王博文，彭夢(mèng)佳，江歷恒，方 斐，王宇亮，沈元弟，2

1 西藏軍區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)中心，拉薩 850000

2 海軍特色醫(yī)學(xué)中心急診科，上海 200000

慢性肝衰竭（chronic liver failure，CHF）是指在各種原因?qū)е碌母斡不幕A(chǔ)上，以反復(fù)出現(xiàn)腹水和肝性腦病為臨床特點(diǎn)的嚴(yán)重肝功能失代償綜合征［1-2］。CHF 患者肝功能嚴(yán)重受損，體內(nèi)積聚的膽紅素和中大分子毒素引發(fā)的全身多臟器損傷是造成其高死亡率的重要因素之一［3-4］。肝移植是CHF 最重要的治療方法，但是受到供體數(shù)量，醫(yī)療成本以及技術(shù)要求的限制，很難在臨床上廣泛開(kāi)展［5］。人工肝通過(guò)體外循環(huán)裝置，暫時(shí)性部分替代肝臟功能，從而達(dá)到協(xié)助治療CHF的目的。人工肝在肝衰竭的治療中已經(jīng)取得了肯定的療效［6］。目前臨床上常用的人工肝模式包括血漿置換、血液灌流和雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（double plasma molecular absorption system，DPMAS）等［7-8］。

高原地區(qū)具有海拔高、氣壓低、氧含量低的氣候特點(diǎn)。移居高原人群的血流動(dòng)力學(xué)和心肝肺功能均會(huì)出現(xiàn)不同程度的生理改變以實(shí)現(xiàn)高原習(xí)服［9-10］。因此，對(duì)于移居高原的CHF患者可能會(huì)受到高原環(huán)境和肝衰竭的雙重打擊，從而進(jìn)一步加重肝臟負(fù)擔(dān)，降低DPMAS 的治療效果［11］。然而，目前尚沒(méi)有關(guān)于DPMAS 治療移居高原CHF患者臨床效果的研究。本研究旨在比較世居高原患者和移居高原患者的基線資料、DPMAS治療前后的臨床特征，以及生存率，為高原CHF的治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016 年1 月—2021 年12 月于西藏軍區(qū)總醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室接受DPMAS 治療的CHF 患者的臨床資料。根據(jù)患者的旅居史將患者分為世居高原組和移居高原組：世居高原組定義為患者出生地海拔超過(guò)3 000 米，每年居住在海拔3 000 米以上高原不少于10 個(gè)月，且近6 個(gè)月內(nèi)無(wú)海拔3 000 米以下旅居史；移居高原組定義為患者出生地海拔低于1 000 米，每年海拔3 000 米以上居住史不超過(guò)2 個(gè)月，近6 個(gè)月內(nèi)移居海拔3 000 米以上高原且移居后無(wú)海拔3 000 米以下旅居史。CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］。接受DPMAS治療患者的適應(yīng)證符合《人工肝血液凈化技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2022年版）》［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80 歲；（2）臨床診斷為CHF；（3）患者進(jìn)行DPMAS 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重出血傾向；（2）對(duì)治療過(guò)程中使用的肝素和魚(yú)精蛋白等嚴(yán)重過(guò)敏；（3）疑診或確診肝癌；（4）合并其他惡性腫瘤；（5）合并其他臟器嚴(yán)重疾??；（6）失訪或數(shù)據(jù)不全。

1.2 檢測(cè)方法 門(mén)靜脈內(nèi)徑和門(mén)靜脈血流速度采用彩色多普勒超聲診斷儀（GE LOGIQ）進(jìn)行檢測(cè)。肝硬度采用FibroScan檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果以“kPa”表示。

