張文濤 商紅葉 關(guān)善斌 郭卉 李再玲 薛亞春 劉向津 張琴

(1天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝膽科 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心,天津 300380;2浙江中醫(yī)藥大學附屬嘉興市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科)

藥物性肝損傷(DILI) 是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝臟損傷〔1〕。DILI在我國有較高的發(fā)病率,一項國內(nèi)回顧性研究表明,在我國大陸DILI發(fā)病率達到23.8/10萬人〔2〕,明顯高于歐美地區(qū)的(2.3～19)/10萬人〔3〕。臨床上大部分DILI為急性表現(xiàn),預后較好,停藥后能夠快速恢復,但仍有少部分會重癥化、慢性化。本文回顧性分析DILI患者首診臨床病例資料,比較分析老年人群與非老年人群在臨床特征、預后方面的特點,以幫助臨床醫(yī)生對DILI有進一步的認識。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2014年1月至2022年12月天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝膽科門診及病房收治的391例診斷為DILI的患者,年齡18～95歲,中位年齡53歲,其中50～60歲發(fā)病率最高,其次為60～70歲。納入標準:(1)有明確用藥史;(2)肝功能異常且排除藥物以外的其他原因;(3)Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法(RUCAM)評分≥6分。分型標準采用國際醫(yī)學組織理事會(CIOMS)〔4〕建立的判斷標準:肝細胞損傷型:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3正常值上限(ULN),且R≥5;膽汁淤積型:堿性磷酸酶(ALP)≥2ULN,且R≤2;混合型:ALT≥3ULN,ALP≥2ULN,且2

1.2研究方法 回顧性分析患者的基本信息,包括性別、年齡、用藥情況、基礎(chǔ)老年組疾病等;采集實驗室檢查數(shù)據(jù),包括血常規(guī)、肝功能〔ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)〕、血脂、凝血功能、抗核抗體(ANA)等。對比分析老年組(60～95)歲與非老年組(18～59)歲臨床特征及預后情況。本研究通過天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批號:TYLL2019〔K〕字003)。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS26.0軟件進行χ2檢驗、非參數(shù)檢驗和多因素Logistic回歸分析,使用受試者工作特征(ROC)曲線評估聯(lián)合指標慢性DIL的預測效能。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床特征比較 老年組與非老年組性別、藥物種類、肝損傷類型、肝損傷程度、肝功能、痊愈時間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。而在合并基礎(chǔ)病(高脂血癥、2型糖尿病、高血壓)、ANA及病程慢性化比例方面,兩組具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組人群的臨床特征分析〔M(P25,P75)〕

2.2DILI慢性化的Logistic回歸分析 Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),年齡、高血壓是DILI慢性化的影響因素(均P<0.05)。見表2。

表2 DILI慢性化的Logistic回歸分析

2.3多因素回歸分析結(jié)果預測DILI慢性化的ROC曲線 根據(jù)多因素回歸分析結(jié)果,年齡和高血壓兩個因素聯(lián)合繪制ROC曲線,ROC曲線下面積:0.739,P<0.001,靈敏度83.8%,特異度52.0%。見圖1。

圖1 聯(lián)合指標預測發(fā)生慢性DILI的ROC曲線

3 討 論

DILI是常見的急性肝損傷原因之一,在我國發(fā)病率較高。既往多項研究表明〔5,6〕,老年人群是DILI發(fā)生的高風險人群,原因包括以下幾方面:老年人體脂率增加會影響藥物的分布和釋放〔5〕;肝腎功能降低會影響藥物代謝和排泄,導致藥代動力學異?！?,7〕;老年人群肝組織損傷后自我修復能力下降。此外,老年人基礎(chǔ)疾病較多,合并用藥較多,因此藥物-藥物之間和藥物-宿主之間的相互作用會使DILI復雜化〔6,8〕。然而,對于高齡是否為DILI的高危因素,目前存在一定爭議。在西班牙一項關(guān)于DILI注冊登記中發(fā)現(xiàn)≥65歲的DILI患者比例為33%〔9〕,而在美國DILI研究網(wǎng)絡(luò)(DILIN)中這個比例為16.6%〔10〕。冰島的一項研究提示的確高齡患者DILI的發(fā)病率較高,但認為這可能與老年患者同時服用多種藥物有關(guān)〔11〕。當然除了藥物高概率暴露外,年齡可能會影響對特定藥物的敏感性,比如高齡可能會增加由異煙肼、阿莫西林-克拉維酸、呋喃妥因等藥物引起的肝損傷風險〔12〕。本研究的中老年人群所占比例為32.99%,與西班牙關(guān)于DILI的研究所示比例一致〔9〕,提示目前老年人群可能并不再是DILI的高危人群。同時本研究提示,DILI發(fā)生人群可能存在低齡化,這可能與人們對健康的關(guān)注程度增加有關(guān)。首先,這種關(guān)注程度的增加體現(xiàn)在膳食補充劑、保健品應(yīng)用增加,目前在我國,保健品是除中藥以外造成肝損傷的另一重要原因,本研究發(fā)現(xiàn),保健品相關(guān)肝損傷排第2位,僅次于中藥造成的肝損傷。其次,人們對健康意識增加也體現(xiàn)在注重日常體檢及疾病用藥過程中關(guān)注藥物毒性。大部分肝損傷患者并無明顯癥狀,甚至無癥狀。因此目前更多的DILI患者被發(fā)現(xiàn)是在常規(guī)健康查體及用藥后主動就診檢查過程中。另外,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥在內(nèi)等諸多老年慢性疾病發(fā)病的低齡化造成趨于藥物暴露低齡化,也是導致DILI低齡化的原因之一。

