劉彬彬，高 文，徐小元，劉建湘

北京大學(xué)第一醫(yī)院 a.消化內(nèi)科，b.感染疾病科，北京 100034

妊娠期肝生化指標(biāo)異常的檢查和治療的用藥情況一直是涉及婦產(chǎn)科、內(nèi)科等多科室的問(wèn)題。近年來(lái)，隨著人們生育觀念的變化，醫(yī)療技術(shù)特別是輔助生殖技術(shù)的進(jìn)步等，妊娠婦女的年齡、既往病史等情況出現(xiàn)了越來(lái)越復(fù)雜的變化。有文獻(xiàn)［1］提出，大約3%的妊娠期婦女會(huì)出現(xiàn)肝功能異常，包括妊娠相關(guān)肝損傷，既往肝臟疾病惡化和耦合事件。近年來(lái)不乏妊娠期肝臟變化情況的基礎(chǔ)與臨床研究，有研究［2］發(fā)現(xiàn)，嚙齒目動(dòng)物孕期肝臟細(xì)胞增殖，體積也增大，而在人類，去除體質(zhì)量增加的因素，妊娠狀態(tài)下肝臟體積增大，在哺乳期結(jié)束后回歸基線水平。

近三年來(lái)，新型冠狀病毒感染（COVID-19）的流行對(duì)人們的日常生活和醫(yī)療系統(tǒng)都影響巨大，涉及患者就醫(yī)行為和醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治患者情況等各個(gè)方面，甚至有文獻(xiàn)［3］報(bào)道，COVID-19流行高峰期間HBV、HCV 的檢測(cè)數(shù)目都有明顯下降。本研究回顧性分析了本院COVID-19流行期和COVID-19 流行前各2 年3 個(gè)月產(chǎn)科住院的妊娠患者肝生化指標(biāo)異常情況并進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 通過(guò)檢索病歷系統(tǒng)，回顧性分析2017年10月—2022年3月本院產(chǎn)科出院的肝生化指標(biāo)有異常的孕婦資料。其中2017年10月—2019年12月為非COVID-19流行期，2020年1月—2022年3月為COVID-19流行期。納入標(biāo)準(zhǔn)：ALT、AST、GGT、TBil、總膽汁酸中至少一項(xiàng)異常者。

1.2 研究方法 分析患者的病因、凝血指標(biāo)、轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸、腎功能以及用藥情況。COVID-19流行期在本院產(chǎn)科住院前均需檢查確認(rèn)COVID-19 核酸陰性?；颊叩哪挲g、入院時(shí)間和出院時(shí)間、出院診斷、血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、凝血、腹部超聲檢查結(jié)果均從病歷系統(tǒng)中獲得。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 非COVID-19 流行期產(chǎn)科出院患者17 899人次，同期肝生化指標(biāo)異常262例次，占比1.46%。COVID-19流行期產(chǎn)科出院患者15 971例次，同期肝生化指標(biāo)異常277例次，占比1.73%，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.947，P=0.047）。兩個(gè)時(shí)期相比，COVID-19 流行期的肝生化異常妊娠患者年齡稍大（P＜0.05），兩個(gè)時(shí)期多胎妊娠、初產(chǎn)婦比例、妊娠期糖尿病和合并甲狀腺疾病的比例，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1）。排除失訪數(shù)據(jù)后，在已知胎兒性別的患者中，非COVID-19 流行期，孕育男性胎兒的患者107 例次（總數(shù)185 例次，占57.84%）；而COVID-19流行期，這一數(shù)據(jù)為117例次（總數(shù)194例次，占60.10%），兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.239，P=0.625）。

表1 兩個(gè)時(shí)期肝生化異常患者的一般狀況比較Table 1 Comparison of general conditions of patients with liver biochemical abnormalities in two periods

2.2 肝生化指標(biāo)的病因比較 妊娠期的特有肝病包括妊娠劇吐、子癇前期及子癇、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和妊娠期急性脂肪肝［4］。在肝生化指標(biāo)異常的患者中，兩個(gè)時(shí)期上述4種情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表2）。

