馬健，唐學(xué)貴

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肛腸科，四川 南充 637002

腸易激綜合征（IBS）是一種常見的功能性胃腸道疾病，無器質(zhì)性病變，臨床以腹痛、腹脹或腹部不適以及排便習(xí)慣、大便性狀改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)［1］。根據(jù)羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，IBS 可分為腹瀉型、便秘型、混合型以及未定型四種類型［2］。近年雖然對IBS 發(fā)病機(jī)制的研究較多，但其病理生理機(jī)制仍未完全清楚。腦腸互動是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與胃腸道之間的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，此調(diào)節(jié)機(jī)制失?？梢鹞改c功能紊亂。目前認(rèn)為，IBS 的發(fā)生與腸黏膜通透性增加、腸道免疫激活、腸道微生態(tài)紊亂、腸道動力異常、內(nèi)臟超敏、精神心理等因素綜合作用所致腦腸互動異常有關(guān)。神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFs）是一類對神經(jīng)細(xì)胞起營養(yǎng)作用的多肽分子，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、成熟以及維持神經(jīng)功能等生物學(xué)效應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，NTFs 數(shù)量改變或功能異常可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)參與介導(dǎo)內(nèi)臟超敏、維持腸道穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)精神情緒等，進(jìn)而導(dǎo)致腦腸互動異常，從而參與IBS 的發(fā)生。本文基于腦腸互動理論探究了NTFs 在IBS 中作用的研究進(jìn)展。

1 腦腸互動與IBS的關(guān)系

腦腸軸是指在CNS 與胃腸道之間的雙向調(diào)節(jié)軸［3］，在大腦與腸道聯(lián)系中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。腦腸軸對胃腸道調(diào)控是在CNS、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)相互協(xié)作下完成的，能夠調(diào)控胃腸道的運(yùn)動、分泌、感知等一系列功能［4］。CNS 通過腦腸軸之間的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)來傳遞神經(jīng)信號，進(jìn)而調(diào)控胃腸功能，而胃腸功能變化亦可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)影響CNS 的生理活動。通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)在CNS與胃腸道之間的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制被稱之為腦腸互動［5-6］。腦腸互動在調(diào)控胃腸道運(yùn)動、分泌、吸收、感知等功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

由神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)參與的腦腸互動通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、旁分泌、免疫系統(tǒng)等途徑共同發(fā)揮作用［7］。各種刺激信號傳入大腦，經(jīng)過加工處理及選擇后，最后在CNS、脊髓、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的回路中整合。經(jīng)整合處理后的信號通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)分泌相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、激素來調(diào)節(jié)一系列胃腸活動。一方面，長期的內(nèi)外界信號刺激可導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌功能失調(diào)，從而引起胃腸道感覺、運(yùn)動等功能失常，進(jìn)而出現(xiàn)腹部不適、腹痛、腹脹等癥狀。另一方面，胃腸不適可反作用于CNS，引起疼痛和精神心理異常，如煩躁易怒、抑郁、緊張焦慮等。同時，精神心理因素還可與神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)相互作用，從而調(diào)節(jié)IBS 癥狀的嚴(yán)重程度。腦腸互動異常可使腦腸肽水平變化，進(jìn)而影響胃腸動力，誘發(fā)或加重IBS。此外，腦腸互動異常還可導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，從而參與IBS的發(fā)生。

2 NTFs基于腦腸互動在IBS發(fā)病中的作用

NTFs 是一類由神經(jīng)所支配組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)分子，可參與神經(jīng)細(xì)胞的生長、發(fā)育和存活過程［8］。NTFs 主要包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NT-4）。其中，NGF、BDNF 與IBS 的發(fā)生關(guān)系密切。NTFs 通常以受體介導(dǎo)入胞的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢，再逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體，從而促進(jìn)神經(jīng)元胞體有關(guān)的蛋白質(zhì)合成［9］。胃腸道中廣泛分布著NTFs 及其受體，可對胃腸道的感覺、運(yùn)動和分泌產(chǎn)生重要影響。這些NTFs 及其受體異?？赡芘cIBS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 NGF 在IBS 發(fā)病中的作用 NGF 可通過與其特異性受體酪氨酸激酶受體A（Trk A）結(jié)合調(diào)控受體細(xì)胞增殖、存活及凋亡等。周珂鈮等［10］研究發(fā)現(xiàn)，降低血清NGF 水平能夠明顯改善IBS 患者焦慮、抑郁癥狀，提高其生存質(zhì)量。提示NGF 可能參與IBS精神心理方面的調(diào)節(jié)。BALEMANS 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，瞬時受體電位香草素受體1（TRPV1）可參與IBS 患者內(nèi)臟超敏的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NGF 與Trk A 結(jié)合后可增強(qiáng)TRPV1 表達(dá)，增加神經(jīng)元的痛覺靈敏度，從而介導(dǎo)內(nèi)臟超敏。由此推斷，IBS 患者腹部不適和精神心理問題可能與NGF/Trk A密切相關(guān)。

