韓君雅 吳維維 何筱君 祝文文 方險峰

三峽大學第一臨床醫(yī)學院,宜昌市中心人民醫(yī)院,湖北宜昌,443003

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是一種自身免疫性表皮下大皰性疾病,長期以來人們認為惡性腫瘤與BP相關,近年來BP合并的腫瘤越來越多樣化,可累及全身各系統(tǒng),腫瘤相關的BP患者預后差,死亡率顯著升高[1]。因此找尋BP患者伴發(fā)惡性腫瘤的風險至關重要,對于高危BP患者應該盡早篩查腫瘤。本研究旨在通過分析BP患者伴發(fā)惡性腫瘤的危險因素并構(gòu)建臨床預測模型,以達到早發(fā)現(xiàn)、早診治的目的。

1 對象和方法

1.1 對象與標準 回顧性分析2018年1月至2023年6月在我院確診為BP的患者109例,根據(jù)是否伴發(fā)惡性腫瘤分為單純BP組和BP合并腫瘤組,兩組病例分別為90例和19例。收集所有患者的臨床特征及實驗室檢查指標進行統(tǒng)計學分析。對篩選出的風險因素進行預測模型建立并對預測效能進行評價。

1.2 納入標準 BP的診斷標準參照第2版《中國臨床皮膚病學》[2],腫瘤的確診依據(jù)由相關?？铺峁?。

1.3 排除標準 參考《自身免疫性表皮下大皰病診療共識(2022)》[3],排除其他大皰性疾病,如副腫瘤性天皰瘡、黏膜類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡等;排除意外死亡及臨床資料不完整的病例。

1.4 收集資料 組間比較時對下述指標進行賦值:①性別:男=0,女=1;②年齡:≥80歲=1,<80歲=0;③高血壓:無=0,有=1;④糖尿病:無=0,有=1;⑤冠心病:無=0,有=1;⑥精神疾病:無=0,有=1;⑦黏膜損害:無=0,有=1;⑧瘙癢程度:輕度=0,中度=1,重度=2;⑨皮損嚴重程度:輕度=0,中度=1,重度=2;⑩住院天數(shù):≥20 d=1,<20 d=0;糖皮質(zhì)激素(以潑尼松為等效劑量)用量:≤30 mg/d=0,>30 mg/d=1;是否使用免疫抑制劑:否=0,是=1;皮膚感染情況:無=0,有=1;白蛋白(albumin,ALB)水平:<30 g/L=1, ≥30 g/L=0;嗜酸粒細胞(eosinophils,EOS):不高=0,高=1;IgE水平:不高=0,高=1;C反應蛋白(C-reactive protein,CRP):不高=0,高=1;血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR):不高=0,高=1;甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP):不高=0,高=1;癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA):不高=0,高=1;:糖類蛋白199(carbohydrate antigen 199,CA199):不高=0,高=1。單因素分析及多因素分析時ALB、CRP、ESR、EOS、AFP、CEA、CA199使用具體數(shù)值進行統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗,等級資料采用秩和檢驗;采用單因素Logistic分析BP伴發(fā)腫瘤的相關因素,將有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的變量納入多因素Logistic回歸分析中;篩選出的獨立危險因素利用R軟件制作列線圖預測模型,采用ROC曲線及校正曲線驗證預測模型的預測效能。

2 結(jié)果

2.1 BP伴發(fā)腫瘤的基本情況 本研究中19例BP伴發(fā)惡性腫瘤患者的年齡在49～88歲之間,腫瘤發(fā)生率為17.43%,男11例(57.9%),女8例(42.1%),11例BP先于腫瘤診斷,間隔時間在1～11個月,7例BP晚于腫瘤診斷,間隔時間在3～12個月,1例BP與腫瘤同時診斷。腫瘤的類型如下:肺癌6例,肝癌5例,宮頸癌、淋巴瘤各2例,膽管癌、腎癌、多中心Castleman病、胃癌各1例,見圖1。

圖1 BP伴發(fā)惡性腫瘤的類型

2.2 單純BP組與BP合并腫瘤組的一般情況比較 組間比較提示,單純BP患者與BP合并腫瘤患者在性別、年齡、有無高血壓、有無糖尿病、有無冠心病、有無精神疾病、皮損嚴重程度、住院天數(shù)、糖皮質(zhì)激素最大使用量、是否使用免疫抑制劑、EOS水平、IgE水平、CRP水平方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在是否有黏膜損害、瘙癢程度、是否有皮膚感染、白蛋白水平、ESR水平、AFP水平、CEA水平、CA199水平方面比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般情況比較 例

