)術(shù)理論包括基于“效-毒相關(guān)”[19]、基于方證代謝組學(xué)[20]、基于超分子理論[21]等研究，目前具體研究方法匯總?cè)鐖D6 所示[22]。基于目前研究技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，中藥Q-Marker 的研究主要通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)等以中藥化學(xué)Q-Marker 指紋圖譜結(jié)合中醫(yī)藥學(xué)術(shù)理論研究為主，探究中藥化學(xué)物質(zhì)與藥性的相關(guān)性，將傳統(tǒng)理論、化學(xué)物質(zhì)與藥效作為篩選中藥Q-Marker 指標(biāo)，密切中藥質(zhì)量與臨床療效之間的聯(lián)系。

表3 文獻(xiàn)被引頻次 (前8)Table 3 Citations frequency of literatures (top 8)

圖6 中藥Q-Marker 研究方法匯總Fig. 6 Summary of research methods for Q-Marker of TCM

2.4 研究熱點(diǎn)及研究趨勢(shì)分析

2.4.1 關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析 在對(duì)中、英文文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析之前，先對(duì)意義相近的關(guān)鍵詞進(jìn)行整理合并，使數(shù)據(jù)分析更加系統(tǒng)清晰，如將關(guān)鍵詞“Q-marker”“中藥質(zhì)量標(biāo)志物”“標(biāo)志物”合并為“質(zhì)量標(biāo)志物”，“一測(cè)多評(píng)”合并為“一測(cè)多評(píng)法”，“medicines”合并為“medicine”等，規(guī)范后關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)圖如圖7-a、b 所示。圖中關(guān)鍵詞與節(jié)點(diǎn)一一對(duì)應(yīng)，節(jié)點(diǎn)大小表示關(guān)鍵詞在中藥Q-Marker 文獻(xiàn)共現(xiàn)的相對(duì)頻率，中文文獻(xiàn)共計(jì)1 876 個(gè)關(guān)鍵詞，共現(xiàn)頻次≥5 的關(guān)鍵詞有103 個(gè)；英文文獻(xiàn)共計(jì)1 908 個(gè)關(guān)鍵詞，共現(xiàn)頻次≥4 的關(guān)鍵詞有118 個(gè)。由圖7-a 可見(jiàn)，中藥Q-Marker 研究領(lǐng)域主要呈現(xiàn)的主題板塊縱橫交錯(cuò)，關(guān)鍵詞“質(zhì)量標(biāo)志物”處于中間位置，節(jié)點(diǎn)最大且頻次最高為504，圍繞“質(zhì)量標(biāo)志物”展開(kāi)；同時(shí)由圖7-b 可見(jiàn)，最高頻次關(guān)鍵詞“Q-marker”（139 次）位于網(wǎng)絡(luò)中心位置，節(jié)點(diǎn)最大，此外出現(xiàn)頻次大于30 的關(guān)鍵詞有11 個(gè)，包括“identification”（48 次）、“network pharmacology”（43 次）、“extraction”（37 次）及“quality control”（36 次）等，分析可知中、英文關(guān)鍵詞部分相互重疊，共同展示了關(guān)于中藥Q-Marker 的研究方向和關(guān)注內(nèi)容，體現(xiàn)在如“臨床應(yīng)用”“作用機(jī)制”“藥理作用”“identification”“mechanisms”及“components”等關(guān)鍵詞中。

圖7 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖Fig. 7 Co-occurrence graph of keywords

對(duì)高頻關(guān)鍵詞進(jìn)一步綜合分析，基于中藥QMarker 的研究原則，研究?jī)?nèi)容集中體現(xiàn)在“生源途徑”“中藥資源”“傳統(tǒng)功效”“五原則”“quality evaluation”“quality control”等關(guān)鍵詞中，說(shuō)明研究者關(guān)注中藥Q-Marker 的核心要素，即對(duì)中藥QMarker 藥物有效性控制的研究，遵循中藥Q-Marker五原則建立全過(guò)程的質(zhì)量控制體系；同時(shí)高頻詞匯“含量測(cè)定”“經(jīng)典方劑”“chinmedomics”“network pharmacology”及“prediction”等表明，中藥Q-Marker研究還涉及經(jīng)典方劑中有效成分含量測(cè)定及相應(yīng)功效的預(yù)測(cè)分析，如經(jīng)典名方當(dāng)歸四逆湯等[23]研究，為中藥Q-Marker 研究提供快速、經(jīng)濟(jì)的研究方法。在中藥的復(fù)雜體系中，方藥指紋-代謝指紋-藥效靶標(biāo)活性的關(guān)系能夠揭示中藥有效性的客觀表達(dá)，“指紋圖譜”“特征圖譜”“聚類(lèi)分析”“multivariate statistical analysis”及“UPLC-Q-TOF-MS”等關(guān)鍵詞則客觀概括了中藥質(zhì)量有效性研究常用的科學(xué)分析方法。此外，“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”“中藥飲片”“藥效物質(zhì)基礎(chǔ)”及“decoction”等關(guān)鍵詞表明研究者致力于研究提高中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。《修事指南》中對(duì)藥效明確指出：“炮制不明，藥性不確，則湯方無(wú)準(zhǔn)而病證無(wú)驗(yàn)也”，并系統(tǒng)描述了炮制與藥性及臨床應(yīng)用關(guān)系[24]，可見(jiàn)對(duì)于炮制加工工藝科學(xué)內(nèi)涵的闡明是科學(xué)制定飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵。在炮制及制藥工藝研究方面，通過(guò)結(jié)合各類(lèi)研究方法和技術(shù)，實(shí)現(xiàn)研究思路方法創(chuàng)新，完善中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善中藥質(zhì)量控制過(guò)程。其余關(guān)鍵詞展示了基于較成熟應(yīng)用的中藥Q-Marker 研究，如三七中三七素、皂苷類(lèi)成分[25]，梔子中梔子苷類(lèi)成分[26]，當(dāng)歸中的阿魏酸成分[27]等，此外還展示了中藥Q-Marker 的藥理作用如“anti-inflammatory”“抗菌”“鎮(zhèn)痛”“抗腫瘤”等[28-31]，為中藥Q-Marker 的研究提供重要參考價(jià)值。