2.1.1 NGF/Trk A 的外周致敏作用 NGF 可參與炎癥及過敏反應(yīng)。在動物模型中發(fā)現(xiàn)，NGF 可促進(jìn)炎癥性疼痛的感知和傳導(dǎo)；在炎癥反應(yīng)過程中，NGF在IBS 患者結(jié)腸黏膜組織中表達(dá)上調(diào)［12］，并且NGF表達(dá)上調(diào)能夠激活Trk A，導(dǎo)致腸道干細(xì)胞分化為腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，使5-羥色胺（5-HT）分泌增多，從而促進(jìn)腸道蠕動和運(yùn)輸，加速胃腸排空。這可能是IBS 患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉的主要原因。在不同的組織損傷或炎癥程度下，NGF 從感覺神經(jīng)元釋放，與肥大細(xì)胞上的Trk A 結(jié)合，促進(jìn)肥大細(xì)胞分化和成熟，介導(dǎo)炎癥因子釋放，使NGF 表達(dá)增加，而NGF 反過來又與感覺神經(jīng)纖維相互作用，從而導(dǎo)致痛覺過敏。進(jìn)一步闡釋了NGF/Trk A的外周致敏作用是導(dǎo)致IBS 患者腹痛的主要原因。NGF 引起內(nèi)臟高敏感的機(jī)制可能與NGF 及其特異性受體Trk A 結(jié)合后調(diào)控TRPV1 敏感化及表達(dá)增加有關(guān)。NGF 還能激活多種肽能傷害感受器，進(jìn)而產(chǎn)生外周致敏作用［13］。此外，NGF 還可逆轉(zhuǎn)運(yùn)至背根神經(jīng)節(jié)，從而影響鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)，以此來降低鈣依賴的脫敏程度，同時以非鈣依賴的方式增敏TRPV1，進(jìn)一步介導(dǎo)內(nèi)臟超敏反應(yīng)。LI 等［14］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，抗NGF 治療和TRPV1 拮抗劑可抑制膽汁酸誘導(dǎo)的內(nèi)臟超敏反應(yīng)。膽汁酸可通過激活法尼醇X 受體表達(dá)，促進(jìn)NGF 表達(dá)，激活傷害感受器，從而形成內(nèi)臟超敏［15］，這種途徑形成的內(nèi)臟超敏可能與外周傷害感受器末梢敏感化有關(guān)。有研究將NGF 注射入肌肉后發(fā)現(xiàn)，除肌肉疼痛外還可出現(xiàn)超注射部位的壓痛，即繼發(fā)性痛覺過敏，這種現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制也可能與IBS 的內(nèi)臟超敏有關(guān)。楊易陳等［16］研究證實，結(jié)腸組織NGF/Trk A和TRPV1 表達(dá)升高是引起內(nèi)臟超敏的重要原因，通過電針治療降低結(jié)腸組織NGF/Trk A 和TRPV1 表達(dá)則可減輕內(nèi)臟高敏感性。由此可見，NGF/Trk A在介導(dǎo)內(nèi)臟超敏反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用，而內(nèi)臟高敏感性則被認(rèn)為是IBS 的核心發(fā)病機(jī)制。因此，NGF/Trk A的外周致敏作用與IBS的發(fā)生密切相關(guān)。

2.1.2 NGF/Trk A 的中樞致敏作用 以慢性持續(xù)性復(fù)發(fā)性疼痛為主要癥狀的IBS，其發(fā)生機(jī)制被認(rèn)為是腸道異常感覺傳入中樞所致［17］。中樞系統(tǒng)接受到異常刺激信號后，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行一系列胃腸道活動調(diào)節(jié)，長期的異常信號刺激導(dǎo)致調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)臟超敏與胃腸道不適感。IBS 與焦慮、抑郁、失眠和精神分裂癥等有較強(qiáng)的相關(guān)性［7］，其機(jī)制可能與NGF 異常表達(dá)導(dǎo)致海馬體突觸可塑性受損有關(guān)。董智瑀等［18］研究發(fā)現(xiàn)，NGF 可與BDNF 共同作用增加谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而增強(qiáng)中樞致敏作用。NGF 通過下丘腦-垂體-腎上腺軸介導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)類固醇等分泌，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)生理穩(wěn)態(tài)，在調(diào)節(jié)生理穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。NGF 合成、釋放改變和功能異?？蓪?dǎo)致生理、精神紊亂［19］。此外，NGF 含量改變還可誘發(fā)抑郁癥［19］，進(jìn)一步說明NGF在影響精神心理方面發(fā)揮著重要作用。由此可見，NGF/Trk A 可通過CNS對疼痛應(yīng)激增敏和影響精神心理兩個方面參與中樞致敏作用。