表2 兩個(gè)時(shí)期肝生化指標(biāo)異常患者中妊娠特有肝病的比較Table 2 Comparison of pregnancy specific liver diseases among patients with abnormal liver biochemical indicators during two periods

本研究子癇前期患者中，非COVID-19流行期HELLP綜合征36 例次（13.74%）；COVID-19 流行期23 例次（8.27%），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.083，P=0.043）。

在肝生化指標(biāo)異常的妊娠患者中，非COVID-19 流行期有高血壓者為96 例次（36.64%），COVID-19 流行期為86例次（31.05%），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.884，P=0.170）。

其他肝生化指標(biāo)異常的原因包括：淋巴瘤2例次，風(fēng)濕免疫疾病14 例次，藥物性肝損傷3 例次，嗜肝病毒感染15 例次，脂肪肝18 例次，肌肉疾病2 例次，膽道梗阻1 例次，遺傳性代謝性疾病繼發(fā)肉堿缺乏2 例次。另外部分患者肝生化指標(biāo)異常原因未明，部分患者合并不止一個(gè)原因造成肝生化指標(biāo)異常。

2.3 ALT指標(biāo) COVID-19流行期ALT在正常值上限2～3倍的患者較非流行期比例減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩個(gè)時(shí)期肝生化指標(biāo)異?；颊咧蠥LT的比較Table 3 Comparison of ALT in patients with abnormal liver biochemical indicators in two periods

2.4 腎功能情況 在所有納入研究的患者中，非COVID-19 流行期有248 例次檢測(cè)了腎功能，COVID-19流行期有242 人次檢測(cè)了腎功能（表4）。統(tǒng)計(jì)血肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），發(fā)現(xiàn)部分患者雖然血肌酐在本院正常范圍（44～133 μmol/L）內(nèi)，但是eGFR已經(jīng)低于正常值（90 mL·min-1·1.73m-2）。COVID-19 流行期的妊娠肝生化指標(biāo)異常的患者中肌酐及eGFR 均正常的比例與非流行期相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）。

表4 兩個(gè)時(shí)期肝生化指標(biāo)異?；颊咧心I功能情況比較Table 4 Comparison of renal function in patients with abnormal liver biochemical indicators in two periods

2.5 膽汁酸指標(biāo) 在所有納入研究的患者中，非COVID-19流行期有259 例次檢測(cè)了總膽汁酸，COVID-19 流行期有271 例次檢測(cè)了總膽汁酸（表5）。其中在重度膽汁淤積（總膽汁酸＞40 μmol/L）的患者妊娠結(jié)局中，非COVID-19 流行期早產(chǎn)14 例次（14/24，58.33%），低出生體重兒9 例次（9/24，37.5%）；COVID-19 流行期，早產(chǎn)12 例次（12/21，57.14%），低出生體重兒7 例次（7/21，33.33%）。兩組數(shù)據(jù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（早產(chǎn)：χ2=0.007，P=0.936；低出生體重兒：χ2=0.085，P=0.771）。

表5 兩個(gè)時(shí)期肝生化指標(biāo)異常患者中總膽汁酸檢測(cè)結(jié)果比較Table 5 Comparison of total bile acid results between patients with abnormal liver biochemical indicators in two periods

2.6 凝血指標(biāo) 非COVID-19 流行期252 例次有凝血酶原時(shí)間（PT）和凝血酶原活動(dòng)度（PA）的資料，在COVID-19流行期，254例次有上述資料，PT異常的患者較少，但是部分患者PT正常，PA異常（低于本院正常值85%）（表6）。

表6 兩個(gè)時(shí)期患者PT和PA的結(jié)果比較Table 6 Comparison of results of PT and PA in two periods

2.7 產(chǎn)科出血情況 非COVID-19 流行期62 例次出現(xiàn)產(chǎn)科出血，占比23.66%，COVID-19 流行期41 例次出現(xiàn)產(chǎn)科出血，占比14.80%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.842，P=0.009）。兩個(gè)時(shí)期所有產(chǎn)科患者中，非COVID-19 流行期產(chǎn)科出血4 329 例次，占比24.19%，COVID-19 流行期產(chǎn)科出血2 334 例次，占比14.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=489.334，P＜0.001），兩個(gè)時(shí)期肝生化指標(biāo)異常的患者的產(chǎn)科出血情況與總體水平變化一致。

