趙 帥 馬 昂 羅淑穎 夏松辰 郝嬋娟，2 李 巍，2 衛(wèi)海燕 張耀東

1.河南省兒童醫(yī)院 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童遺傳代謝性疾病重點實驗室(河南鄭州 450018)；2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院兒研所（北京 100045）；3.醫(yī)渡云（北京）技術(shù)有限公司（北京 100010)

罕見病又稱為“孤兒病”（rare diseases），是指患病率低、患病人數(shù)少的一類疾病[1]。全世界目前約7 000多種罕見病，其中50%在兒童期發(fā)病，但只有5%的罕見病能夠得到有效治療，給家庭和社會帶來了沉重的負擔(dān)[2-4]。2023年9月中國發(fā)布了《第二批罕見病目錄》后，罕見病目錄已覆蓋207 種罕見病。由于罕見病的發(fā)病率低，臨床資料分散，美國、歐盟、日本等國家通過建立罕見病數(shù)據(jù)庫進行病例監(jiān)測，收集獲取足夠的臨床研究樣本，并在此基礎(chǔ)上進行罕見病的流行病學(xué)、藥物學(xué)、遺傳學(xué)等方面的研究[5-6]。目前，中國在兒童罕見病研究方面遠遠滯后于醫(yī)學(xué)發(fā)展和社會需求，且大多數(shù)研究僅以個案病例報道為主，限制了疾病預(yù)防、診療、藥物研發(fā)和政策制定等相關(guān)方面的發(fā)展[6]。本研究分析了20 種兒童罕見病患兒的門診及住院病例的臨床特征，為兒童罕見病的研究、診斷和治療提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011 年5 月16 日至2023 年1 月29日河南省兒童醫(yī)院罕見病數(shù)據(jù)庫患兒的臨床資料。檢索標(biāo)準(zhǔn)：①采用統(tǒng)一的電子病例錄入兒童罕見病系統(tǒng)，包含20 個罕見病診斷名稱或ICD-10 疾病編碼；②導(dǎo)出患者信息格式為“Excel文本”，記錄內(nèi)容選擇“全記錄患者信息”；③納入患兒不同年齡階段的界定；④納入重復(fù)住院和門診的定義：通過身份證（社?？ǎ?、姓名、性別和聯(lián)系方式等信息，使用算法建立患兒的主索引，如果一個主索引出現(xiàn)兩次或更多次的就診記錄，我們將其視為重復(fù)就診；罕見病診斷都有相對應(yīng)的ICD-10疾病編碼（https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/index.html）。納入20種罕見病是根據(jù)本院罕見病患兒收治的情況。

將入組患兒根據(jù)年齡分為嬰兒期（0～12月齡）、幼兒期（13～36 月齡）、學(xué)齡前期（37～84 月齡）、學(xué)齡期（85～180月齡）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括ICD-10 疾病編碼、年齡、性別、地區(qū)、基因檢查情況以及重復(fù)的門診和住院記錄等。重復(fù)例次是指將罕見病患兒就診（門診、住院）次數(shù)≥2次進行的統(tǒng)計。

1.2.2 臨床疾病診斷 罕見病的診斷依賴于基因診斷或?qū)＜夜沧R和指南。

1.2.3 數(shù)據(jù)字段信息 檢索字段主要包括患者人口學(xué)信息（性別、出生日期）、就診信息（就診類型、入院日期）、診斷（診斷日期、診斷ICD-10 名稱及ICD-10 編碼）、病例信息（檢驗日期、是否進行基因檢測、基因檢測方式、基因檢測名稱、是否基因變異）。

1.3 罕見病數(shù)據(jù)庫質(zhì)量

1.3.1 數(shù)據(jù)信息一致性 罕見病數(shù)據(jù)庫通過還原醫(yī)院HIS 等系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)進行采集，系統(tǒng)涵蓋患兒的人口信息、診斷、疾病ICD 編碼、是否基因檢測、住院和門診系統(tǒng)都會記錄。

1.3.2 數(shù)據(jù)可信度和穩(wěn)定性 罕見病數(shù)據(jù)庫的技術(shù)架構(gòu)基于分布式存儲和計算架構(gòu)。數(shù)據(jù)治理部分采用基于TensorFlow 的深度學(xué)習(xí)NLP 算法來進行結(jié)構(gòu)化和歸一化。在線應(yīng)用采用MongoDB、ElasticSearch、K8S和Docker等分布式存儲、搜索和服務(wù)架構(gòu)。離線數(shù)據(jù)采集和治理使用Hadoop、Spark和Hive等技術(shù)來并行處理大量的醫(yī)療數(shù)據(jù)。

