胡曉渝,王樹杰,楊 康,楊 明*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科,3.臨床醫(yī)學(xué)工程處,江蘇 南京 210008;2.南京醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院,江蘇 南京 211166)

髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma, MB)是兒童常見小腦惡性腫瘤,占兒童胚胎性腫瘤的60%,5年生存率為75%;術(shù)后中位復(fù)發(fā)時間20.4個月,多致播散性顱內(nèi)及脊髓疾病且預(yù)后不良,復(fù)發(fā)后中位生存時間18.5個月[1]。初診年齡、病理分型、分子亞型、放射治療(放療)、化學(xué)治療(化療)及手術(shù)切除范圍等有助于預(yù)測MB患兒預(yù)后[2]。既往研究[3]顯示,高級別膠質(zhì)瘤原發(fā)灶周圍實質(zhì)組織可能與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)有關(guān)。本研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法觀察基于瘤內(nèi)及瘤周表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)影像組學(xué)特征預(yù)測MB患兒預(yù)后的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年1月—2021年12月74例于南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院接受手術(shù)切除并經(jīng)病理證實的MB患兒,男39例、女35例,月齡9～163個月、平均(74.7±38.2)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前未見轉(zhuǎn)移;②術(shù)前及術(shù)后2年內(nèi)均于本院接受增強(qiáng)MR檢查,至少包括軸位T1WI、T2WI及ADC圖。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;②術(shù)前曾接受其他干預(yù);③圖像質(zhì)量不佳,顯示病灶不清。

參考腦膠質(zhì)瘤治療法評估標(biāo)準(zhǔn)[4],根據(jù)術(shù)后2年內(nèi)隨訪結(jié)果,將滿足以下至少1條者納入進(jìn)展組、否則歸為非進(jìn)展組：①二次術(shù)后病理證實復(fù)發(fā);②術(shù)后3個月復(fù)查MRI顯示原病灶部位異常增強(qiáng)(若疑為術(shù)后壞死病灶邊緣,則參考腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果[5]),或增強(qiáng)范圍較前增大;③顱內(nèi)其他部位或椎管出現(xiàn)腦脊液播散病灶。進(jìn)展組(n=29)男15例、女14例,月齡9～161個月、平均(71.4±40.5)個月;無進(jìn)展組(n=45)男24例、女21例,月齡10～163個月、平均(76.8±36.9)個月。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)(201705081-1)并免除知情同意。

1.2 儀器與方法 采用Philips 3.0 T Ingenia MR儀或Siemens Avanto 1.5T超導(dǎo)型MR儀、標(biāo)準(zhǔn)8通道頭正交線圈。使患兒于靜息態(tài)下仰臥,以海綿墊固定頭部兩側(cè),行全腦掃描,觀察腫瘤位置、瘤內(nèi)出血囊變、腦積水及小腦扁桃體位置等。掃描參數(shù)：3D-T1WI,TR 1 940 ms,TE 3.08 ms,矩陣256×256,層厚1 mm,重建層厚5 mm;快速自旋回波(turbo spin echo, TSE)-T2WI,TR 4 800 ms,TE 75 ms,矩陣400×250,層厚5 mm;彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI),TR 2 576 ms,TE 86 ms,層厚5 mm,矩陣128×128,b=0或800 s/mm2,采用標(biāo)準(zhǔn)單指數(shù)擬合自動計算處理生成ADC圖。

1.3 圖像分割與處理 由分別具有3年及8年工作經(jīng)驗的兒童神經(jīng)放射科醫(yī)師各1名基于T1WI采用MRIcron軟件以盲法逐層手動分割圖像并勾畫ROI。瘤內(nèi)ROI包含腫瘤實性部分及囊變壞死區(qū)域,避開水腫帶;瘤周ROI為瘤內(nèi)ROI向外擴(kuò)大10 mm并避開腦干組織、手動除去腦脊液、顱骨及顱外后區(qū)域并減去瘤內(nèi)ROI(圖1);最后通過配準(zhǔn)得到基于ADC圖的ROI。之后由其中1名醫(yī)師再次勾畫ROI。

