張莉 馬雷雷 竇一田

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,天津 300000)

鈣化防御是一種較為罕見且致死率較高的血管性疾病,主要病理表現(xiàn)為動脈血管鈣化,從而引起周圍組織缺血性壞死、皮膚潰瘍難愈及感染等,嚴重者可導致壞疽,危及患者生命健康〔1〕。1898年,Bryant和White首次描述了鈣化防御與尿毒癥的關系,但鈣化防御的概念最早是由Selye團隊于1962年提出〔2〕。流行病學研究顯示,該病好發(fā)于中年人群,平均年齡(48±16)歲,且女性較男性多見(女∶男約為3∶1)〔3〕。導致鈣化防御發(fā)生發(fā)展的危險因素眾多,主要有透析、肥胖、糖尿病、應用華法林、維生素K缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏、自身免疫性疾病、長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等〔4,5〕。據(jù)相關報道顯示,鈣化防御患者的預后較差,1年生存率為45%,5年生存率僅為35%。這可能源于對鈣化防御的發(fā)病機制認識不全,治療手段有限導致的〔6〕。因此,需要臨床醫(yī)生進一步研究來明確鈣化防御的發(fā)病機制,從而提供新的治療思路及手段以達到降低死亡率的目的。本文旨在闡明鈣化防御的發(fā)病機制,提高人們對該病的認識及重視,探討該病的治療及預防方案,以期降低該病的臨床危害。

1 發(fā)病機制

雖然目前鈣化防御的確切機制仍不十分清楚,但普遍認為其不是被動的鈣鹽沉積過程,而是一個主動的、有序調(diào)節(jié)的生物學過程。其發(fā)病機制可能與下列因素有關。

1.1促進鈣化與抑制鈣化因素失衡 當下有關鈣化防御發(fā)病機制比較公認的假說是血管鈣化促進劑和抑制劑之間的不平衡。鈣化防御主要影響的是小動脈(40～600 μm),由于促進鈣化和抑制鈣化之間的失衡,引發(fā)活躍的、細胞介導的病理性成骨過程〔7〕?；诠J的血管鈣化模型的研究結(jié)果認為,鈣化防御病變的發(fā)病機制始于平滑肌細胞向成骨樣細胞表型的轉(zhuǎn)化。平滑肌細胞在各種促鈣化因素的作用下會分化為成骨樣細胞表型,成骨樣細胞一經(jīng)形成,鈣化促進因子沉默核心結(jié)合因子/矮子相關轉(zhuǎn)錄因子(Cbfa1/Runx2)及成骨樣表型分子的表達上調(diào)。同時,Cbfa1/Runx2作為成骨樣細胞的標志性分子,其在血管平滑肌中的表達上調(diào)往往意味著成骨樣細胞表型形成,亦標志著血管鈣化進程的啟動。此外,血管鈣化也會導致抑制鈣化因子的表達減少,這些抑制因子包括無機焦磷酸鹽、基質(zhì)羧基谷氨酸(Gla)蛋白(MGP)、骨橋蛋白(OPN)、胎球蛋白A、Smad6等。

MGP由血管平滑肌和內(nèi)皮細胞合成,為維生素K依賴性細胞外基質(zhì)蛋白,羧化的MGP是一種有效的鈣化抑制劑,通過增加鈣化抑制劑焦磷酸鹽的細胞外濃度起作用。有動物實驗表明,缺乏維生素K羧化的MGP蛋白會加速小鼠自發(fā)性的動脈鈣化〔8〕。皮膚組織和循環(huán)中羧化的MGP相對減少會導致人體鈣化〔7〕。羧化的MGP亦能抑制鈣化因子骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP) 2及4的表達,并進一步促進成骨因子轉(zhuǎn)錄〔8〕。

