宋明月,杜明占,郭凌川,張衛(wèi)國

(1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院放射科,3.病理科,江蘇 蘇州 215006;2.蘇州大學附屬第四醫(yī)院放射科,江蘇 蘇州 215028)

透明細胞型肝細胞癌(clear cell hepatocellular carcinoma, CCHCC)為相對罕見的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)病理類型,在全部HCC中的占比約為3%～7%[1],預(yù)后好于其他類型[2-4]。根據(jù)2019年消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類(第5版),普通型HCC(non-otherwise specified HCC, NOS-HCC)指無特殊病理特征的HCC[1]。釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA)為細胞內(nèi)釓對比劑,可用于檢查肝臟局灶性病變、評估肝細胞功能[5-6]。本研究觀察平掃及Gd-EOB-DTPA增強MRI鑒別CCHCC與NOS-HCC的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2015年1月—2021年10月于蘇州大學附屬第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理確診的36例CCHCC患者(CCHCC組);以年齡與之相匹配為條件,以近似1∶2比例(卡尺寬度為0.2)行傾向性得分匹配,納入72例經(jīng)手術(shù)病理診斷NOS-HCC患者(NOS-HCC組)作為對照(對照組);全部患者均于術(shù)前2周內(nèi)接受上腹部MR平掃及Gd-EOB-DTPA增強掃描。CCHCC組男22例、女14例,年齡37～78歲、中位年齡62.5歲;肝功能Child-Pugh A級2例、B級32例、 C級2例;單發(fā)病變33例、多發(fā)3例(病灶數(shù)2～3);35例接受血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)檢測,其中6例AFP>400 μg/L;9例接受血清維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導的蛋白質(zhì)(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ)檢測,其中6例PIVKA-Ⅱ>40 mAU/ml。NOS-HCC組男52例、女20例,年齡35～78歲、中位年齡63.0歲;肝功能Child-Pugh A級5例、 B級66例、C級1例;單發(fā)病灶64例、多發(fā)病灶8例(病灶數(shù)2～3);64例接受血清AFP檢測,其中19例AFP升高;18例接受血清PIVKA-Ⅱ檢測,其中14例PIVKA-Ⅱ升高。對多發(fā)病灶選取MRI特征最明顯者進行分析。排除標準：①術(shù)前接受其他抗腫瘤治療;②合并其他惡性腫瘤或肝癌復(fù)發(fā);③病理及影像學資料不全。本研究通過院倫理委員會批準[(2024)倫研批第015號],檢查前患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T超導MR儀、16通道相控陣體線圈行上腹部平掃;參數(shù)：軸位T1WI,TR 3.90 ms,TE 1.89 ms,FOV 260 mm×320 mm,層厚3 mm;軸位T2WI,TR 4 688.56 ms,TE 105 ms,FOV 260 mm×320 mm,層厚7 mm;彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)采用自由呼吸單次回波平面序列,TR 5 300 ms,TE 57 ms,FOV 312 mm×384 mm,層厚7 mm,b值為50、800 s/mm2。平掃結(jié)束后以1 ml/s流率團注Gd-EOB-DPTA(普美顯,拜耳先靈制藥公司)對比劑(25 μmol/kg體質(zhì)量),以相同流率跟注30 ml生理鹽水;分別于注入對比劑后20、30、65、90 s及20 min采集肝臟早期動脈期(early arterial phase, EAP)、晚期動脈期(late arterial phase, LAP)、門靜脈期(portal venous phase, PVP)、移行期(transitional phase, TP)及肝膽期(hepatobiliary phase, HBP)圖像。