2.1.3 NGF/Trk A 對腸道屏障功能的影響 腸道屏障是機(jī)體防御功能的一道重要防線，能夠維持腸道穩(wěn)態(tài)。完整的腸道屏障功能與細(xì)胞間緊密連接密切相關(guān)。當(dāng)腸道屏障功能障礙時，細(xì)菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)可透過腸道屏障進(jìn)入血液，介導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，并促進(jìn)炎癥因子釋放，刺激脊髓背根神經(jīng)節(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)臟超敏。因此，腸道屏障功能障礙在IBS 的發(fā)病中起著重要作用。在IBS 中廣泛存在腸道黏膜屏障損傷，腸黏膜組織NGF 表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致5-HT含量改變［20］，引起腸道感覺、蠕動、分泌等功能改變，間接導(dǎo)致腹痛或腹瀉等不適。XU等［21］研究證實，腹瀉型IBS 患者結(jié)腸黏膜組織NGF 表達(dá)升高，通過與肥大細(xì)胞和感覺神經(jīng)纖維相互作用，致使腸黏膜屏障受損以及內(nèi)臟超敏。LEE 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在便秘型IBS 患者結(jié)腸黏膜組織中NGF、TRPV1表達(dá)明顯升高。升高的NGF 可與肥大細(xì)胞和感覺神經(jīng)纖維共同作用于腸上皮細(xì)胞，影響細(xì)胞間緊密連接蛋白的表達(dá)和定位，進(jìn)而導(dǎo)致腸道屏障功能障礙。腸道屏障功能受損后腸黏膜和黏膜下結(jié)構(gòu)暴露于腸道內(nèi)病原微生物和有害刺激下，引起腸黏膜炎癥-免疫激活，在此基礎(chǔ)上NGF 與位于感覺神經(jīng)纖維上的Trk A 結(jié)合，改變局部神經(jīng)元的可塑性，上調(diào)TRPV1 表達(dá)，導(dǎo)致感覺神經(jīng)末梢對生理刺激或有害刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)，從而參與IBS的病理生理過程。

2.2 BDNF 在IBS 發(fā)病中的作用 BDNF 分布于CNS、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等區(qū)域內(nèi)，但主要在CNS 內(nèi)表達(dá)，以海馬和皮質(zhì)的含量最豐富。BDNF 通過與酪氨酸激酶B（Trk B）結(jié)合而發(fā)揮作用。BDNF 能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和神經(jīng)突的生長以及增加突觸的可塑性，在CNS 的發(fā)育、維持和可塑性中發(fā)揮重要作用。ZHANG 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸黏膜組織BDNF 表達(dá)與腹痛嚴(yán)重程度、IBS-SSS 評分呈正相關(guān)；結(jié)腸黏膜組織BDNF 表達(dá)與內(nèi)臟敏感參數(shù)（第一感覺閾值、最大耐受閾值和RAIR 閾值）呈負(fù)相關(guān)；并且BDNF mRNA 在結(jié)腸黏膜組織中的表達(dá)顯著升高。結(jié)果表明，BDNF 可在IBS患者內(nèi)臟超敏中發(fā)揮重要作用。LINSALATA 等［23］研究亦發(fā)現(xiàn)，在具有軀體化障礙的IBS 患者中BDNF 與腹部不適有很大關(guān)聯(lián)。這可能與BDNF 能夠促進(jìn)黏膜神經(jīng)生長，并與其特異性受體Trk B結(jié)合而增加了神經(jīng)元的興奮性，以此來實現(xiàn)痛覺過敏，增加內(nèi)臟敏感性，從而參與IBS的發(fā)病有關(guān)；或與BDNF激活NMDA受體啟動和維持中樞敏感化有關(guān)。但目前其具體機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。武靜等［24］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，活化的P2X7受體可介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活并釋放BDNF，以此增加神經(jīng)元的興奮性，從而導(dǎo)致中樞痛覺敏感化。結(jié)果證實，BDNF 在導(dǎo)致中樞痛覺敏感化、造成慢性內(nèi)臟疼痛中發(fā)揮重要作用。此外，氧化應(yīng)激亦參與IBS 的病理生理過程［25］。有研究證實，通過減輕氧化應(yīng)激下結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞功能障礙可治療IBS。進(jìn)一步說明氧化應(yīng)激可參與IBS 的病理生理過程。而BDNF 與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，過氧化還原酶1（PRDX1）通過減少活性氧在細(xì)胞中發(fā)揮保護(hù)作用；焦慮和抑郁等情緒障礙與外周血BDNF 水平下降有關(guān)。SCOTTON 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，通過增加BDNF 和PRDX1 可減輕下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活引起的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)損傷，并且對負(fù)面情緒有一定的調(diào)節(jié)作用。這一結(jié)論與ZHANG等［27］研究結(jié)果部分重合，而后者側(cè)重于闡述PRDX1 與BDNF 在焦慮、抑郁等精神心理方面的作用，二者水平與IBS的心理癥狀密切相關(guān)。因此，BDNF 亦可從外周介導(dǎo)內(nèi)臟超敏、參與中樞神經(jīng)對疼痛增敏以及對精神心理調(diào)節(jié)等方面參與IBS 的病理生理過程，與NGF 有著許多相似之處，但其介導(dǎo)途徑又有所不同。