2.3 影響B(tài)P伴發(fā)腫瘤的單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析 單因素分析結(jié)果提示,黏膜損害、瘙癢程度、皮膚感染、ALB、ESR、AFP、CEA、CA199是影響B(tài)P伴發(fā)腫瘤的相關因素;將上述相關因素納入多因Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn),ESR升高(OR=1.11;95%CI1.019～1.21;P=0.017)、CA199升高(OR=1.038;95%CI1.005～1.072;P=0.024)是影響B(tài)P伴發(fā)腫瘤的危險因素,ALB(OR=0.722;95%CI0.576～0.906;P=0.005)是BP伴發(fā)惡性腫瘤的保護因素。見表2。

表2 影響B(tài)P伴發(fā)腫瘤的單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析

2.4 列線圖模型建立 將多因素Logistic分析出來的三個獨立危險因素納入R4.3.1軟件,建立的預測列線圖,三個指標在圖上方都有各自對應的數(shù)值(Points),根據(jù)患者的情況得到相應的數(shù)值并相加得到總分(Total Points),其總分與最后一列的BP伴發(fā)腫瘤發(fā)病概率(Risk of Malignancy)對應。見圖2。

圖2 BP伴發(fā)惡性腫瘤的預測列線圖

2.5 ROC曲線分析 對ALB、ESR、CA199及風險預測模型進行ROC 曲線分析,評價這些指標對于BP伴發(fā)惡性腫瘤的診斷效能,其中ALB的ROC曲線下面積(AUC)為0.843,ESR的ROC曲線下面積(AUC)為0.703,CA199的ROC曲線下面積(AUC)為0.651;風險預測模型方程的ROC曲線下面積最大(AUC=0.917),95%的可信區(qū)間為0.8573～0.9766,對于BP伴發(fā)惡性腫瘤患者的預測效果最佳。見圖3。

圖3 BP伴發(fā)腫瘤患者預測因素的ROC曲線分析

2.6 列線圖模型評價與校正 風險預測模型的ROC曲線下面積為 0.917(95%CI0.8573～0.9766),提示模型有較好的預測能力, 繪制校正曲線,顯示預測值與實測值之間的擬合較好,模型穩(wěn)定性較好,見圖4。

圖4 列線圖的校準曲線

3 討論

BP是皮膚科一種自身免疫性表皮下大皰性疾病,常伴有合并癥[4],從1968年開始,就有學者開始研究BP與腫瘤的關系[5]。目前BP伴發(fā)惡性腫瘤的機制尚不明確,可能與下列原因有關:①遺傳易感性, BP合并腫瘤的患者體內(nèi)白細胞抗原(HLA)-DRl3較單純BP患者更常見[6];②抗原抗體反應,抗腫瘤特異性抗原的抗體與皮膚基底膜區(qū)的抗原產(chǎn)生交叉反應,發(fā)生水皰[7];③某種致癌的外部因子可導致皮膚基底膜的損傷[8];④腫瘤細胞分泌某種物質(zhì),從而產(chǎn)生抗基底膜抗體損傷基底膜[9]。某些特定藥物的也可誘發(fā)BP[10],其中腫瘤用藥抗PD1/PD-L1免疫治療所引起的BP的報道越來越多[11],本研究考慮到這一點,納入的19例腫瘤患者在確診BP前均無抗PD1/PD-L1免疫治療等相關用藥史。合并有惡性腫瘤的BP患者的死亡率顯著高于未合并腫瘤的患者[12],大多數(shù)BP合并腫瘤患者因發(fā)現(xiàn)較晚,經(jīng)積極治療后仍預后不良,因此惡性腫瘤的早期診斷對預后有重要意義。

目前已報道的與BP合并的腫瘤包括肺癌、前列腺癌、宮頸癌、食道癌、胰腺癌、子宮癌、腎癌和非霍奇金淋巴瘤等[13]。目前全球BP伴發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率在6.84%～22%[14],不同人種和地區(qū)的發(fā)生率及腫瘤類型有所區(qū)別,亞洲人群的風險顯著低于歐洲人群[15]。2020年我國的癌癥粗發(fā)病率為315.6/105人口,年齡標準化發(fā)病率為204.8/105人口[16],姚霜等[17]發(fā)現(xiàn)湖北省惡性腫瘤的發(fā)病率在35歲后呈上升趨勢, 80～84歲時發(fā)病率最高(1341.76/105)。本組BP合并惡性腫瘤的發(fā)生率為17.43%,遠高于本地區(qū)同年齡段人群的癌癥發(fā)病率,發(fā)病率與國內(nèi)外相關文獻報道基本一致。有學者統(tǒng)計腫瘤在BP之前或之后診斷的時間間隔在1個月至42年之間[1,18]。Lihi等[19]發(fā)現(xiàn)在診斷BP后的1年內(nèi)發(fā)生皮膚鱗癌及淋巴瘤的風險增加。在研究兩者關聯(lián)時,有研究將惡性腫瘤的診斷時間為BP診斷后的1年之內(nèi)[20]。本研究中的19例BP合并惡性腫瘤患者兩種疾病的診斷間隔時間均在1年以內(nèi)。未來仍需要更大樣本的前瞻性研究來探究兩者在發(fā)病時間上的關聯(lián)。

