趙麗麗 高健 張碩 張洋 王鵬 姜立剛

(1吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院,吉林 吉林 132000;2北華大學基礎醫(yī)學院)

帕金森病(PD)是一種神經內科最常見的進行性退行性疾病。PD患者在出現運動癥狀前會先出現一些非運動癥狀的改變,如嗅覺衰弱、抑郁、焦慮、流口水、不能或難以吞咽、便秘等。在這些癥狀中,20%～89%的病例會出現便秘〔1〕。一項前瞻性隊列研究表明,在發(fā)生PD運動癥狀前數年就可發(fā)生便秘,甚至早于運動癥狀20多年〔2〕。便秘不僅會使PD患者的生活質量下降,而且也會引起腸扭轉、腸穿孔等并發(fā)癥,嚴重危及患者生命。目前關于PD與便秘的研究多集中于PD患者確診后便秘發(fā)生的影響因素或對患者生活質量、心理狀態(tài)的影響,而前驅性便秘(PC)與PD的關系研究較少。另外關于PD患者便秘的病理生理研究多集中于腸神經系統多巴胺神經元變性、腸神經膠質細胞生化改變、腸道菌群改變等方面。研究報道,在 PD 的病理進程中炎癥因子可刺激神經元細胞的凋亡,而與此同時壞死衰老的神經元又可以誘導免疫炎癥反應的發(fā)生,且炎癥因子也可以進入血液循環(huán),由此推測,PD患者PC與血清炎癥因子有關。本研究擬分析白細胞介素(IL)-6、IL-1β及IL-17在PC的PD患者外周靜脈血血清中的變化及其臨床意義。

1 對象與方法

1.1研究對象 參照《中國帕金森病診斷標準》(2016版)〔3〕,收集2022年1月至2023年12月吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院神經內科門診及住院部確診的PD患者,按照中華醫(yī)學會慢性功能性便秘診斷標準〔4〕并排除器質性疾病、藥物導致的便秘PD患者和伴有認知性障礙不能配合完成研究的PD患者,經過納入排除標準最終確定76例,男39例,女37例,平均年齡(63.31±9.72)歲;其中34例具有PC癥狀為研究組,病程1～13年,平均(6.5±3.1)年;42例無PC癥狀為對照組。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,所有參與者知情同意。

1.2研究內容 查閱病歷,獲取研究對象的基本特征,如年齡、性別、身高、體質量;采用面對面訪談和填寫問卷的方式,獲得兩組每日飲水量、運動量。根據患者便秘情況、用藥情況,將研究組分為輕度便秘和重度便秘兩組:便秘對日常生活影響較小,不需服用瀉藥為輕度便秘組;重度便秘組為便秘對日常生活影響較大,便秘癥狀較重,要瀉藥來幫助排便。

1.3樣本選取及測定 采集研究者5 ml外周靜脈血(受試者空腹),按酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(武漢博德生物工程有限公司)說明書檢測血清 IL-6、IL-1β和IL-17水平。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組一般特征分析及日常飲食、活動狀況比較 兩組年齡、體質量指數(BMI)、性別構成無統計學差異(P>0.05),日飲水量和適量運動量有統計學差異(P<0.05),見表1。

表1 兩組一般特征比較

2.2兩組外周血清IL-6、IL-1β和IL-17水平比較 研究組外周血清IL-6、IL-1β和IL-17水平均高于對照組,其中IL-6水平差異有統計學差異(P<0.05),見表2。

表2 兩組IL-6、IL-1β和IL-17水平比較

2.3有PC癥狀的PD患者外周血清IL-6、IL-1β和IL-17水平的分層分析 有PC癥狀的PD患者外周血清IL-6、IL-1β和IL-17含量在患者年齡、便秘病程和程度上有統計學差異(P<0.05),按性別分層比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 有PC癥狀的PD患者外周血清IL-6、IL-1β和IL-17的分層分析比較