2.4.2 研究熱點(diǎn)演化趨勢(shì)分析 利用CiteSpace 6.2.4.0 對(duì)中藥Q-Marker 研究的中英文文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞生成2016—2023 年時(shí)區(qū)圖及前12 位關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖，提取該領(lǐng)域新興熱點(diǎn)研究方向，如圖8-a～d所示。分析可知，各階段研究?jī)?nèi)容側(cè)重點(diǎn)不同，2016年文獻(xiàn)中出現(xiàn)“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”“中藥材”“藥性”及“quality control”等高頻關(guān)鍵詞，推測(cè)是對(duì)中藥QMarker 的整體研究；目前“本草考證”“預(yù)測(cè)分析”“molecular docking”“quality evaluation”以及常用藥物如“甘草”“肉桂”“三七”等關(guān)鍵詞表明中藥QMarker 領(lǐng)域新興熱點(diǎn)，即研究者通過(guò)對(duì)中藥傳統(tǒng)功效開(kāi)展系統(tǒng)性質(zhì)量評(píng)價(jià)研究，同時(shí)利用UPLC-QTOF-MS[32]、HPLC-MS/MS[33]等技術(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，規(guī)范中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如李新等[13]針對(duì)常用藥物三七的傳統(tǒng)功效止血作用進(jìn)行Q-Marker 研究，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明三七素、人參皂苷Rb2是三七產(chǎn)生止血功效的有效Q-Marker；張鐵軍等[34]基于中藥Q-Marker 研究元胡止痛滴丸的“性-效-物”三元關(guān)系及作用機(jī)制，建立中藥藥效成分物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究模式，采用味（嗅）覺(jué)仿生模型、分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)及G 蛋白偶聯(lián)受體等藥性實(shí)驗(yàn)方法，確定元胡止痛滴丸的QMarker；張雅莉等[35]采用UPLC-Q-TOF-MS 指紋圖譜、分子對(duì)接技術(shù)、化學(xué)計(jì)量分析交叉結(jié)合使用，篩選并確定了藿香正氣水中潛在的抗新型冠狀病毒的Q-Marker，為同類(lèi)藥物差異性分析、有效成分及功效研究提供參考依據(jù)；通過(guò)多種分析技術(shù)方法，對(duì)中藥Q-Marker 進(jìn)行多角度分析，為其進(jìn)一步創(chuàng)新研究提供了理論依據(jù)。

圖8 高頻關(guān)鍵詞演化趨勢(shì)Fig. 8 Evolution trend of high-frequency keywords

3 結(jié)論

在日益提高的中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)背景下，中藥Q-Marker 概念作為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究系統(tǒng)的思想統(tǒng)領(lǐng)，在單味中藥以及經(jīng)典名方等方面得到廣泛研究[36]。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是中醫(yī)藥科學(xué)和中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的戰(zhàn)略問(wèn)題，有關(guān)中藥Q-Marker 的研究已被列為國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目[37]，它的提出避免了中藥以及方劑有效成分研究思路混亂、研究系統(tǒng)碎片化的現(xiàn)象，并在理論和傳統(tǒng)模式上有所規(guī)范和創(chuàng)新，促進(jìn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，加快中藥產(chǎn)業(yè)快速繁榮發(fā)展。

本研究采用科學(xué)計(jì)量分析方法，針對(duì)自中藥QMarker 提出以來(lái)的相關(guān)中、英文文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量、可視化呈現(xiàn)和解讀，本研究得出以下結(jié)論。

