王雅豪, 史東陽(yáng), 肖玲燕, 鄭以山, 楊凱

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科, 南京 210003)

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害,可分類為急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)、亞急性肝衰竭(subacute liver failure, SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(acute(subacute)-on-chronic liver failure, ACLF或SACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure, CLF)[1]。肝衰竭短期死亡率高,有研究顯示慢加急性肝衰竭28 d死亡率在30%～90%[2-4],而急性肝衰的無肝移植患者生存僅有38%[5],在發(fā)展中國(guó)家及地區(qū),肝衰竭死亡率更高[6]。另外,有文獻(xiàn)指出肝功能異常同原發(fā)病的預(yù)后密切相關(guān)[7-8]。

肝衰竭預(yù)后的影響因素可因?qū)W者對(duì)疾病的認(rèn)知不同而存在爭(zhēng)議。研究表明,針對(duì)暴發(fā)肝炎患者,年齡、凝血功能、肌酐與生存率相關(guān)[9]。在影響慢加急性肝衰竭預(yù)后的眾多因素(腹水、肝性腦病、肌酐、膽紅素等)中,僅膽紅素為獨(dú)立影響因素[10],同樣探討慢加急性肝衰竭預(yù)后的另一項(xiàng)研究指出,疾病分期和危重疾病相關(guān)皮質(zhì)類固醇功能不全可影響患者的早期死亡率[11],而肝病的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程,在入院時(shí)相關(guān)臨床指標(biāo)并不能預(yù)測(cè)終末預(yù)后,建議在住院第7天應(yīng)用上述因素對(duì)慢加急性肝衰竭患者進(jìn)行評(píng)估[10],另外,高齡患者通常預(yù)后較差,而目前針對(duì)影響肝衰竭預(yù)后的研究中,多限于影響因素篩選,少有進(jìn)一步探討各獨(dú)立危險(xiǎn)因素同年齡關(guān)系以及該關(guān)系對(duì)預(yù)后的影響[12-14]。

通常臨床中將異常值的最高水平視為反映病情嚴(yán)重程度的有效指標(biāo),但不利于早期預(yù)警。鑒于此,以肝衰竭患者為研究對(duì)象,回顧整個(gè)病程中相關(guān)指標(biāo)變化,將反映病情變化的部分檢驗(yàn)指標(biāo)的最低值、最高值及變化量納入探究?jī)?nèi)容,完成異常值對(duì)病情嚴(yán)重程度的影響,并進(jìn)一步探究年齡同各獨(dú)立影響因素的關(guān)系對(duì)預(yù)后的影響,從而更好地了解肝衰竭患者的病情進(jìn)展,為臨床提供更準(zhǔn)確的診斷和治療依據(jù)。

1 研究設(shè)計(jì)和患者

以南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院2020年6月—2022年5月收治的371例肝功能衰竭患者作為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡大于等于18周歲;②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組《肝衰竭診療指南(2018 版)》[1]的肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后標(biāo)準(zhǔn);③治療住院時(shí)間≥2周。排除標(biāo)準(zhǔn):①缺少主要檢查指標(biāo);②孕產(chǎn)婦;③免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤;④慢性心肺疾病。

2 數(shù)據(jù)收集

利用南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院病例數(shù)據(jù)系統(tǒng),回顧統(tǒng)計(jì)總結(jié)371例肝功能衰竭患者住院期間臨床癥狀及檢查數(shù)據(jù)(血常規(guī)、生化、凝血功能等),所納入組的患者治療方案完全遵循治療醫(yī)師意見給予針對(duì)病因治療、對(duì)癥治療如保肝、抗感染、營(yíng)養(yǎng)及維持水電解質(zhì)平衡等治療。根據(jù)經(jīng)治療后是否好轉(zhuǎn)或治愈,分為預(yù)后良好組(A組)和預(yù)后不良(B組)。記錄的信息包括人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、暴露史、合并癥、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