有研究顯示女性患者發(fā)生不良反應(yīng)的風險比男性高出1.5～1.7倍〔13〕,這與本研究的結(jié)果類似(男/女:1/2)。但也有報道認為目前沒有證據(jù)表明女性DILI的風險更高〔14〕。來自西班牙DILI注冊中心的843例DILI患者性別無明顯差異,其中女性占比48%〔15〕。雖然性別間標準化年發(fā)病率的差異在全球范圍內(nèi)并不顯著,但在>49歲年齡階段女性發(fā)病率是男性的2倍多〔16〕。而且多項研究表明〔17,18〕,在某些特定的藥物中女性DILI的發(fā)病率要明顯高于男性。這可能與激素水平、免疫狀態(tài)、藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體表達等因素的性別差異有關(guān)〔19〕。由此可見,女性DILI的發(fā)病人群明顯高于男性,提示女性對于DILI更具易感性,與本研究結(jié)果一致。但對于女性來講,高齡是否為高危因素,本研究中并未發(fā)現(xiàn),60～95歲與18～59歲女性相比發(fā)病率方面并無明顯差異。由此認為老年女性并不是DILI發(fā)生的高危因素。

關(guān)于DILI的預后,大部分是良好的,停藥后均可快速恢復,但仍有一定概率出現(xiàn)慢性化。對于發(fā)生DILI后6個月仍存在肝臟生化指標升高的患者,本研究認定為慢性DILI,以此標準,評估了391例患者的慢性化概率為9.46%。不同研究中此概率存在一定差異,在美國DILIN中,慢性DILI占13.6%,日本占8.4%〔20〕,2019年中國大陸的一項多中心研究中顯示慢性DILI占13.0%〔21〕。關(guān)于DILI慢性化的高危因素,有研究顯示與年齡和性別有關(guān),女性(特別是老年女性)具有更高DILI慢性化傾向,且女性對急性肝衰竭更敏感〔22〕。另外,包括糖尿病、血脂異常和高血壓等代謝因素也被認為是DILI慢性化的危險因素〔23〕。雖然老年人群不是DILI發(fā)生的高危因素,但卻是DILI慢性化的高危因素。老年患者肝臟代謝功能明顯下降,易出現(xiàn)藥物蓄積,對藥物耐受較差,且老年患者合并基礎(chǔ)病較多,藥物暴露頻率高、品種多、時間長,肝損傷后癥狀不明顯,潛伏期長,隱匿性損傷人群多,從而造成慢性DILI風險更高。另外,本研究提示,老年人群更容易出現(xiàn)藥物介導的免疫反應(yīng),導致自身抗體的持續(xù)存在,這可能也是老年DILI患者更易慢性化的原因之一。本研究還發(fā)現(xiàn),高血壓是慢性DILI的高危因素,眾多研究表明〔23,24〕,慢性DILI患者中糖尿病、血脂異常、高血壓等代謝性疾病更常見,具體機制尚不清楚,考慮這可能與肝臟自我修復功能受損有關(guān),后續(xù)值得研究探討。

綜上,我國DILI發(fā)病率較高,其中女性對于DILI存在易感性,發(fā)病率明顯高于男性。在預后方面老年人群和高血壓是DILI慢性化發(fā)生的高危因素。因此,如何合理用藥,識別高危人群并對其干預,對DILI防治尤為重要。