朱軍源，夏翊夫，杜艷梅，張春清

1 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科，濟南 250021

2 山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）研究生部，濟南 250117

肝硬化門靜脈高壓并發(fā)食管胃靜脈曲張破裂出血（esophageal gastric variceal bleeding，EGVB）是臨床常見的危急癥之一［1］，出血十分兇險且病死率高。目前臨床上常用的治療方法包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科治療、介入治療。但以藥物、內(nèi)鏡治療為主的內(nèi)科治療的復發(fā)率較高，止血效果不確切［2-3］；以脾切除、斷流術(shù)為主的外科治療，因創(chuàng)傷大、患者機體難以耐受而受限制［4］。隨著介入技術(shù)的不斷進步，介入治療在肝硬化門靜脈高壓出血的應用越來越廣［5］。經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)（percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE）［6-7］、部分脾動脈栓塞術(shù)（partial splenic embolization，PSE）［8］是治療EGVB 的有效介入手段，目前尚無關(guān)于PTVE 聯(lián)合PSE 與單獨PTVE 治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)EGVB 效果對比的Meta分析報道。

1 規(guī)程與注冊

本研究根據(jù)PRISMA指南完成，PROSPERO注冊號：CRD42023396690。

2 資料與方法

2.1 文獻檢索方法 通過計算機及人工檢索萬方醫(yī)學網(wǎng)、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science，檢索時間為建庫至2022年12月23日，中文檢索詞為“胃冠狀靜脈栓塞術(shù)”“脾動脈栓塞術(shù)”，英文檢索詞為“percutaneous transhepatic variceal embolization”“PTVE”“gastric coronary vein embolization”“GCVE”“partial splenic embolization”“PSE”。

2.2 納入及排除標準 納入標準：（1）國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于單獨PTVE 與PTVE 聯(lián)合PSE 治療肝硬化門靜脈高壓出血隨機對照研究及回顧性研究，語言限定為中文及英文；（2）研究對象為肝硬化門靜脈高壓出血患者，病程及病因不限；（3）文章中包含PTVE 聯(lián)合PSE 和單獨PTVE 兩種手術(shù)方式療效的對比。排除標準：（1）文獻重復發(fā)表；（2）綜述、病例報告、單臂研究、會議摘要、薈萃分析；（3）無法獲取全文或無有效數(shù)據(jù)可供提取。

2.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由2人分別篩選文獻，在交叉核對中如果遇到分歧時經(jīng)與第3 人討論后達成一致決定是否納入。篩選完成后，對納入文獻提取相關(guān)數(shù)據(jù)并制作數(shù)據(jù)表格。連續(xù)型變量單位不統(tǒng)一時統(tǒng)一單位。采用Cochrane偏倚風險評估標準評估納入隨機對照研究的質(zhì)量，包括：（1）隨機化；（2）分配隱藏；（3）對參與者和工作人員的盲法；（4）對結(jié)果評估的盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報告；（7）其他偏倚。滿足上述5 條及以上者為高質(zhì)量文獻，滿足3～4 條為中等質(zhì)量，3 條以下為低質(zhì)量。采用MINORS 評價條目評價納入的回顧性研究的質(zhì)量：0～8分為低質(zhì)量，9～16分為中等質(zhì)量，17～24分為高質(zhì)量。

2.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4.1軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta 分析。二分類變量采用比值比（OR）分析，連續(xù)變量采用標準化均數(shù)差（SMD）分析，兩類變量均計算95%置信區(qū)間（95%CI），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。以I2檢驗及Q檢驗行異質(zhì)性分析，P＞0.1 且I2＜50%表示研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。并且通過依次排除每項研究進行敏感性分析以評估研究結(jié)果是否穩(wěn)定。通過RevMan 5.4.1 軟件繪制漏斗圖及Stata 17.0 軟件進行Egger’s 檢驗評價發(fā)表偏倚。

3 結(jié)果

3.1 文獻檢索 初步檢索到413篇相關(guān)文獻，刪除重復文獻并依據(jù)納入及排除標準篩選后，共納入8篇文獻（圖1），包括3篇隨機對照研究［9-11］及5篇回顧性研究［12-16］，其基本特征和質(zhì)量評分見表l；總樣本量592例，其中PTVE聯(lián)合PSE組316例，單獨PTVE組276例。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