1.3 DPMAS 治療方法 所有患者采用DPMAS 模式進(jìn)行人工肝治療。DPMAS 治療機(jī)器選擇費(fèi)森尤斯透析機(jī)（德國(guó)費(fèi)森尤斯集團(tuán)），患者血液通過(guò)血漿分離器（德國(guó)費(fèi)森尤斯集團(tuán)，PUS2S），依次經(jīng)過(guò)血漿膽紅素吸附器（德國(guó)費(fèi)森尤斯集團(tuán)，BS330）和血液灌流器（德國(guó)費(fèi)森尤斯集團(tuán)，HA330-Ⅱ），與血細(xì)胞混合后回輸患者體內(nèi)。所有管路使用前排凈空氣并用肝素鈉溶液預(yù)沖管路。治療過(guò)程中血流速度設(shè)置為120～150 mL/min，分漿比設(shè)置為25%～30%；血漿分離速度設(shè)置為30～45 mL/min。根據(jù)患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行1～10次DPMAS治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用R 4.1.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前與治療后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較采用Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，死亡風(fēng)險(xiǎn)比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共收集世居高原組患者29例和移居高原組患者34 例。移居高原組漢族比例明顯多于世居高原組（P＜0.001）；世居高原組患者最近一次高原連續(xù)居住時(shí)間明顯長(zhǎng)于移居高原組（P＜0.001）；MELD評(píng)分、肝性腦病、肝腎綜合征和消化道出血發(fā)生率均較世居高原組明顯增高（P值均＜0.05）（表1）。

表1 世居高原組和移居高原組的基線資料對(duì)比Table 1 Comparison of baseline between the high altitude native patients group and migrated patients group

2.2 兩組患者DPMAS治療前后臨床數(shù)據(jù)比較 DPMAS治療前后兩組患者的PLT、HGB、ALT、AST、Alb、TBil、DBil、LDH、Cr、INR 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。DPMAS 治療前，移居高原組ALT、AST、TBil、DBil、LDH、Cr、BUN 和INR 均較世居高原組高（P值均＜0.05），HGB較世居高原組低（P＜0.05）；DPMAS 治療后，移居高原組患者PLT 和HGB 數(shù)量下降較世居高原組更為顯著（P值均＜0.05），但ALT、AST、TBil、DBil、LDH、BUN 和INR 均仍較世居高原組高（P值均＜0.05）（表2）。

表2 世居高原組和移居高原組DPMAS治療前后的臨床特征對(duì)比Table 2 Comparison of clinical characteristics before and after DPMAS treatment between the high altitude native patients group and migrated patients group

2.3 兩組患者生存曲線比較 經(jīng)校正后，世居高原組和移居高原組患者接受DPMAS 治療后60 天病死率分別為52.5%（95%CI：41.7～63.8）和81.3%（95%CI：77.9～85.6）。相比于世居高原組（HR=0.47，95%CI：0.23～0.95），移居高原組患者60天死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.14，95%CI：1.06～4.32）明顯增加（P=0.039）（圖1）。

圖1 世居高原組和移居高原組患者接受DPMAS治療后的生存曲線Figure 1 Survival curves of high altitude native patients and migrated patients after receiving DPMAS treatment

3 討論

CHF 是重癥監(jiān)護(hù)室常見(jiàn)的嚴(yán)重肝臟疾病，病死率極高［12］。CHF導(dǎo)致的高膽紅素血癥、肝性腦病和消化道出血等并發(fā)癥，如果得不到及時(shí)有效救治可能直接威脅患者生命［13］。有研究［14］指出，TBil 水平是影響CHF 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，快速清除體內(nèi)淤積的膽紅素可能是治療CHF 的有效措施之一。人工肝系統(tǒng)通過(guò)將血液引流至生物膜，利用生物膜的化學(xué)吸附作用，將患者體內(nèi)的有害物質(zhì)清除，從而達(dá)到治療目的［6，15］。DPMAS 系統(tǒng)將患者血漿依次通過(guò)血漿陰離子樹(shù)脂膽紅素吸附柱和中性大孔樹(shù)脂吸附柱，清除血漿內(nèi)大部分的膽紅素和炎癥介質(zhì)，同時(shí)調(diào)節(jié)全身水電解質(zhì)和酸堿平衡［6，16］。既往的研究［17］表明，DPMAS 比常規(guī)血漿置換對(duì)血漿中的膽紅素吸附作用更強(qiáng)。本研究中，DPMAS治療后，兩組患者的膽紅素水平和其他肝腎功能指標(biāo)都有明顯好轉(zhuǎn)。因此應(yīng)用DPMAS 作為CHF 患者降低血漿膽紅素和炎癥因子的姑息治療策略值得推廣。然而本研究也觀察到，治療后患者血常規(guī)指標(biāo)進(jìn)一步惡化，凝血水平無(wú)明顯改善，這可能和DPMAS 系統(tǒng)無(wú)法及時(shí)補(bǔ)充新鮮血漿有關(guān)。前期的研究［18-20］發(fā)現(xiàn)，DPMAS 序貫血漿置換，既能明顯改善患者凝血功能，又可以有效吸附膽紅素，但是目前尚無(wú)高原治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