2.8 用藥情況 在肝生化指標(biāo)異常的患者中，非COVID-19 流行期的數(shù)據(jù)顯示有201 例次接受了保肝藥物治療，61 例次未用保肝藥物；而在COVID-19 流行期，201例次接受了保肝藥物治療，76例次未用保肝藥物，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.226，P=0.268）。

用藥種類包括靜脈用藥和口服用藥。靜脈用藥有注射用還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、葡醛酸鈉注射液；口服藥有熊去氧膽酸（片劑或膠囊劑）、葡醛內(nèi)酯片、水飛薊賓葡甲胺片、復(fù)方甘草酸苷片、多烯磷脂酰膽堿膠囊、雙環(huán)醇、甘草酸二銨腸溶膠囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片。從病歷記載看，均未觀察到不良反應(yīng)。

3 討論

COVID-19流行期間，肝生化指標(biāo)異常的產(chǎn)科患者比例略有增加，年齡也相對(duì)稍大，原因考慮COVID-19 對(duì)患者的就醫(yī)行為可能有一定影響，普通患者可能更加傾向于選擇距離更近更方便的醫(yī)院，但是一些并發(fā)癥多，病情相對(duì)復(fù)雜，年齡偏大的患者仍然要選擇相關(guān)上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診治，從而導(dǎo)致部分綜合醫(yī)院病情復(fù)雜患者更為集中。本研究中所分析病例的初產(chǎn)婦比例在兩個(gè)時(shí)期沒(méi)有變化。本研究中肝生化指標(biāo)異常的比例與既往文獻(xiàn)［5］相似。

妊娠期特有肝病的常見(jiàn)類型包括妊娠劇吐、子癇前期及子癇、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和妊娠期急性脂肪肝［4，6］。其中部分子癇前期患者可發(fā)生HELLP綜合征［4］，其特點(diǎn)為溶血、轉(zhuǎn)氨酶水平升高和血小板計(jì)數(shù)降低，為子癇前期的嚴(yán)重并發(fā)癥［7］。本院的數(shù)據(jù)顯示，在肝功能異常的住院患者中，上述4 種妊娠期特有肝病在非COVID-19流行期和COVID-19流行期均無(wú)顯著性差異，僅HELLP綜合征的比例略有差異，提示COVID-19 對(duì)就診人群的妊娠期特有肝病的疾病種類分布并無(wú)顯著影響。

在臨床工作中，孕婦就診的科室不限于婦產(chǎn)科，本研究所研究的患者中，約1/3出現(xiàn)了高血壓的情況，所有科室接診孕婦時(shí)都建議關(guān)注血壓情況，因?yàn)檠獕荷吲c子癇關(guān)系密切［8］。檢測(cè)腎功能時(shí)應(yīng)注意eGFR 的水平。本研究病例中有58例患者（總體占比10.76%）血肌酐在正常值范圍內(nèi)，但是eGFR 已經(jīng)降低，應(yīng)該引起重視，及時(shí)進(jìn)行應(yīng)對(duì)。本研究統(tǒng)計(jì)的患者中，COVID-19 流行期雖然患者產(chǎn)科患者總數(shù)有所下降，但在肝生化指標(biāo)異常的患者中，肌酐和eGFR 均異常的患者比例較COVID-19流行前有增加趨勢(shì)，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性差異，但仍提示COVID-19 流行期綜合醫(yī)院的產(chǎn)科患者病情可能更為復(fù)雜。

妊娠患者的凝血功能涉及分娩安全，本研究中肝生化指標(biāo)異常的患者，超過(guò)95%的患者PT 和PA 指標(biāo)均正常。值得注意的是，部分患者雖然PT結(jié)果正常，但是PA異常，提示PA較PT更加敏感［9］，應(yīng)積極監(jiān)測(cè)，及時(shí)處理。本研究中，PT正常但PA異常的患者，非COVID-19流行期較流行期多，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PT 及PA 均異常的患者，而COVID-19 流行期收治了2 例PT 及PA 均異常的患者。這也提示COVID-19 流行期間，人們的就醫(yī)選擇有所變化，往往更重的患者選擇三級(jí)醫(yī)院，相對(duì)較輕的患者可能就近醫(yī)療。