胎球蛋白-A是一種在肝臟中合成的蛋白質(zhì),作為血管骨化-鈣化的循環(huán)抑制劑,通過形成鈣蛋白顆粒細胞將堿性磷酸鈣(BCP)溶解為膠體,直接抑制鈣化〔9〕,并通過吞噬作用去除BCP沉淀物。因此,胎球蛋白-A是有選擇性地抑制血管骨化-鈣化而非影響骨礦化的鈣化抑制劑。胎球蛋白-A還可以調(diào)節(jié)能量代謝和骨代謝間接影響鈣化。值得一提的是,胎球蛋白-A已被證明可以拮抗轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白,它們是參與動脈粥樣鈣化和肌肉鈣化的有效成骨生長因子和分化因子。與其他異位鈣化抑制劑相比,胎球蛋白-A作用于所有細胞外液,不受局部限制。因此,任何降低胎球蛋白-A血清濃度的情況都有可能增加全身鈣化的風險〔10〕。

1.2鈣磷代謝紊亂 鈣磷代謝異常大多發(fā)生在終末期腎臟病(ESRD)透析患者身上。透析患者血清鈣磷水平及鈣磷乘積升高,會使血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細胞,產(chǎn)生和沉積羥基磷灰石晶體,引起中層鈣化并內(nèi)膜增生和血管內(nèi)纖維化,甚至動脈阻塞引起組織壞死。此外,暴露在高磷環(huán)境中的脂肪細胞在體外也可以轉(zhuǎn)化血管平滑肌細胞使其鈣化〔11〕。持續(xù)的低鈣高磷狀態(tài),會刺激機體甲狀旁腺組織增生,以產(chǎn)生大量甲狀旁腺激素(PTH),調(diào)整鈣磷的代謝水平,以期緩解低鈣高磷的病理狀態(tài)。但過量PTH的產(chǎn)生會導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT),進一步加重鈣磷代謝失衡,人體平滑肌細胞持續(xù)暴露高磷環(huán)境中,也會使血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細胞,促使組織鈣化,進一步誘導鈣化防御的出現(xiàn)〔12〕。有研究表明,鈣化防御通常在患者透析幾年后出現(xiàn),在對1 000多例患有鈣化防御的透析患者進行回顧性研究顯示,從開始透析到發(fā)生鈣化防御的時間大概為2年。雖然ESRD并不是鈣化防御的必要條件,但有研究表明,非尿毒癥患者的發(fā)展速度低于ESRD患者〔13〕,并且磷、鈣水平的升高及甲狀旁腺功能失調(diào)也會增加透析患者鈣化防御的風險。鈣化防御患者開始透析時PTH水平較高。然而,在臨床表現(xiàn)中,大約45%依賴透析的鈣化防御患者PTH水平低于推薦的目標范圍〔14〕。這種臨床表現(xiàn)的原因可能為鈣及維生素D補充劑的過度使用,導致PTH抑制和骨動力不良,加劇骨外鈣沉積(血管鈣化)。

1.3維生素K及蛋白C、蛋白S缺乏 維生素K缺乏可導致基質(zhì)Gla蛋白活性降低和血管骨化-鈣化增加,前文已提到該蛋白為微血管鈣化的有效抑制劑〔15〕。華法林的使用可導致ESRD患者缺乏維生素K,其影響維生素K依賴性的基質(zhì)Gla和生長停滯特異性蛋白(Gas)-6蛋白的羧基化,從而減弱基質(zhì)Gla和Gas-6蛋白的抗凝功能,導致高凝狀態(tài)。高凝風險因素與血栓形成的傾向有關,進一步導致血管鈣化。鈣化防御的發(fā)生還與狼瘡抗凝物、蛋白C、蛋白S缺乏和合并血栓形成傾向之間存在顯著關聯(lián)。狼瘡抗凝劑是通過誘導維生素K缺乏發(fā)揮其促血栓形成作用;蛋白C和蛋白S是維生素K依賴性血栓抑制因子,其水平降低,血管鈣化的風險增加〔16〕。

1.4其他 過度使用維生素D類似物、自身免疫性疾病、女性、肥胖、糖尿病、白種人、老年人、長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑也可能是鈣化防御的促發(fā)因素〔6〕。特別關注的是,鈣化防御通常會發(fā)生于反復遭受胰島素注射的皮膚區(qū)域,尤其是腹部和大腿脂肪相對豐富的部位,且風險隨著每日注射的次數(shù)而增加。該疾病在脂肪組織中表現(xiàn)出更強趨勢的一種可能解釋是,暴露于高磷酸鹽濃度的脂肪細胞會導致血管平滑肌細胞在體外鈣化〔17〕。