3.2 Meta分析結(jié)果

3.2.1 術(shù)后門靜脈壓力 有4 篇文獻［10，12，14-15］對比了PTVE聯(lián)合PSE與單獨PTVE術(shù)后門靜脈壓力，PTVE聯(lián)合PSE組169例患者，單獨PTVE組120例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.1，I2=74%），采用隨機效應模型分析，PTVE聯(lián)合PSE 組術(shù)后門靜脈壓力明顯低于單獨PTVE 組（SMD=-1.75，95%CI：-2.33～-1.16，P＜0.05）（圖2）。

圖2 2組術(shù)后門靜脈壓力的Meta分析Figure 2 Comparison of postoperative portal vein pressure

3.2.2 術(shù)后門靜脈內(nèi)徑 有4 篇文獻［9-10，14-15］對比了PTVE 聯(lián)合PSE 與單獨PTVE 術(shù)后門靜脈內(nèi)徑，PTVE 聯(lián)合PSE 組141 例患者，單獨PTVE 組117 例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.1，I2=86%），采用隨機效應模型分析，PTVE 聯(lián)合PSE 組術(shù)后門靜脈內(nèi)徑低于單獨PTVE 組（SMD=-0.87，95%CI：-1.64～-0.10，P＜0.05）（圖3）。

圖3 2組術(shù)后門靜脈內(nèi)徑的Meta分析Figure 3 Comparison of postoperative diameter of the portal vein

3.2.3 術(shù)后再出血發(fā)生率 共有8 篇文獻［9-16］對比了PTVE 聯(lián)合PSE 與單獨PTVE 術(shù)后再出血發(fā)生率。PTVE聯(lián)合PSE 組316 例患者，單獨PTVE 組276 例患者。各研究間無異質(zhì)性（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應模型分析，PTVE聯(lián)合PSE組術(shù)后再出血發(fā)生率明顯低于單獨PTVE組（OR=0.17，95%CI：0.11～0.28，P＜0.05）（圖4）。

表1 8篇納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of 8 included literature

圖4 2組術(shù)后再出血發(fā)生率的Meta分析Figure 4 Comparison of postoperative rebleeding rate

3.2.4 術(shù)后病死率 共有4篇文獻［12，14-16］對比了PTVE聯(lián)合PSE 與單獨PTVE 術(shù)后病死率?？紤]到年齡可能對術(shù)后病死率有影響，故以平均年齡是否大于50歲分為兩個亞組。年齡小于等于50 歲亞組中PTVE 聯(lián)合PSE 組96 例患者，單獨PTVE組93例患者；年齡大于50歲亞組中PTVE聯(lián)合PSE組68例患者，單獨PTVE組25例患者。亞組分析和整體分析的各研究間均無異質(zhì)性（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應模型分析，PTVE聯(lián)合PSE組術(shù)后病死率低于單獨PTVE 組（年齡小于等于50 歲亞組OR=0.17，95%CI：0.05～0.60，P＜0.05；年齡大于50歲亞組OR=0.05，95%CI：0.01～0.44，P＜0.05；總體OR=0.13，95%CI：0.04～0.37，P＜0.05）（圖5）。

圖5 2組術(shù)后病死率的Meta分析Figure 5 Comparison of postoperative mortality rate

3.2.5 術(shù)后腹水發(fā)生率 共有4 篇文獻［12，14-16］對比了PTVE聯(lián)合PSE與單獨PTVE術(shù)后腹水發(fā)生率。PTVE聯(lián)合PSE組164例患者，單獨PTVE組118例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.1，I2=73%），采用隨機效應模型分析，PTVE聯(lián)合PSE組和單獨PTVE組術(shù)后腹水發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.31，95%CI：0.09～1.02，P=0.05）（圖6）。

圖6 2組術(shù)后腹水發(fā)生率的Meta分析Figure 6 Comparison of the incidence of postoperative ascites

3.2.6 術(shù)后門靜脈高壓胃腸病發(fā)生率 共有2 篇文獻［12，16］對比了PTVE 聯(lián)合PSE 與單獨PTVE 術(shù)后門靜脈高壓胃腸病發(fā)生率。PTVE 聯(lián)合PSE 組96 例患者，單獨PTVE 組93 例患者。各研究間無異質(zhì)性（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應模型分析，PTVE 聯(lián)合PSE 組術(shù)后門靜脈高壓胃腸病發(fā)生率低于單獨PTVE 組（OR=0.17，95%CI：0.07～0.45，P＜0.05）（圖7）。

圖7 2組術(shù)后門靜脈高壓胃腸病發(fā)生率的Meta分析Figure 7 Comparison of the incidence of postoperative portal gastrointestinal disease