圖1 MB腫瘤瘤內(nèi)及瘤周ROI勾畫示意圖 A.原始MRI; B.逐層勾畫ROI(綠色區(qū)域為瘤內(nèi)ROI,黃色區(qū)域為瘤周ROI)

采用N4偏置場校正方法處理圖像。以最近鄰插值方法進(jìn)行重采樣,將像素間距調(diào)整至3 mm×3 mm×3 mm;并以Z-score方法進(jìn)行歸一化處理,將所有像素值歸一化到(-1,1)之間。

1.4 特征提取及篩選 采用Pyradiomics分析方法(http：//pyradiomics.readthedocs.io)對瘤內(nèi)和瘤周影像組學(xué)特征進(jìn)行高通量提取,各獲得1 130個特征,包括14個形狀特征、18個一階直方圖特征、75個紋理特征、279個拉普拉斯高斯(Laplacian of gaussian, LOG)特征及744個小波特征,均符合影像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議(image biomarker standardization initiative, IBSI)標(biāo)準(zhǔn)[6];之后以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient, ICC)對勾畫ROI進(jìn)行一致性檢驗,保留ICC>0.75者;采用Pearson相關(guān)性分析和最小絕對收縮和選擇算子回歸算法篩選特征,保留│r│>0.9的二者之一,最終篩選出系數(shù)非零的特征。

1.5 模型構(gòu)建與驗證 通過隨機(jī)抽樣方式將患者按6∶4比例分為訓(xùn)練集(n=44)和驗證集(n=30);訓(xùn)練集包括進(jìn)展組20例、無進(jìn)展組24例,驗證集包括進(jìn)展組9例、無進(jìn)展組21例。采用Python3.7 scikit-learn包(https：//scikit-learn.org/stable/)分別以logistic回歸、NaiveBayes、LightGBM和多層感知器構(gòu)建瘤內(nèi)、瘤周及瘤內(nèi)+瘤周影像組學(xué)模型,計算其預(yù)測概率,并構(gòu)建后融合概率平均分類模型;之后分別以之結(jié)合臨床及常規(guī)影像學(xué)指標(biāo)構(gòu)建相應(yīng)聯(lián)合模型。

1.6 臨床資料 記錄術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞水平,計算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)和單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比(monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR);記錄手術(shù)切除范圍、術(shù)后放化療方案及術(shù)后病理所示腫瘤Ki-67。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料,組間行獨(dú)立樣本t檢驗;以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示非正態(tài)分布者,組間行Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2檢驗比較計數(shù)資料。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,計算曲線下面積(area under the curve, AUC),并通過DeLong檢驗進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 組間臨床資料及常規(guī)影像學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見表1。

表1 術(shù)后進(jìn)展與無進(jìn)展MB患兒臨床及影像學(xué)資料比較

2.2 預(yù)測模型 根據(jù)臨床、常規(guī)影像學(xué)及篩選后影像組學(xué)特征構(gòu)建模型。訓(xùn)練集中,臨床-常規(guī)影像-瘤周影像組學(xué)模型、臨床-常規(guī)影像-瘤內(nèi)+瘤周影像組學(xué)模型AUC均優(yōu)于單一瘤周影像組學(xué)模型(P均<0.05);臨床-常規(guī)影像-瘤內(nèi)+瘤周影像組學(xué)模型在驗證集中的AUC最高(0.859),但與其他模型的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2和圖2、3。