3 數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)方法

4 結(jié)果

4.1 肝功能衰竭治療效果影響因素篩選

研究對(duì)象為371例肝功能衰竭患者,以治療效果是否好轉(zhuǎn)或治愈為分為治療有效組(A組)和治療無效組(B組)為因變量,影響病情相關(guān)因素作為自變量,單因素篩選可能的影響因素有肝性腦病、并發(fā)癥數(shù)量、膽汁酸最低值、膽汁酸變化率、直接膽紅素最低和最高值、直接膽紅素變化率、肌酐、尿素氮(P<0.1),如表1所示,將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素及基于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的變量納入二元Logistic回歸分析,且Omnibus檢驗(yàn)P<0.05,結(jié)果發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥數(shù)量、肝性腦病、膽汁酸最低值、直接膽紅素最低值、肌酐及C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)為肝衰竭患者的獨(dú)立影響因素(P<0.05),如表2所示。

表1 2組肝功能衰竭患者治療效果影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the influencing factors of treatment effect in 2 groups of patients with liver failure

表2 2組肝功能衰竭患者治療效果影響因素的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of treatment effect in 2 groups of patients with liver failure

4.2 多因素邏輯回歸分析

根據(jù)二元Logistic多因素分析結(jié)果的6個(gè)獨(dú)立影響因素的受試者工作特性曲線下面積大于其他獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.000 1),如表3所示;靈敏度66.7%、特異性83.7%(P<0.000 1),如圖1所示。

圖1 ROC受試者工作曲線Fig.1 ROC subject operation curve

表3 肝功能衰竭患者各預(yù)測(cè)因子對(duì)比分析Table 3 Comparative analysis of prognostic factors in patients with liver failure

4.3 年齡同各獨(dú)立影響因素的相乘交互作用探究

初步探究年齡同各獨(dú)立影響因素的交互作用(圖2),并發(fā)癥數(shù)量是5時(shí)顯示年齡并發(fā)癥數(shù)量對(duì)預(yù)后影響具有拮抗作用,并發(fā)癥數(shù)量是6時(shí),年齡同并發(fā)癥數(shù)量呈協(xié)同作用,除并發(fā)癥數(shù)量為5和6時(shí),其他情況下沒有體現(xiàn)交互作用。此外,年齡同其他各因素對(duì)預(yù)后影響均具有協(xié)同作用。

5 討論

本次研究371例肝衰竭患者中,病因以病毒性為主,占91.9%,分類以慢性肝衰竭為主,占45.8%。上述因素在兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.1)。并發(fā)癥數(shù)量、膽汁酸最低值、直接膽紅素最低值,C-反應(yīng)蛋白、肌酐及肝性腦病為影響肝衰竭短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,病死率極高,臨床診治難度大。肝衰竭常合并不同種類及數(shù)量的并發(fā)癥,如肝性腦病、腎病、感染、出血等。其中肝性腦病是一種由肝功能喪失引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,研究顯示有超過20%的死亡率與肝性腦病的發(fā)展相關(guān)[15],在肝硬化患者中,出現(xiàn)顯性肝性腦病的患者1年生存率低于50%[16],同多項(xiàng)研究結(jié)果一樣,結(jié)果表明,肝性腦病為肝衰竭預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。急性腎損傷和慢性腎臟疾病同樣是肝衰竭的常見并發(fā)癥,對(duì)這些患者進(jìn)行腎功能評(píng)估十分重要,可以幫助臨床醫(yī)師判定預(yù)后和治療管理,并確定移植策略(單獨(dú)肝移植VS肝腎同時(shí)移植)[18-20]。倫敦國(guó)王學(xué)院的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)中納入肌酐,強(qiáng)調(diào)其與肝衰竭死亡率增加相關(guān)[9],本次研究結(jié)果同樣顯示,肌酐為肝衰竭治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明,并發(fā)癥數(shù)量多的患者治療效果差的概率為并發(fā)癥數(shù)量少的患者的1.287倍,臨界值為2.5個(gè),且具有較好的敏感度(61.4%)和特異度(70.8%),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),如表2、表3所示。