本研究中常見合并的腫瘤為肺癌(32%),這與Caccavale等[13]、 Atzmony等[14]的結(jié)論相似;李云等[21]進行的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)BP組血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生風險更高;另一項隊列研究結(jié)果表明,BP患者患皮膚鱗癌及淋巴瘤的風險增加[18], Baum等[1]發(fā)現(xiàn)BP患者伴黑色素瘤發(fā)病率高于普通人群。目前的研究尚不能確定哪些特定類型的惡性腫瘤與大皰性類天皰瘡的相關性最強,現(xiàn)有的研究結(jié)果可能受樣本量及不同地區(qū)惡性腫瘤流行病學的限制。

本研究最后篩選出3個危險因素,即ALB、ESR、CA199。ALB水平是反映人體營養(yǎng)狀況的主要血清蛋白,臨床上常用來評估患者的營養(yǎng)狀況,惡性腫瘤的靜息消耗可導致ALB減少,且經(jīng)過補充蛋白質(zhì)等處理后ALB仍難恢復正常;此外,許多研究發(fā)現(xiàn)ALB可以調(diào)節(jié)各種炎癥反應,對致癌物資有抗氧化作用,而低蛋白血癥可以削弱免疫及吞噬功能從而影響腫瘤的預后[22]。BP患者可因皮膚流失蛋白及全身炎癥反應發(fā)生輕度低蛋白血癥,但隨著病情控制、皮損好轉(zhuǎn)及積極補充蛋白后一般可改善;因此當BP患者出現(xiàn)低蛋白,尤其是BP在得到控制后經(jīng)過補充蛋白仍出現(xiàn)持續(xù)低蛋白情況時,應該警惕潛在惡性腫瘤的存在。有研究發(fā)現(xiàn)病情惡化的腫瘤患者可伴有ESR加快,經(jīng)手術(shù)或放化療治療有效時,ESR可降低,因此ESR升高對發(fā)展速度快的腫瘤有提示作用[23]。CA199是一種常見的腫瘤標記物,其可作為肺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、直腸癌等多種惡性腫瘤的標記物,雖然本研究提示CA199為BP伴發(fā)惡性腫瘤的危險因素,但這一結(jié)果可能是由于肺癌(32%)及肝癌(26%)的患者較多造成的選擇偏倚,關于CA199與BP患者惡性腫瘤發(fā)生的相關性仍需要更大樣本量的研究進一步探索。

建立BP伴發(fā)惡性腫瘤風險的臨床預測模型,篩選出可能合并惡性腫瘤的高危患者,對早期識別腫瘤、改善患者預后有重要意義。對于臨床醫(yī)生,針對合并高危因素的BP患者應該實施更精準的腫瘤篩查及隨訪,如收集腫瘤相關疾病史、對可疑病變行活檢等、行全身影像學檢查(CT、MRI、PET-CT等);而對低?；颊叩碾S訪和腫瘤篩查在間隔時間上可根據(jù)情況適當延長。本研究中的3個危險因素,我們利用R軟件建立了一個列線圖預測模型,經(jīng)過分析提示該模型較穩(wěn)定,有較好的預測能力,對醫(yī)生早期識別惡性腫瘤發(fā)病風險較高的BP患者有一定的臨床價值。

本研究存在以下不足,首先,本研究為單中心回顧性研究且樣本量較少,無法避免會有選擇偏倚及統(tǒng)計學的偏倚,所建立的模型需要更多前瞻性、多中心研究的驗證;其次,本研究部分患者失訪,可能有部分患者在后期發(fā)生了惡性腫瘤但未被隨訪到,導致惡性腫瘤的發(fā)病率有一定誤差;最后,本研究患者主要來自湖北地區(qū),研究結(jié)果僅代表本地區(qū)的患者。

綜上所述,當BP患者出現(xiàn)低白蛋白、血沉升高、糖類抗原199升高時應警惕惡性腫瘤的發(fā)生;利用R軟件對危險因素構(gòu)建的臨床預測模型有較好的預測能力,可為BP患者進行系統(tǒng)性腫瘤篩查提供參考。