表2 各模型預(yù)測MB患兒預(yù)后的效能

圖2 基于主成分分析篩選特征權(quán)重圖 A.瘤內(nèi); B.瘤周; C.瘤內(nèi)+瘤周

圖3 各模型預(yù)測MB患兒預(yù)后的ROC曲線 A.訓(xùn)練集; B.驗證集

3 討論

MB分子分型有助于預(yù)測患兒預(yù)后,但相關(guān)檢測需獲取標(biāo)本且價格昂貴,尚未能普遍開展。DWI可通過腫瘤組織中的水分子擴(kuò)散信息反映其惡性程度,有助于評估腫瘤細(xì)胞微環(huán)境[7]。既往研究[8-10]證實,ADC直方圖有助于區(qū)分兒童顱后窩腫瘤類型、鑒別低級別與高級別膠質(zhì)瘤及預(yù)測MB分子分型?；贏DC圖提取的影像組學(xué)特征可更好地反映腦膠質(zhì)瘤異質(zhì)性和亞區(qū)域[11]。本研究基于ADC圖提取影像組學(xué)特征,發(fā)現(xiàn)其對預(yù)測MB患兒預(yù)后的效能較佳,與既往基于ADC圖的后顱窩腫瘤研究[12]結(jié)果類似。

既往研究[13]發(fā)現(xiàn),紋理特征對預(yù)測高級別腫瘤預(yù)后的價值優(yōu)于一階特征;而針對灰度共生矩陣、灰度游程長度矩陣進(jìn)行紋理分析更能全面反映MB異質(zhì)性[14]。本研究提取特征中均有灰度尺寸區(qū)域矩陣,且用于構(gòu)建模型的多數(shù)特征為紋理特征,與上述報道相符;而特征分析結(jié)果顯示,峰度(Kurtosis)和邊緣(Range)等一階特征亦對預(yù)測MB患兒預(yù)后具有一定優(yōu)勢,可能原因在于MB周圍局灶性內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管形成可于MRI中表現(xiàn)為較低信號、輕度不規(guī)則波紋和邊緣[15]。

瘤周區(qū)域亦稱腫瘤微環(huán)境。文獻(xiàn)[16]報道,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤周圍區(qū)域與其生長、侵襲和治療抵抗時分子和細(xì)胞變化相關(guān),即瘤周區(qū)域可更好地表現(xiàn)其異質(zhì)性,或更有助于預(yù)測預(yù)后,如PRASANNA等[15]發(fā)現(xiàn)基于MRI的瘤周影像組學(xué)特征對預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者長期和短期生存率的效能優(yōu)于其他區(qū)域;但以往對MB影像組學(xué)的研究多局限于瘤內(nèi)。本研究結(jié)果顯示,瘤周影像組學(xué)模型預(yù)測訓(xùn)練集和驗證集MB患兒預(yù)后的AUC分別為0.740和0.777,提示其對于預(yù)測MB患兒預(yù)后具有一定價值,有助于臨床制定個體化治療策略。

本研究發(fā)現(xiàn),訓(xùn)練集中,臨床-常規(guī)影像-瘤周影像組學(xué)模型、臨床-常規(guī)影像-瘤內(nèi)+瘤周影像組學(xué)模型的AUC均優(yōu)于單一瘤周影像組學(xué)模型,與既往研究[17]結(jié)果相符;驗證集則以臨床-常規(guī)影像-瘤內(nèi)+瘤周影像組學(xué)模型AUC最大,但各聯(lián)合模型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與樣本量較小有關(guān)。

本研究的主要局限性：①小樣本、回顧性研究;②未進(jìn)行外部驗證;③部分臨床特征為半定量特征,難以避免評價者主觀因素的影響;④僅以腫瘤外擴(kuò)10 mm的區(qū)域作為瘤周ROI,忽略了更外部瘤周特征;⑤無MB分子分型數(shù)據(jù),結(jié)果可能存在偏倚。

綜上所述,瘤內(nèi)及瘤周ADC影像組學(xué)特征有助于預(yù)測MB患兒預(yù)后;進(jìn)一步聯(lián)合臨床和常規(guī)影像學(xué)特征或能提高其預(yù)測效能。

利益沖突：全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)：胡曉渝統(tǒng)計分析、查閱文獻(xiàn)、撰寫和修改文章;王樹杰研究實施、修改文章;楊康圖像處理、數(shù)據(jù)分析;楊明指導(dǎo)、研究設(shè)計、審閱文章。