（1）從CNKI 及WOS 收錄關(guān)于中藥Q-Marker的文獻(xiàn)規(guī)模上看，對(duì)于中藥Q-Marker 的研究較活躍，主題式檢索共1 030 篇，在時(shí)間維度上，中藥Q-Marker 的研究有明顯上漲趨勢(shì)，說(shuō)明當(dāng)前業(yè)界對(duì)中藥Q-Marker 的研究足夠重視和關(guān)注，在后續(xù)的研究中有較大可能帶來(lái)快速發(fā)展。綜合中藥Q-Marker研究機(jī)構(gòu)分析，研究團(tuán)隊(duì)內(nèi)部有較密切的合作，發(fā)文量上升趨勢(shì)不明顯，也可能與團(tuán)隊(duì)之間合作密度較為稀疏因素有關(guān)，所以加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)彼此間的交流合作對(duì)于該領(lǐng)域的研究進(jìn)步尤為重要。

（2）中藥Q-Marker 科研文獻(xiàn)主要聚焦于研究方法、藥理作用、化學(xué)成分、傳統(tǒng)功效、技術(shù)聯(lián)用等方面系統(tǒng)性分析，基于中藥生物特性、制藥工藝、用藥配伍等中醫(yī)藥理論，通過(guò)多學(xué)科交叉結(jié)合與討論、拓展創(chuàng)新研究方法是該領(lǐng)域可以維持蓬勃發(fā)展、創(chuàng)造更優(yōu)成績(jī)的努力方向之一，進(jìn)一步密切物質(zhì)基礎(chǔ)、中藥有效性及質(zhì)量控制標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)程度，加快實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究理論、思路和方法質(zhì)的飛躍。

（3）中藥Q-Marker 已經(jīng)形成了多元化研究視角，在生源途徑、加工工藝、藥理活性研究相關(guān)領(lǐng)域獲得了大量研究成果，并通過(guò)深入性研究中藥活性物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研究思路轉(zhuǎn)換和拓展，不斷深化各種中藥及各類(lèi)經(jīng)典名方的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用型探索。此外，對(duì)于中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)不僅是某種成分含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，還要把握中藥的化學(xué)成分整體輪廓和相關(guān)生物學(xué)模式，建立“全息成分”和“化學(xué)輪廓”的研究方法和質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，建立中藥活性指紋圖譜分析技術(shù)，為中藥整體化學(xué)輪廓分析在質(zhì)量評(píng)價(jià)方面提供新思路和新方法。

4 展望

在挖掘中醫(yī)藥有效資源研究中，針對(duì)中藥復(fù)雜體系的研究，雖然研究人員基于中藥質(zhì)量作出了大量工作，但在團(tuán)隊(duì)合作效益、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)把控、方劑復(fù)雜體系有效成分變化掌握、質(zhì)量控制指標(biāo)與中藥有效性結(jié)合程度等方面研究仍有欠缺，尚未達(dá)到高標(biāo)準(zhǔn)、完整理論系統(tǒng)的中藥質(zhì)量控制要求。

針對(duì)現(xiàn)狀提出解決方法：（1）加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)間合作交流，鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)外學(xué)者、研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)之間的合作與交流，分享研究成果和資源；建立中藥數(shù)據(jù)庫(kù)與資源共享平臺(tái)，收集整理中藥的藥理作用、化學(xué)成分、臨床應(yīng)用等相關(guān)信息，有助于加快中藥Q-Marker 研究的進(jìn)展和推廣應(yīng)用；進(jìn)行人才培訓(xùn)，開(kāi)展聯(lián)合培訓(xùn)和研修項(xiàng)目，提高中藥研究人員的綜合素質(zhì)與能力；（2）開(kāi)展設(shè)施資源共享策略，建立共享的中藥研究設(shè)施和資源中心，利用現(xiàn)有資源的共享使用，提高研究效率和成本效益，促進(jìn)研究開(kāi)展；（3）開(kāi)發(fā)先進(jìn)的分析方法和技術(shù)，針對(duì)中藥方劑復(fù)雜體系中有效成分的變化，可以通過(guò)開(kāi)發(fā)先進(jìn)的分析方法和技術(shù)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和分析中藥方劑中的有效成分組成和變化規(guī)律，包括使用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、核磁共振技術(shù)等，以提高對(duì)中藥方劑中有效成分的準(zhǔn)確定量和分析能力；（4）建立質(zhì)量控制指標(biāo)與中藥有效性關(guān)聯(lián)的評(píng)價(jià)體系，通過(guò)研究中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和其藥物化學(xué)組成之間的關(guān)系，建立質(zhì)量控制指標(biāo)與中藥有效性結(jié)合的評(píng)價(jià)體系。通過(guò)借助一系列改進(jìn)措施，完善中藥QMarker 系統(tǒng)理論從而提升中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將其帶入中成藥行業(yè)監(jiān)管、中藥現(xiàn)代研究、科研臨床應(yīng)用等領(lǐng)域中，充分發(fā)揮其方法、理論及技術(shù)作用，通過(guò)各類(lèi)學(xué)科專(zhuān)家、各行產(chǎn)業(yè)管理部門(mén)的共同奮斗，為推動(dòng)、實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展做出貢獻(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突