C-反應(yīng)蛋白為炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo),炎癥反應(yīng)可能在肝衰竭發(fā)生發(fā)展中占據(jù)核心位置,研究顯示全身炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓增加及肝性腦病的病理性惡化[21-22]。肝衰竭患者中全身炎癥反應(yīng)在腎損傷的病理過程發(fā)揮關(guān)鍵角色,并指出對(duì)患者進(jìn)行以全身炎癥反應(yīng)和延緩腎衰竭進(jìn)展的針對(duì)性治療可能對(duì)發(fā)病率和死亡率有有利影響[23]。研究結(jié)果表明,CRP為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,雖然對(duì)肝衰竭治療療效預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積及靈敏度小,但特異度達(dá)到82.1%?？偰懠t素因與死亡或不良預(yù)后相關(guān)通常被納入諸多研究中[24-25],但有學(xué)者研究指出在預(yù)測(cè)肝衰竭1周死亡率方面,直接膽紅素水平比總膽紅素水平具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值(受試者工作特性曲線下面積(area under the receiver operating characteristic,AUROC )0.751 VS 0.746,P<0.05)。近期研究顯示,直接膽紅素參與的預(yù)測(cè)模型相較于含有總膽紅素的預(yù)測(cè)模型對(duì)肝病患者預(yù)后的評(píng)估更具優(yōu)勢(shì),并指出基于直接膽紅素的預(yù)測(cè)模型用于改進(jìn)和替代終末期肝病模型(model for end stage liver disease,MELD)評(píng)分[26],在一項(xiàng)探究急性肝衰竭預(yù)后不良的指標(biāo)研究中顯示含膽汁酸的評(píng)分是死亡或需要移植的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo),其敏感性為79%,特異性為84%。ROC分析顯示,膽汁酸評(píng)分由于總膽紅素、乳酸、MELD評(píng)分和SAP-Ⅲ(曲線下面積分別為:0.87±0.04、0.73±0.51、 0.73±0.52、0.71±0.05、0.68±0.59)[27]。結(jié)果表明,直接膽紅素和膽汁酸曲線下面積分別為0.607±0.031 2、0.705±0.029 2優(yōu)于肌酐和C-反應(yīng)蛋白(表2、圖2)。研究發(fā)現(xiàn),患者在住院期間直接膽紅素和膽汁酸的最低值為獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),臨界值分別為71.1、58.7 μmol/L,如表3所示,而非最高值及變化率(表2,P>0.05),提示肝功能的基線指標(biāo)可能更能反映疾病狀態(tài)?；谏鲜?項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建一種Logistic回歸模型ROC曲線下面積AUC 0.809[95%CI(0.765～0.848)],如圖1所示,靈敏度66.7%、特異性83.7%,如表3所示,具有較好的區(qū)分度和預(yù)測(cè)能力。

隨年齡增長(zhǎng)而衰退,易發(fā)生各種并發(fā)癥,所以老年患者肝衰竭預(yù)后極差,病死率高[28],多因素回歸分析顯示,年齡并非預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P>0.05),并初步探究年齡同各獨(dú)立影響因素的交互作用(圖2),顯示年齡并發(fā)癥數(shù)量對(duì)預(yù)后影響具有拮抗作用,推測(cè)隨著年齡增高,兩者的交互作用對(duì)預(yù)后影響減少的原因可能由于低齡患者更易患有爆發(fā)性肝炎、并發(fā)癥種類等因素相關(guān),而非并發(fā)癥數(shù)量,這還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。年齡同其他各因素對(duì)預(yù)后影響均具有協(xié)同作用,而在探究對(duì)疾病預(yù)后影響因素的文獻(xiàn)中同樣多納入上述指標(biāo)[29-31],高西杰等[32]在探究經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后肝性腦病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中包含年齡。研究結(jié)果表明證實(shí)年齡和肝性腦病陽(yáng)性對(duì)整體疾病預(yù)后的影響具有協(xié)同交互作用,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

6 結(jié)論

(1)并發(fā)癥數(shù)量、膽汁酸最低值、直接膽紅素最低值,C-反應(yīng)蛋白,肌酐及肝性腦病為肝衰竭治療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡與并發(fā)癥數(shù)量、膽汁酸最低值、直接膽紅素最低值及肝性腦病對(duì)預(yù)后影響存在協(xié)同作用。高齡和高膽汁酸、高直接膽紅素最低值、高肌酐及肝性腦病陽(yáng)性的患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的概率更高,提示臨床工作中,肝功能衰竭患者臟器功能指標(biāo)的基線指標(biāo)需引起重視。

(2)研究存在一定的局限性。所獲取的數(shù)據(jù)全部源于單個(gè)醫(yī)院,樣本量偏小,下一步可開展多中心、大樣本研究。此外,研究中年齡與并發(fā)癥數(shù)量交互作用可視化顯示兩者需在一定的并發(fā)癥數(shù)量和年齡階段對(duì)預(yù)后才能有所影響,這有助于進(jìn)一步分層分析,也是今后的研究方向之一。