常佳玉 齊 妙 王一民 李永喜 史同新

1青島市市立醫(yī)院皮膚科,山東青島,266011;2大連醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,遼寧大連,116000

臨床資料患者,男,77歲,因全身泛發(fā)鱗屑性斑塊20年,伴發(fā)紅斑、水皰、瘙癢1周于2023年4月29日就診。20年前患者無(wú)明顯誘因先于軀干出現(xiàn)鱗屑性斑塊,伴有瘙癢,就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,診斷為“銀屑病”,給予相應(yīng)藥物治療后,皮疹可好轉(zhuǎn),但反復(fù)發(fā)作,逐漸泛發(fā)至全身。20余天前患者因皮疹再次加重,伴有瘙癢,無(wú)水皰、糜爛面,就診于我院門(mén)診,診斷為“斑塊狀銀屑病(重度)”。追問(wèn)病史患者曾應(yīng)用過(guò)“阿維A、雷公藤以及多種外用藥”治療過(guò),但皮疹仍有復(fù)發(fā),嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,遂給予完善乙肝、丙肝、結(jié)核等檢查,排除禁忌癥后,給予“司庫(kù)奇尤單抗”治療?；颊叻謩e于2023年4月12日、19日、26日應(yīng)用“司庫(kù)奇尤單抗 300 mg”。第二次注射后于門(mén)診復(fù)診,患者原皮疹較前有好轉(zhuǎn),仍有輕度瘙癢癥狀。第三次注射后患者于軀干、四肢出現(xiàn)紅斑、水皰、大皰,瘙癢明顯加重。再次就診于我科門(mén)診,初步診斷為“大皰性類(lèi)天皰瘡”收入院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0年,口服“纈沙坦、阿司匹林、銀杏葉提取物”降壓,糖尿病史半年,未用藥,白內(nèi)障病史2個(gè)月,有房顫病史。否認(rèn)大皰性類(lèi)天皰瘡病史。否認(rèn)藥物過(guò)敏史。

體檢:各系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。皮膚科檢查:全身可見(jiàn)散在暗紅色斑塊,雙下肢可見(jiàn)少量鱗屑斑,蠟滴、薄膜及點(diǎn)狀出血現(xiàn)象陽(yáng)性,可見(jiàn)溝狀舌,指、趾甲未見(jiàn)明顯異常,無(wú)束狀發(fā),關(guān)節(jié)無(wú)明顯腫脹、變形(圖1a、1b)。四肢可見(jiàn)大量紅斑基礎(chǔ)上大小不等的厚壁圓形水皰 、大皰,皰壁緊張,皰液清亮,尼氏征(-),可見(jiàn)散在糜爛面及結(jié)痂,未見(jiàn)明顯膿性分泌物,口腔及外陰黏膜光滑(圖1c、1d)。

1a、1b:背部、下肢可見(jiàn)散在紅斑、暗紅斑,部分表面覆有銀白色鱗屑;1c、1d:四肢可見(jiàn)大片紅斑基礎(chǔ)上大小不等的厚壁圓形水皰 、大皰,皰壁緊張,皰液清亮,尼氏征(-),可見(jiàn)散在糜爛面及結(jié)痂

輔助檢查:單核細(xì)胞計(jì)數(shù)0.68×109/L(0.1×109/L～0.6×109/L),單核細(xì)胞百分率11.00%(3%～10%)嗜酸性粒細(xì)胞百分率14.40%(0.4%～8.0%),嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.89×109/L(0.02×109/L～0.52×109/L),C反應(yīng)蛋白(CRP)21.50 mg/L(0～6 mg/L),總蛋白57.08 g/L(65～85 g/L),白蛋白32.79 g/L(40～55 g/L),葡萄糖7.67 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)。心電圖:1.房顫伴快速心室率2.完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。其余多腫瘤標(biāo)志物、血沉、糞便常規(guī)、尿常規(guī)等檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常。肺部CT檢查:雙肺小結(jié)節(jié)灶,雙肺條索影,考慮慢性炎癥或纖維灶。

皮損組織病理檢查:(右下肢)表皮下水皰病,皰內(nèi)及真皮淺層見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞,病變符合類(lèi)天皰瘡(圖2a)。直接免疫熒光:IgG、C3沿基底膜帶呈線狀沉積(圖2b,2c)。

圖2 2a: (右下肢)表皮下水皰病,皰內(nèi)及真皮淺層見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞,病變符合類(lèi)天皰瘡(HE,×100);2b:IgG沿基底膜帶呈線狀沉積(DIF,×200);2c:C3沿基底膜帶呈線狀沉積(DIF,×200)

診斷:大皰性類(lèi)天皰瘡,重度斑塊狀銀屑病,高血壓3級(jí)(極高危),2型糖尿病,白內(nèi)障,心律失常(心房顫動(dòng)),完全性右束支傳導(dǎo)阻滯,低蛋白血癥。

治療:停用司庫(kù)奇尤單抗,入院后予以復(fù)方甘草酸苷140 mg/d,環(huán)孢素200 mg/d抗炎、免疫抑制治療,米諾環(huán)素100 mg/d抑制中性粒細(xì)胞趨化以及氦氖激光照射等治療,同時(shí)給予外用糖皮質(zhì)激素軟膏,治療3天后,未再見(jiàn)新發(fā)皮疹,瘙癢好轉(zhuǎn),患者水皰、大皰逐漸干涸、結(jié)痂,糜爛面干燥、愈合。治療期間銀屑病皮疹也較前改善,鱗屑較前變薄,無(wú)新發(fā)皮疹。于2023年5月15日出院,繼續(xù)口服環(huán)孢素、米諾環(huán)素,外用糖皮質(zhì)激素藥膏,一周后復(fù)診,全身散在分布大小不等的暗紅斑及色素沉著,無(wú)水皰及糜爛滲出,復(fù)查血常規(guī):嗜酸性粒細(xì)胞百分率3.60%,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.18×109/L。