3 討 論

PD是神經系統常見的慢性進行性退行性疾病,運動遲緩、靜止性震顫等運動癥狀是其主要的臨床特征,而非運動癥狀如嗅覺衰弱、抑郁、焦慮等表現特異,因此對于PD患者來說,很難早期診斷。但研究發(fā)現,通常情況下,PD患者會先出現非運動癥狀,隨后才會出現運動障礙,甚至有患者在出現非運動癥狀后數十年才確診為PD〔5〕。因此,在PD患者運動障礙發(fā)生前對其非運動癥狀進行研究具有一定臨床意義。

PD患者表現的非運動癥狀中,便秘是最早報告的癥狀之一,上海交通大學醫(yī)學院對145例PD伴便秘患者臨床資料分析時發(fā)現,PC平均比PD確診的時間提前6年〔6〕。Adams-Carr等〔7〕通過薈萃分析得出,便秘人群患PD的風險是正常健康人群的2.27倍。Svensson等〔8〕利用丹麥居民健康登記系統,進行了一項超過19萬人的大樣本量隊列研究,結果顯示與健康人群相比,便秘人群發(fā)生PD的風險高了3.06倍。這些結果均提示便秘可以是PD的前驅癥狀,便秘將來可能用作預測 PD 的早期癥狀之一〔9〕。為了防止PD發(fā)展,在運動癥狀出現之前,有足夠長的時間窗來干預,可以延緩或預防便秘患者PD的進展。

飲食習慣和活動狀態(tài)是PD便秘的危險因素。本研究顯示伴PC的PD患者日飲水量和活動量均比無的PD患者少,另外研究發(fā)現,PD患者年齡越大,便秘的發(fā)生率越高〔10〕。本研究顯示,高齡患者更易產生便秘。因此,有必要加強老年便秘患者和PD患者的生活方式和飲食的健康教育引導,加強對便秘危險因素的早期防控,來減少PD患者發(fā)生便秘的危險。

PD便秘的發(fā)病與迷走神經背核α-突觸核蛋白的異常沉積有關。病理學研究表明,α-突觸核蛋白可以出現在早期未經治療PD患者的結腸中,甚至在PD患者出現運動癥狀8年前,α-突觸核蛋白就可以在患者結腸中呈現〔11〕,本研究結果提示,胃腸道神經叢的病理變化早于中樞神經系統黑質的病變〔12〕。α-突觸核蛋白出現和路易小體沉積,使胃腸道腸壁間和黏膜下神經叢發(fā)生神經變性,進而導致神經退行性疾病。這種迷走神經背核的病變使副交感節(jié)前神經元失去支配消化道等內臟器官的生理功能,進而使結腸蠕動減慢,從而產生便秘。因此,PC被認為是PD患者自主神經功能障礙的最早標志之一〔13〕,視為PD的風險標志。

人群病例研究和動物實驗表明,神經炎癥免疫機制可能對PD的發(fā)生和病程程度至關重要〔14〕。在PD前驅期,神經系統的炎癥反應可能已經發(fā)生,且在一定程度上維持了疾病進展。另外在 PD 的病理進程中壞死衰老的神經元細胞可誘導免疫炎癥反應的發(fā)生,炎性因子可通過血腦屏障進入血液循環(huán)中,與外周神經組織炎癥相關。免疫組化顯示PD便秘患者結腸黏膜被亞穩(wěn)定的 CD4+T 細胞浸潤,這證明免疫炎癥參與PD便秘的發(fā)生和進程。而 Th17 細胞作為 CD4+T 重要亞群,廣泛分布于胃腸道固有層〔15〕,而Th17細胞分泌的主要促炎因子IL-17或與便秘型 PD 患者的炎癥反應相關。本研究結果提示,炎性因子參與具有PC的PD胃腸道病理過程,慢性炎癥誘發(fā)腸道功能紊亂,最終導致便秘。為進一步分析炎癥因子在具有PC癥狀的PD患者的臨床意義,表明炎癥反應可能在PD患者前驅性便秘的發(fā)展中起關鍵作用。

本研究局限于本地就診的患者的研究結論具有一定局限性。在今后研究中,應擴大樣本、增加樣本代表性,如開展多地區(qū)、多中心更大樣本量的前瞻性研究,明確在PD患者PC中炎癥反應的臨床意義,進行早期干預,從而推遲PD的發(fā)生發(fā)展,降低發(fā)病風險。