1.3.3 數(shù)據(jù)敏感性 通過運用數(shù)據(jù)清洗、醫(yī)療文書后結(jié)構(gòu)化和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化等主要技術(shù)手段,實現(xiàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化歸一、后結(jié)構(gòu)化處理及元數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)質(zhì)量管理，并進行數(shù)據(jù)脫敏與加密處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 20.0 進行基本統(tǒng)計描述，非正態(tài)分布的計量資料使用M（P25～P75）表示，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，分類變量采用頻數(shù)及百分比進行統(tǒng)計描述。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

數(shù)據(jù)庫收集了20 種罕見病共計3 491 例的罕見病病例資料，排在前五位的罕見病為甲基丙二酸血癥1 024例（29.33%）、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥944例（27.04%）、苯丙酮尿癥191例（5.47%）、高氨血癥174 例（4.98%）和普拉德-威利綜合征151 例（4.33%），見表1。

表1 3 491例兒童罕見病納入情況一覽表[n(%)]

兒童罕見病中男童1 975 例（56.57%），女童1 516 例（43.43%）。其中腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (94.29%，33/35)、黏多糖貯積癥（81.6%，71/87）疾病以男性為主，多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征（100%，33/33）疾病以女性為主，見表1。

兒童罕見病就診年齡為嬰兒期占比為42.37%（1479/3491），平均就診年齡為3.44月齡，最小占比的為幼兒期16.44%(574/3491)，平均年齡為23.41月齡，見表2。

表2 3 491例兒童罕見病的不同時期分布情況

2.2 兒童罕見病數(shù)據(jù)庫基因檢測情況

兒童罕見病數(shù)據(jù)庫開展基因檢測占罕見病患兒的6.30%（220/3491）。其中腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患兒參與基因檢測占比40%（14/35）；基因檢測數(shù)量排名前六位的為甲基丙二酸血癥（26.82%，59/220）、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（15.91%，35/220）、黏多糖貯積癥（7.73%，17/220)、肝豆?fàn)詈俗冃裕?.82%，15/220）、戈謝?。?.36%，14/220）和腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（6.36%，14/220）；罕見病檢測結(jié)果陽性例數(shù)占比77.72%（171/220），見表3。

表3 3 491例兒童罕見病數(shù)據(jù)庫基因檢測情況一覽表[n(%)]

2.3 兒童罕見病數(shù)據(jù)庫病例地域分布情況

兒童罕見病數(shù)據(jù)庫共有2 058 例住院病例，根據(jù)患兒戶籍所在地進行分類統(tǒng)計，這些病例涵蓋了16 個省份。其中，河南省的住院病例占比96.60%（1 988/2058），其他省份的罕見病病例占比為3.4%（70/2058）。該數(shù)據(jù)庫收集的住院病例涵蓋了河南省的18個地級市，其中鄭州市有468例罕見病住院患兒，見表4、5。

表4 2 058例兒童罕見病住院病例省內(nèi)外分布

表5 1 988例兒童罕見病住院病例患者病例省內(nèi)地級市分布

2.4 兒童罕見病重復(fù)門診、住院的情況

兒童罕見病重復(fù)住院率排名前五的疾病分別為：多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征（24.24%，8/33）、戈謝?。?2.86%，9/70）、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（11.43%，4/35）、卡爾曼綜合征（11.11%，3/27）和肝豆?fàn)詈俗冃裕?0.88%，16/147）；重復(fù)門診率排名前五的疾病為卡爾曼綜合征（51.85%，14/27）、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（37.14%，13/35）、戈謝?。?0%，21/70）、肝豆?fàn)詈俗冃裕?7.21%，40/147）和多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征（24.24%，8/33），見表6。

表6 3 491例兒童罕見病重復(fù)住院、門診患兒率情況[n(%)]