討論銀屑病是一種多基因免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病,目前全球患病率達(dá)0.1%～3%,其發(fā)病機(jī)制包括遺傳易感性、環(huán)境因素觸發(fā)與皮膚屏障破壞和免疫功能障礙,其中涉及腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-23(IL-23)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)等途徑介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答[1,2]。目前,越來(lái)越多的生物制劑如:TNF-α抑制劑、IL-12/IL-23抑制劑和IL-17抑制劑應(yīng)用于治療中重度銀屑病[3],雖然其具有良好的安全性和耐受性,但仍有新的不良事件報(bào)道,包括在使用生物制劑治療銀屑病期間引起自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡等[4]。本例大皰性類(lèi)天皰瘡患者在使用司庫(kù)奇尤單抗治療重度斑塊性銀屑病期間發(fā)病,因此不能排除是應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗所誘發(fā)的大皰性類(lèi)天皰瘡。

司庫(kù)奇尤單抗(secukinomab)是一種可以選擇性結(jié)合并中和IL-17A的單克隆抗體[5],由于IL-17/Th17軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中占重要地位,并且發(fā)現(xiàn)在銀屑病斑塊中IL-17A水平明顯升高[6],因此,司庫(kù)奇尤單抗被廣泛應(yīng)用于治療中重度銀屑病。然而,近年來(lái)也有許多研究表明Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17可能在大皰性類(lèi)天皰瘡的發(fā)病過(guò)程中起到重要作用,并且認(rèn)為該機(jī)制可能是銀屑病與大皰性類(lèi)天皰瘡之間的致病聯(lián)系,因此IL-17也成為了銀屑病和大皰性類(lèi)天皰瘡共存治療策略中的候選靶分子[2,7],根據(jù)上述理論,在使用司庫(kù)奇尤單抗期間患者本身不應(yīng)該發(fā)生大皰性類(lèi)天皰瘡,而本例患者發(fā)生大皰性類(lèi)天皰瘡的情況可能為藥物的不良反應(yīng)。

Ho等曾報(bào)道司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病期間出現(xiàn)大皰性類(lèi)天皰瘡,他們分析原因如下:如果假設(shè)在最開(kāi)始應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療過(guò)程中患者體內(nèi)預(yù)先存在低滴度的BP180抗體,而司庫(kù)奇尤單抗有引起循環(huán)中TH17和TH22增加的趨勢(shì),并且激活相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞,進(jìn)而引發(fā)了大皰性類(lèi)天皰瘡的發(fā)生[8]。Fatima等同樣報(bào)道了司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病關(guān)節(jié)炎期間誘發(fā)了大皰性類(lèi)天皰瘡[9]。由于大皰性類(lèi)天皰瘡是一種自身免疫性皮膚病,為T(mén)h1/Th2細(xì)胞介導(dǎo),以Th2反應(yīng)為主,同時(shí)伴有嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)的浸潤(rùn)[10],因此有學(xué)者認(rèn)為在應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療期間,Th17/Th2反應(yīng)之間的平衡被改變,免疫狀態(tài)可能由Th17優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)變?yōu)榱薚h2優(yōu)勢(shì)因此觸發(fā)了大皰性類(lèi)天皰瘡[4]。由于患者未能完善血清學(xué)抗體的檢測(cè),因此不能完全與獲得性大皰性表皮松解癥和抗p200類(lèi)天皰瘡鑒別,但根據(jù)患者特征性臨床表現(xiàn)、血中嗜酸性粒細(xì)胞升高現(xiàn)象、典型病理改變和免疫熒光特點(diǎn),我們首先考慮大皰性類(lèi)天皰瘡的診斷。而另外兩種疾病均為罕見(jiàn)的自身免疫性大皰性疾病,目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗誘發(fā)該兩種疾病的相關(guān)報(bào)道。有學(xué)者認(rèn)為,接受單克隆抗體治療的患者出現(xiàn)免疫介導(dǎo)疾病新發(fā)或惡化的情況是一種藥物的矛盾反應(yīng),但其潛在機(jī)制仍不明確。除此之外,還有理論認(rèn)為治療性單克隆抗體的Fc部分可能與宿主免疫細(xì)胞上的Fc受體相互作用,進(jìn)而觸發(fā)了先天免疫激活以及隨后的T細(xì)胞激活,引起了自身免疫性疾病的發(fā)生[11]。

雖然目前針對(duì)司庫(kù)奇尤單抗治療期間發(fā)生大皰性類(lèi)天皰瘡的不良事件尚未有明確的機(jī)制,但是本案例可能為臨床醫(yī)生及研究人員提供重要的線索。使臨床醫(yī)生在臨床用藥中注意并避免此種不良反應(yīng)的發(fā)生,用藥期間血常規(guī)如有明顯的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比升高或體檢發(fā)現(xiàn)水皰的現(xiàn)象及時(shí)給予皮膚活檢并停藥,同時(shí)研究人員可以進(jìn)一步探索其潛在機(jī)制。