高原高海拔環(huán)境嚴(yán)重影響肝臟功能。有研究［21］表明，高原缺氧環(huán)境可以誘發(fā)大鼠肝臟氧化產(chǎn)物代謝異常，從而導(dǎo)致肝功能代謝異常。長(zhǎng)期的高原暴露影響肝臟細(xì)胞的脂肪代謝，引發(fā)血脂升高［22］。原大鼠肝臟會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致肝臟凝血因子合成受損和誘發(fā)出血［23］。高原移居漢族的門(mén)靜脈直徑和血流速度明顯高于高原世居藏族［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，相比于高原世居人群，移居高原CHF 患者的肝腎功能損傷更為嚴(yán)重。DPMAS 治療后，肝腎功能指標(biāo)改善程度依舊較高原世居人群更低。這些數(shù)據(jù)表明，患者的肝臟功能在高原氧習(xí)服和CHF 的“雙重打擊”下，肝臟負(fù)荷更重，也可能是導(dǎo)致高原移居患者高死亡率的原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前均有不同程度的貧血，一方面患者前期長(zhǎng)期的肝硬化和門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)，引起貧血；另一方面，部分患者合并消化道出血，慢性失血導(dǎo)致貧血。同時(shí)，觀察到世居高原組在治療前和治療后Hb 指標(biāo)均較移居高原組升高，這可能和世居高原組長(zhǎng)期居住高原導(dǎo)致的高原紅細(xì)胞增多相關(guān)［22，25］。

本研究所有入組患者整體病死率為49.2%。即使是積極進(jìn)行綜合的內(nèi)科治療，高原CHF 患者的病死率一直處于較高水平。研究［12］發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)CHF的重癥患者28天病死率可以達(dá)到40%～60%，1年的病死率可以達(dá)到75%。截止目前，病毒性肝炎感染仍然是造成CHF 的主要病因［14］。有報(bào)道［14，26］指出，在我國(guó)和日本，HBV 感染作為主要病因引起肝衰竭的比例分別為41.5%和79.8%。同時(shí)，HBV感染引起的CHF病死率較其他病因明顯增高［3］。在本研究中，HBV引起的CHF比例為69.8%。高原地區(qū)乙型肝炎高發(fā)可能和整體死亡率高有直接關(guān)系［27］。此外，本研究提示移居高原CHF患者的病死率明顯高于世居高原人群，這也說(shuō)明移居高原可能是高原地區(qū)CHF患者死亡的獨(dú)立影響因素。因此，臨床醫(yī)護(hù)人員需要加強(qiáng)對(duì)移居高原人群的關(guān)注，采取更為積極的臨床治療措施，才能有效降低這類患者的死亡率。

目前非生物型人工肝的治療模式有很多，DPMAS最大的特點(diǎn)在于可以快速清除患者體內(nèi)的各種毒物、毒素，在一定程度上縮短病程，有效防止并發(fā)癥的出現(xiàn)。相比于世居高原CHF 患者，移居高原CHF 患者產(chǎn)生的TBil等有毒代謝產(chǎn)物和TNF-α、IL-1 等炎癥介質(zhì)，進(jìn)而增加了患者的病死率。DPMAS 可以吸附這些毒素和炎癥因子，防止或者延緩全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙的發(fā)生［4，28］。

綜上所述，與世居高原慢性肝衰竭患者相比，移居高原患者的肝損傷更重，DPMAS治療后肝功能改善程度較弱，同時(shí)病死率更高。臨床醫(yī)護(hù)人員需要加強(qiáng)對(duì)移居高原慢性肝衰竭患者的重視，盡可能提高患者生存率。

倫理學(xué)聲明：本研究經(jīng)西藏軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，批號(hào)：［2022］02-005。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王博文、彭夢(mèng)佳參與數(shù)據(jù)的收集分析和論文的撰寫(xiě)；江歷恒、方斐參與數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和分析；王宇亮、沈元弟參與研究的設(shè)計(jì)和論文的修改。