3.2.7 術(shù)后肝性腦病發(fā)生率 共有2 篇文獻［12，16］對比了PTVE 聯(lián)合PSE 與單獨PTVE 術(shù)后肝性腦病發(fā)生率。PTVE聯(lián)合PSE組96例患者，單獨PTVE組93例患者。各研究間無異質(zhì)性（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應模型分析，PTVE 聯(lián)合PSE 組和單獨PTVE 組術(shù)后肝性腦病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.25，95%CI：0.04～1.59，P＞0.05）（圖8）。

圖8 2組術(shù)后肝性腦病發(fā)生率的Meta分析Figure 8 Comparison of the incidence of postoperative hepatic encephalopathy

3.2.8 術(shù)后血小板水平 有4 篇文獻［9，11，13，16］對比了PTVE 聯(lián)合PSE 與單獨PTVE 術(shù)后血小板水平，但敏感性分析發(fā)現(xiàn)Duan等［16］的研究是導致異質(zhì)性增大的原因（可能由于納入患者的術(shù)前血小板水平均低于其余3 篇研究），故將其剔除后對剩余3 篇文獻分析，PTVE 聯(lián)合PSE組116 例患者，單獨PTVE 組122 例患者。各研究間無異質(zhì)性（P＞0.1，I2=1%），采用固定效應模型分析，PTVE聯(lián)合PSE 組術(shù)后血小板水平高于單獨PTVE 組（SMD=0.79，95%CI：0.52～1.06，P＜0.05）（圖9）。

圖9 2組術(shù)后血小板水平的Meta分析Figure 9 Comparison of postoperative platelet levels

3.2.9 術(shù)后白蛋白水平 有4 篇文獻［9-11，13］對比了PTVE 聯(lián)合PSE 與單獨PTVE 術(shù)后白蛋白水平，PTVE 聯(lián)合PSE 組152 例患者，單獨PTVE 組158 例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.1，I2=87%），采用隨機效應模型分析，PTVE 聯(lián)合PSE 組與單獨PTVE 組白蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.52，95%CI：-0.13～1.17，P＞0.05）（圖10）。

圖10 2組術(shù)后白蛋白水平的Meta分析Figure 10 Comparison of postoperative albumin levels

3.3 發(fā)表偏倚分析 對術(shù)后再出血率通過RevMan 5.4.1軟件進行漏斗圖分析，圖形顯示對稱性尚可，說明發(fā)表偏倚不明顯（圖11）?？紤]到納入研究的文獻數(shù)量較少，且漏斗圖檢測較為主觀，為提供相關(guān)統(tǒng)計證據(jù)，進一步通過Stata 17.0軟件進行Egger’s檢測，結(jié)果顯示P=0.566，說明納入研究不存在發(fā)表偏倚（圖12）。其他研究指標納入的原始文獻總數(shù)小于5，故不進行發(fā)表偏倚檢測。

圖11 術(shù)后再出血率漏斗圖Figure 11 Funnel plot of postoperative rebleeding rate

圖12 術(shù)后再出血率Egger’s檢測圖Figure 12 Egger’s test chart for postoperative rebleeding rate

4 討論

EGVB 是肝硬化門靜脈高壓的嚴重并發(fā)癥，起病兇險，病死率高［1］。雖然PTVE 或PTVE 聯(lián)合PSE 尚未得到相關(guān)治療指南推薦，但對于急性消化道大出血的患者，內(nèi)鏡、外科手術(shù)、急診經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療往往因患者病情危重、體質(zhì)差以及內(nèi)鏡下止血視野不清、手術(shù)費用昂貴等受到限制［17］。PTVE 具有創(chuàng)傷小、手術(shù)成功率高和費用低、對患者凝血功能和肝功能儲備要求不高、操作簡單、能夠廣泛應用等特點，可作為肝硬化EGVB 的緊急止血措施［18］。

本研究發(fā)現(xiàn)在門靜脈血流動力學方面，PTVE 聯(lián)合PSE 較單獨PTVE 可降低門靜脈壓力，縮短門靜脈內(nèi)徑。雖然單獨PTVE具有十分有效的止血效果，但因為阻塞了門靜脈高壓的分流道——胃冠狀靜脈，導致門靜脈壓力進一步增高［19］，甚至有可能形成新的側(cè)支循環(huán)并發(fā)展成為曲張靜脈引起再出血［17］。正常人門靜脈血流量20%～30%來自脾臟，而引起門靜脈高壓的血流60%～70%來自脾靜脈［20］。通過PTVE術(shù)后聯(lián)合PSE，可栓塞脾動脈，減少脾臟血流灌注，相應減少流入脾靜脈的血流，間接降低了門靜脈壓力，縮小門靜脈內(nèi)徑［20-21］。