1.3 分析圖像 掃描結(jié)束后,MR設(shè)備自動生成表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)圖。由具有15及20年影像學診斷經(jīng)驗的副主任醫(yī)師各1名參照2018版肝臟影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system, LI-RADS)以盲法獨立分析MRI,觀察病灶表現(xiàn),有分歧時經(jīng)協(xié)商達成一致：①于T1WI顯示病灶最大層面測量其直徑[7];②記錄病灶T1WI及HBP信號;③判斷病灶內(nèi)有無脂肪成分(相比同相位T1WI、反相位T1WI信號降低成分)、廓清外觀、瘤內(nèi)有無出血、有無強化包膜及門靜脈癌栓;④計算T1WI及HBP圖中病灶信號強度比值,包括病灶與肝臟比值(lesion-to-liver ratio, LLR)、病灶與脾臟比值(lesion-to-spleen ratio, LSR)及病灶與肌肉比值(lesion-to-muscle ratio, LMR)。經(jīng)圖像校正后,分別于平掃T1WI和HBP圖顯示病灶最大層面、避開脂肪抑制T1WI所示病灶內(nèi)高信號(出血)區(qū)放置1個面積100～200 mm2的類圓形ROI,測量其信號強度(signal intensity, SI);避開血管、膽管、局灶性病灶、脾臟Gamna-Gandy小體及偽影區(qū)域,分別于病灶相同層面或鄰近上下層面非瘤肝臟及脾臟實質(zhì)內(nèi)放置3個大小與病灶ROI相似的ROI,測量其內(nèi)SI(圖1)。以相同方法于脂肪抑制平掃T1WI和HBP圖相同或鄰近層面測量肌肉(豎脊肌)SI。對以上參數(shù)均重復(fù)測量3次,取均值進行分析。LLR=SI病灶/SI肝臟,LSR=SI病灶/SI脾臟,LMR=SI病灶/SI肌肉。

圖1 患者男,72歲,CCHCC A、B.于軸位平掃T1WI(A)、HBP圖(B)中非瘤肝臟(長箭)和脾臟(短箭)實質(zhì)內(nèi)放置ROI示意圖

1.4 病理學分析 由分別具有10年、20年病理學診斷經(jīng)驗的副主任醫(yī)師各1名參照2019年消化系統(tǒng)肝細胞癌WHO分類(第5版)要求分析并進行病理診斷,以病灶內(nèi)透明細胞占比超過80%作為診斷CCHCC標準[1];根據(jù)Edmondson-Steiner分級(Ⅰ～Ⅳ級)評估腫瘤分化程度,以Ⅰ級、Ⅲ級為高分化,Ⅲ級為中分化,Ⅳ級為低分化;評估脂肪肝背景,記為無(<5%)、輕度(5%～33%)、中度(34%～66%)或重度(>66%)[8];記錄有無肝硬化、微血管浸潤(microvascular invasion, MVI)、血管包繞腫瘤團簇(vessels encapsulating tumor clusters, VETC)及衛(wèi)星結(jié)節(jié)等。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 27.0統(tǒng)計分析軟件。以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者,行Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2檢驗或Fisher精確概率法比較計數(shù)資料。針對組間差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù),以多因素logistic回歸分析篩選CCHCC與NOS-HCC的獨立預(yù)測因素。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲線,計算曲線下面積(area under the curve, AUC),評估各MRI相關(guān)獨立預(yù)測因素及其聯(lián)合鑒別CCHCC與NOS-HCC的效能,并以DeLong檢驗進行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及病理資料 CCHCC組與NOS-HCC組間腫瘤Edmondson-Steiner分級差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001),其余臨床及病理特征差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 36例CCHCC及72例NOS-HCC患者臨床及病理特征

2.2 MRI表現(xiàn) 組間LI-RADS分類、病灶含脂肪成分與否、LLRT1WI、LMRT1WI、LLRHBP及LMRHBP差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),其余MRI參數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2及圖2。

表2 CCHCC與NOS-HCC病灶MRI表現(xiàn)