2 治 療

鈣化防御作為一種復雜的微血管病變,是由多種易感因素與血管鈣化相關的致病因素共同所致,如透析、糖尿病、肥胖、異常磷酸鹽、鈣、PTH及維生素K缺乏等特殊生化環(huán)境。由于鈣化防御發(fā)病機制的復雜多變,其治療亦需多學科綜合參與,涵蓋皮膚科、腎臟科、創(chuàng)傷或燒傷中心學科、營養(yǎng)和疼痛管理學科。治療主要目的乃是阻止血管鈣化,防止致死快的膿毒血癥的發(fā)生。一旦診斷為鈣化防御,應立即啟動多學科會診,以制定全面的綜合治療方案〔6〕。

2.1消除風險因素 ESRD患者存在鈣、磷、PTH和維生素D異常,可導致鈣化防御。鈣化防御治療的主要目標之一是通過調(diào)節(jié)這些底物來控制上述異常過程。即對于存在鈣化防御風險的高危人群,首要目標為消除危險因素,調(diào)整鈣磷代謝并避免過度攝入鈣及維生素D。例如,血液透析患者可增加透析次數(shù)(每周4～5次)以清除患者體內(nèi)磷酸鹽的含量,還應避免食用含磷高的食物及可口服磷酸鹽結(jié)合劑以減少膳食磷酸鹽的吸收〔18〕。碳酸鈣或醋酸鈣是一種含鈣的磷結(jié)合劑,可用于改善透析患者的高磷血癥,但存在增加鈣負荷加速血管鈣化的風險,現(xiàn)臨床上已少用。碳酸司維拉姆與碳酸鑭均是不含鈣的磷結(jié)合劑,皆可在不增加鈣負荷的基礎上降低血磷水平,減少患者血管鈣化的風險,可用于控制慢性腎臟病患者體內(nèi)的磷酸鹽水平〔19,20〕。鈣化防御患者甲狀旁腺激素的最佳維持水平尚不明了,但毋庸置疑應該避免極端值。有研究報道稱,當PTH水平超過600 pg/ml時,透析患者心血管事件風險顯著增加〔21〕。在一項涉及3 500多例血液透析患者的隨機試驗中,服用西那卡塞可將甲狀旁腺素從690 pg/ml降至300 pg/ml左右〔22〕。西那卡塞作用靶點位于甲狀旁腺主細胞上的鈣敏感受體(CaSR),作用是降低血清PTH水平并防止骨質(zhì)破壞〔23〕。其可用于患有慢性腎臟病(CKD)并伴有腎性骨病營養(yǎng)不良的兒科人群,與其他鈣化防御療法聯(lián)合使用時,可提高療效。除藥物控制PTH的升高,手術切除甲狀旁腺或腎移植也可。由于鈣化防御在很大程度上是由繼發(fā)于腎功能不全礦物質(zhì)失衡發(fā)展而來的,因此假設通過腎移植糾正這些失衡可能使這些礦物質(zhì)恢復到正常水平,并在理論上抑制鈣化防御的進展〔24〕。部分鈣化防御患者的高凝狀態(tài)與血管鈣化之間存在交互作用。盡管部分患者可能受益于抗凝治療,但并不推薦在所有鈣化防御患者進行全面抗凝。對于部分需要抗凝的鈣化防御患者建議服用直接抗凝劑(阿哌沙班、利伐沙班)替代華法林,減少出血風險〔25〕。除使用直接抗凝劑外,某些輔助藥物也是鈣化防御伴高凝狀態(tài)的有效治療,例如己酮可可堿,作為二甲基黃嘌呤類衍生物,可降低血液黏稠度、抑制紅細胞及血小板聚集,從而減少血栓形成并阻止鈣化〔26〕;此外,每日小劑量輸注組織型纖溶酶原激活劑,亦可溶解血栓并阻止鈣化〔27〕。