本研究發(fā)現(xiàn)在臨床結(jié)局、并發(fā)癥方面，PTVE 聯(lián)合PSE較單獨PTVE可降低再出血率、門靜脈高壓性胃腸病的發(fā)生率以及病死率。食管胃底靜脈曲張程度與門靜脈壓力明顯相關(guān)，門靜脈壓力升高，靜脈曲張破裂出血風險隨之提高［22］。聯(lián)合手術(shù)可防止單獨PTVE引起門靜脈壓力進一步增高，從而改善食管胃底靜脈曲張程度，降低再出血率。理論上，較低的再出血率也會減少失血導致的肝性腦病的發(fā)生，但本研究并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后肝性腦病發(fā)生率有統(tǒng)計學差異。值得注意的是，雖然聯(lián)合手術(shù)相比單獨PTVE 術(shù)后并發(fā)癥增多，但主要為發(fā)熱、腹痛等栓塞后綜合征［13，16-17］。超選擇性脾中下極栓塞、術(shù)后深呼吸及積極對癥支持治療能有效預防和減少栓塞后綜合征的發(fā)生率［17］。而且因為聯(lián)合手術(shù)較單獨PTVE術(shù)后門靜脈高壓改善，術(shù)后腹水和門靜脈高壓性胃腸病的并發(fā)癥發(fā)生率相應也降低，但本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后腹水發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義。由于聯(lián)合手術(shù)再出血率以及肝性腦病、腹水等并發(fā)癥的發(fā)生率較低，病死率也相應地降低，因此較單獨PTVE 提高了患者的生存時間和生活質(zhì)量。同時，聯(lián)合手術(shù)還要注意術(shù)后脾膿腫、感染性腹膜炎、門靜脈血栓等發(fā)生的風險［13，16-17］。

在實驗室檢查方面，本研究發(fā)現(xiàn)PTVE 聯(lián)合PSE 較單獨PTVE 可提高血小板水平。PSE 可以使部分脾臟缺血無菌性壞死，失去吞噬破壞血細胞的能力，從而達到治療脾功能亢進的目的，提高血細胞尤其是血小板的數(shù)量［23］。有研究［24］發(fā)現(xiàn)，改良的PSE 術(shù)后脾動脈血流量降低，腹腔干血流再分布，肝動脈血流量增加，可減輕盜血現(xiàn)象，肝組織營養(yǎng)增加。同時通過降低門靜脈壓力，緩解肝組織缺氧缺血程度［10］，肝功能得到改善，白蛋白合成增加，但本Meta分析未發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后白蛋白水平有明顯差異。

本研究的主要局限性：（1）納入的文獻僅3篇為隨機對照研究，其余均為回顧性研究，且高質(zhì)量研究偏少，需要更高質(zhì)量的隨機對照研究來證實；（2）納入文獻的臨床試驗數(shù)據(jù)來源均來自中國，無其他國家的研究數(shù)據(jù)；（3）納入的其中2 篇文獻發(fā)現(xiàn)TIPS 聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞較PTVE 聯(lián)合PSE 降低門靜脈壓力效果更明顯，因而再出血率更低，但因TIPS手術(shù)復雜、費用高限制了其使用。并且，納入文獻的隨訪時間基本在6～24 個月，僅有1 篇文獻隨訪時間為5 年，因此PTVE 聯(lián)合PSE 長期療效以及較TIPS聯(lián)合栓塞治療效果如何還需要進一步驗證。

綜上，PTVE 聯(lián)合PSE 或PTVE 術(shù)后5～7 天序貫PSE治療較單獨PTVE 可降低門靜脈壓力，縮短門靜脈內(nèi)徑，從而降低再出血率、門靜脈高壓性胃腸病的發(fā)生率，并可提高血小板水平，降低病死率，提高患者的生存時間，是治療肝硬化門靜脈高壓出血的有效介入手段。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱軍源負責查閱國內(nèi)外文獻，篩選文獻，數(shù)據(jù)分析并撰寫論文；夏翊夫負責指導論文撰寫和審校；杜艷梅負責篩選文獻，數(shù)據(jù)分析；張春清負責指導論文撰寫，審校并最后定稿。