研究妊娠期肝功能異常的意義不僅僅是孕產(chǎn)婦的安全，還包括嬰兒的安全［10］。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥多發(fā)生于妊娠最后3 個(gè)月，分娩后迅速緩解，但是嚴(yán)重者（總膽汁酸＞40 μmol/L）與不良妊娠結(jié)局相關(guān)［4，11-12］。在本研究所統(tǒng)計(jì)的重度膽汁淤積的患者中，半數(shù)以上出現(xiàn)早產(chǎn)，超過(guò)1/3出現(xiàn)低出生體重兒，應(yīng)在臨床工作中積極干預(yù)。COVID-19流行對(duì)這一數(shù)據(jù)沒(méi)有影響。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將妊娠期用藥分為5 級(jí)：A 級(jí)藥物為臨床數(shù)據(jù)提示對(duì)胎兒無(wú)危害（約占4%）；B 級(jí)藥物為臨床數(shù)據(jù)有限，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎兒無(wú)害，或者臨床顯示無(wú)害，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有副作用（約占23%）；C級(jí)藥物為對(duì)妊娠婦女權(quán)衡利弊后慎用（臨床數(shù)據(jù)不足，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示對(duì)胎兒有副作用，約占45%）；D 級(jí)藥物為臨床數(shù)據(jù)提示對(duì)胎兒有害，但是當(dāng)妊娠婦女有生命危險(xiǎn)或患有嚴(yán)重疾病而其他藥物無(wú)效時(shí)才可應(yīng)用（約22%）；X 級(jí)藥物為禁止應(yīng)用于妊娠或?qū)⒁焉锏幕颊?，?dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)均提示有害（約6%）［13］。本研究納入的病例中，所用保肝藥物種類相對(duì)較多，包括注射和口服用藥，均未觀察到不良反應(yīng)。本研究中所用的熊去氧膽酸屬于C類藥物［14］，其他所用藥物均未能查到明確妊娠分級(jí)。既往文獻(xiàn)論述了這些保肝藥物在妊娠期的使用問(wèn)題［15］，但是用藥的安全性和長(zhǎng)期影響有待進(jìn)一步研究，以便在臨床工作中更好為妊娠患者提供安全有效的治療［16］。

COVID-19 流行期產(chǎn)科出血的患者總體較非流行期明顯減少，可能與COVID-19 導(dǎo)致部分患者健康意識(shí)增強(qiáng)，就醫(yī)及時(shí)有關(guān)，也可能與醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步有關(guān)。作為綜合性醫(yī)院，收治的病毒性肝炎患者相對(duì)少，但是統(tǒng)計(jì)病因中出現(xiàn)了肌肉疾病、遺傳代謝疾病、膽道梗阻等相對(duì)少見(jiàn)而復(fù)雜的原因，對(duì)各個(gè)科室提出了更高的要求。

綜上，妊娠患者的肝生化指標(biāo)異常臨床常見(jiàn)，病因多樣，各個(gè)科室均應(yīng)引起重視。COVID-19 對(duì)于妊娠肝生化指標(biāo)異?；颊咧腥焉锲谔赜懈尾〉谋壤龥](méi)有影響。妊娠患者肝生化指標(biāo)異常用藥種類多，藥物的安全性和長(zhǎng)期影響有待進(jìn)一步研究。COVID-19 對(duì)于患者的就醫(yī)行為及健康意識(shí)有一定的影響。同時(shí)在接診妊娠患者的過(guò)程中，要更加重視血壓和eGFR的情況。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022 年5 月24 日經(jīng)由北京大學(xué)第一醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2002研208。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉彬彬負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；高文參與收集數(shù)據(jù)，資料分析及修改論文；徐小元和劉建湘指導(dǎo)課題設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)修改論文及最后定稿。