2.3 NT-3 在IBS 發(fā)病中的作用 關(guān)于NT-3 在IBS病理生理中作用的報道較少。NT-3 在CNS 和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中具有重要作用，已被證實是可影響腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的NTFs。NT-3 可直接作用于前體細(xì)胞，并可與其他NTFs 聯(lián)合作用，從而促進(jìn)腸神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞存活以及分化，在控制腸道蠕動方面起著重要作用。外周血NT-3 水平升高對感覺神經(jīng)元有不利影響，可能會引起腸道感覺神經(jīng)元增敏或脫敏，進(jìn)而影響腸道蠕動，造成便秘或腹瀉［28］。有研究發(fā)現(xiàn)，NT-3/酪氨酸激酶C（Trk C）信號缺失可導(dǎo)致腸道神經(jīng)元損失，特別是對黏膜下神經(jīng)叢神經(jīng)元的影響較為明顯。目前，雖然沒有明確研究證實NT-3 能夠直接影響IBS 發(fā)病，但可推測NT-3 能夠影響腸神經(jīng)元發(fā)育及其功能。腸蠕動受到影響后可能會引起腹部不適感，直接或間接參與IBS 的發(fā)病。此外，NT-3 在精神分裂癥發(fā)病中具有重要作用［29］。KESHRI 等［30］研究發(fā)現(xiàn)，NT-3 基因多態(tài)性可增加精神分裂癥的發(fā)生風(fēng)險，影響疾病嚴(yán)重程度，其機(jī)制可能與NT-3 在海馬體齒狀回中廣泛表達(dá)，并通過與Trk C結(jié)合調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生及海馬體突觸可塑性。NT-3在涉及精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，可通過激活ERK5和ERK1/2，并與BDNF一起作用于海馬神經(jīng)元，從而影響海馬神經(jīng)元的功能。因此，NT-3 非常有希望成為精神心理疾病的治療靶點(diǎn)［31］。而大多數(shù)IBS患者有精神心理障礙，NT-3是否可作為合并精神心理疾病IBS 患者的治療靶點(diǎn)有待于進(jìn)一步研究。

2.4 NT-4在IBS發(fā)病中的作用 目前，NT-4在NTFs家族中的研究較少。NT-4 和BDNF 一樣可與Trk B結(jié)合而發(fā)揮作用。NT-4 與Trk B 結(jié)合是否可發(fā)揮像BNDF 與Trk B 結(jié)合一樣的效果還需進(jìn)一步研究。LASZLO 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，NT-4能夠促進(jìn)海馬神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元存活和分化，然而NT-4能否通過影響海馬體功能參與IBS 的發(fā)病尚無確切證據(jù)。有研究在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，NT-4 在迷走神經(jīng)傳入小腸黏膜過程中具有重要作用［33］。迷走神經(jīng)含有軀體運(yùn)動纖維、軀體感覺纖維、內(nèi)臟運(yùn)動副交感纖維、內(nèi)臟感覺纖維四種神經(jīng)纖維，涉及軀體運(yùn)動、軀體感覺、內(nèi)臟運(yùn)動、內(nèi)臟感覺。因此，理論上NT-4 是可以通過干擾迷走神經(jīng)傳入腹腔來影響腹腔臟器的運(yùn)動和感覺，從而導(dǎo)致IBS的發(fā)生。

綜上所述，腦腸互動是CNS與胃腸道之間的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，腦腸互動異?？蓪?dǎo)致胃腸道的感覺、運(yùn)動和分泌失常，從而引起IBS發(fā)病。腦腸互動與神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，而NTFs是神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。其中，NGF、BDNF與IBS的發(fā)生關(guān)系密切，二者均可通過與相應(yīng)的特異性受體結(jié)合介導(dǎo)腦腸互動異常，從外周介導(dǎo)內(nèi)臟超敏、參與中樞神經(jīng)對疼痛增敏以及對精神心理調(diào)節(jié)等方面參與IBS的病理生理過程，兩者作用機(jī)制有相似之處，但其介導(dǎo)途徑又有所不同；而NT-3、NT-4與IBS的關(guān)系目前研究較少，二者作為有可能參與IBS發(fā)病的NTFs，其作用途徑、作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。