3 討論

近年來，隨著醫(yī)療水平的提高，中國罕見病群體日益增加且得到社會的廣泛重視。據(jù)不完全統(tǒng)計，中國有超過2 000萬各類罕見病患者[7]。國家衛(wèi)生健康委員會2023 年9 月發(fā)布《第二批罕見病目錄》收錄的86 種，罕見病目錄已覆蓋207 種罕見病，其中有92 種疾病以兒科為主導(dǎo)[7-8]，但是由于兒童罕見病種類多、分布散，因此長時間大規(guī)模的罕見病病例數(shù)據(jù)特征研究少見。對兒童罕見病病例數(shù)據(jù)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的管理，有助于促進罕見病研究與診療，從而實現(xiàn)兒童罕見病診治水平的快速提升。

本研究通過對本院數(shù)據(jù)庫20種罕見病患兒的門診、住院臨床資料，其中住院病例涵蓋16個省直轄市2 058例，其中河南省內(nèi)病例涉及18地級市1 988例，占比96.60%，門診患兒信息記錄簡單，未統(tǒng)計患兒地域分布。王麗雯等[9]對820 337例同屬河南省患兒進行尿GC-MS、MS/MS或基因檢測得出甲基丙二酸血癥是河南省新生兒遺傳代謝篩查中最常見的有機酸血癥，與本院甲基丙二酸血癥是罕見病數(shù)據(jù)庫最常見的疾病形成一致性。本數(shù)據(jù)庫中甲基丙二酸血癥的男性患者和女性患者比例為1.20∶1（559/465），與同屬河南地區(qū)陸相朋等[10]研究在2016—2018 年收集的86 例甲基丙二酸血癥的男女比例1.10∶1（45/41）大致相近。此外，與上海地區(qū)于玥等[11]研究2007—2020 年收集的720 例甲基丙二酸血癥的男女比例1.20∶1（388/322）也保持一致，這表明甲基丙二酸血癥男女患病比例大致相近。本研究通過罕見病數(shù)據(jù)庫的性別分布，我們發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟的患兒中，女性患者占比100%。與湖北地區(qū)的一項26 例多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟的患兒中，女性患者占比84.6%保持相近[12]，進一步證明多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟的患者女性多余男性。從罕見病數(shù)據(jù)庫年齡分布顯示，嬰兒期罕見病占42.37%(1479/3491)，與重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院研究兒童罕見病患兒信息數(shù)據(jù)保持一致[13]，提示兒童罕見病主要在嬰兒期被診斷[14-15]。從罕見病基因檢測統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，基因檢測總數(shù)為220例，占比6.30%（220/3491），這可能與患兒家長對基因檢測的認(rèn)可度、基因檢測價格、醫(yī)保報銷和數(shù)據(jù)庫建設(shè)（一期）有關(guān)。本研究從罕見病重復(fù)住院、門診情況，我們發(fā)現(xiàn)卡爾曼綜合征的重復(fù)門診率為51.85%。與上海兒童醫(yī)學(xué)中心的一項卡爾曼綜合征的隊列研究中患兒常出現(xiàn)先天性促性腺功能低下和嗅覺缺失及合并其他系統(tǒng)癥狀、需要反復(fù)就醫(yī)和長期接受治療保持一致[16]。此外，一項納入109 例的多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征的研究顯示，其累計骨骼的嚴(yán)重可隨著年齡的增長而加重，與本文中多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征的重復(fù)住院率為24.24%保持一致[17]。重返次數(shù)的統(tǒng)計提示疾病病因復(fù)雜和嚴(yán)重可為制訂相關(guān)兒童罕見病醫(yī)保、救助政策及研究提供參考[18]。

基于大數(shù)據(jù)進行兒童罕見病信息的挖掘，是研究疾病流行病學(xué)的有效途徑之一[19]。但本院罕見病數(shù)據(jù)庫也存在納入罕見病病種數(shù)目少和數(shù)據(jù)的填充度不夠高，我們將加大罕見病病種和病例的納入，完善罕見病不同基因類型的具體診療規(guī)范，讓更多的罕見病患兒受益。在“十二五”期間，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院啟動了“中國罕見疾病防治研究與示范”項目、國家“十三五”重點研發(fā)計劃建立了國家級罕見病注冊平臺和罕見病診療協(xié)作網(wǎng)、2020年籌建國家級罕見病質(zhì)控中心和國家罕見病樣本資源庫，有利于罕見病自主創(chuàng)新藥物的研發(fā)[20-22]。同時，倡導(dǎo)加大對罕見病科學(xué)研究、臨床診療及人文關(guān)懷的支持力度，有利于高質(zhì)量推動兒童罕見病的防控、檢測和研究。