圖2 患者女,70歲,肝S7/S8段CCHCC A.上腹部軸位同相位T1WI示肝S7/S8直徑7.4 cm等信號病灶(箭); B.上腹部軸位反相位T1WI示病灶內(nèi)含脂肪成分(箭); C.病理圖(HE,×100)示腫瘤內(nèi)透明細胞占比超過80%; D.病理圖(HE,×400)示腫瘤內(nèi)含脂肪變性

2.3 多因素logistic回歸分析及ROC曲線 腫瘤Edmondson-Steiner分級(中分化)、病灶內(nèi)含脂肪成分、LLRT1WI及LMRT1WI均為CCHCC與NOS-HCC的獨立預(yù)測因素(P均<0.05,表3)。

ROC曲線顯示,以單一病灶內(nèi)含脂肪成分、LLRT1WI及LMRT1WI鑒別CCHCC與NOS-HCC的AUC分別為0.652、0.689及0.687,三者聯(lián)合的AUC為0.762,高于單一病灶內(nèi)含脂肪成分(Z=-2.401,P=0.016)而與單一LLRT1WI(Z=-1.841,P=0.066)及單一LMRT1WI(Z=-1.440,P=0.150)差異無統(tǒng)計學意義。見圖3。

圖3 單一獨立預(yù)測因素及其聯(lián)合鑒別CCHCC與NOS-HCC的ROC曲線

3 討論

CCHCC由大量透明細胞構(gòu)成,細胞質(zhì)內(nèi)存在較明顯的糖原蓄積和含量不等的脂質(zhì)空泡,組織學上多為中等分化腫瘤[2,9];其腫瘤胞質(zhì)內(nèi)富含脂肪可能與門靜脈供血減少所致短暫性細胞內(nèi)缺氧和糖代謝紊亂有關(guān)[10-11]。及時明確診斷CCHCC有利于臨床治療決策。徐鵬舉等[12]研究表明,CCHCC內(nèi)透明細胞占比與病理分化級別呈正相關(guān),透明細胞占比越高,其分化程度越高。部分CCHCC表現(xiàn)為“快進快出”的典型肝癌強化方式[8],此時影像學鑒別CCHCC與NOS-HCC存在一定難度。

CCHCC腫瘤細胞內(nèi)含有較多糖原和脂質(zhì),使其在反相位MRI中的信號低于同相位MRI[5],故脂肪/水化學位移成像有助于檢測CCHCC。Gd-EOB-DTPA增強MRI可用于診斷肝內(nèi)病變。本研究結(jié)果顯示,CCHCC組與NOS-HCC組之間,LI-RADS分類差異有統(tǒng)計學意義,與CCHCC內(nèi)透明細胞占比較高有關(guān)[10];CCHCC病灶內(nèi)多含脂肪成分,其LLRT1WI、LMRT1WI、LLRHBP、LMRHBP均高于NOS-HCC,且多存在脂肪變性,與TORBENSON[13]的結(jié)果相符。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,Edmondson-Steiner分級為中分化、病灶內(nèi)含脂肪成分、LLRT1WI及LMRT1WI均為CCHCC與NOS-HCC的獨立預(yù)測因素;以單一MRI相關(guān)指標,包括病灶內(nèi)含脂肪成分、LLRT1WI及LMRT1WI鑒別CCHCC與NOS-HCC的AUC分別為0.652、0.689及0.687,三者聯(lián)合的AUC為0.762,提示平掃及Gd-EOB-DTPA增強MRI用于鑒別CCHCC與NOS-HCC的效能良好。

綜上,平掃及Gd-EOB-DTPA增強MRI可用于鑒別診斷CCHCC與NOS-HCC。但本研究為單中心回顧性分析,樣本量有限,有待后續(xù)通過開展多中心大樣本前瞻性臨床研究進一步探討。

利益沖突：全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻：宋明月查閱文獻、研究設(shè)計與實施、數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析、撰寫文章;杜明占圖像分析、研究實施;郭凌川指導、審閱文章;張衛(wèi)國指導、修改及審閱文章。