2.3傷口護理 鈣化防御患者傷口遷延難愈,故均存在較大的感染風險。對于存在傷口的鈣化防御患者,傷口護理理應是所有治療的基石,其主要目標是清除滲出物和壞死組織,幫助傷口愈合及預防感染。在沒有活動性出血的情況下,對壞死組織進行溫和的清創(chuàng),以實現(xiàn)適當?shù)膫谟?。手術清創(chuàng)一直是存在爭議的話題,但鈣化防御患者的主要死亡原因是膿毒血癥,故而感染傷口的病變需要外科介入?；仡櫺匝芯勘砻?接受手術清創(chuàng)的患者存活率有所提高〔6,31〕。其他治療方案包括蛆清創(chuàng)、化學清創(chuàng)(膠原酶、醫(yī)用蜂蜜產(chǎn)品)、負壓傷口治療、高壓氧療法和植皮等〔32～34〕。此外,導致鈣化防御患者傷口愈合速度減慢的另一個原因為該類患者通常伴有營養(yǎng)不良。因此,建議對所有鈣化防御患者的營養(yǎng)狀態(tài)進行調(diào)查,并提供相關建議,如果患者口服不能滿足營養(yǎng)需求,應考慮腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)〔35〕。

2.4藥物治療 硫代硫酸鈉(STS)已經(jīng)成為治療鈣化防御的主要治療方法之一,其作用機制尚不完全清楚。作為一種抗氧化藥物,通過提供電子來修復受損的活性氧(ROS)。體外研究表明,STS具有抑制脂肪細胞鈣化,并且具有阻斷脂肪細胞誘導血管平滑肌細胞鈣化的能力〔36〕。雖然STS沒有標準的劑量,但在大多數(shù)病例中,用藥常規(guī)是在血液透析之后,靜脈注射,每周3次,5～25 g不等〔37〕。STS治療的總時間通常為6個月,與常規(guī)治療的病死率相比,使用STS治療的患者病死率明顯下降〔38〕。一項探究STS治療鈣性尿毒癥性小動脈病(CUA)臨床療效的研究報道稱,172例患者26.4%的患者癥狀完全緩解,47.2%的患者部分緩解,總體有效率73.6%〔39〕。另一項針對透析患者的研究表示,在27例患者中,52%完全緩解,19%部分緩解〔40〕。該藥常見的副作用有一過性低鈣血癥、高鈉血癥、QT延長、陰離子間隙代謝性酸中毒、頭痛、惡心和嘔吐等〔41〕。因此,監(jiān)測其不良反應是非常必要的。

雙膦酸鹽主要成分為一種焦磷酸鹽類似物,主要作用機制為抑制破骨細胞的吸收,并誘導細胞凋亡,目前,該類藥物已成功用于遺傳性外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1重組蛋白(ENPP1)缺乏癥患者的治療〔42〕。在一項由11例患者組成的前瞻性系列研究中,雙膦酸鹽在治療2～4 w后,所有患者的病變進展終止〔43〕。因此,雙膦酸鹽可能成為鈣化防御在支持治療基礎上的替代療法。

前文所涉及之缺乏維生素K可阻止MGP活化,促進血管鈣化的發(fā)現(xiàn)推動了研究維生素K作為脫鈣劑的作用。在絕經(jīng)后的婦女中,補充維生素K2(180 μg/d,連續(xù)3年)可以使主動脈和頸總動脈硬度降低。此外,另一項研究表明,與安慰劑相比,補充維生素K1(2 mg/d,持續(xù)12個月),可使輕-中度主動脈狹窄患者主動脈瓣鈣化的進展速度減緩57%〔44〕。

隨著人們對鈣化防御機制認識的不斷增加,近年來亦有針對該病治療的新的藥物誕生,如肌醇六磷酸六鈉鹽(SNF472),作為一種靜脈注射劑。研究顯示,SNF472可抑制鈣化的形成與發(fā)展〔45〕。并且應停用導致鈣化防御發(fā)生的藥物,包括免疫抑制劑、華法林、鐵劑等。

綜上,鈣化防御是一種缺血性小血管病變,具有爭議性的多因素發(fā)病機制,常見于ESRD患者。目前,對于該類疾病尚缺乏最佳治療方案,而由于該類疾病涉及多個學科,故對于鈣化防御患者應早期診斷,必要時行腎臟科、皮膚科、傷口護理、營養(yǎng)和疼痛管理?？浦g的多模式、多學科的協(xié)作治療,以期提高鈣化防御患者存活率。