劉漢宇,楊 嬋,王雪茹,高 泓,3,謝春光,3△

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,成都 610075;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院,成都 610041;3.代謝性疾病中醫(yī)藥調(diào)控四川省重點實驗室,成都 610075)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由胰島素抵抗和胰島素分泌相對減少引起的以高血糖為特征的代謝性疾病,長期高血糖可導(dǎo)致各種并發(fā)癥,特別是包括心、腦和肢體血管在內(nèi)的大血管病變[1]。T2DM大血管病變的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化[2],臨床數(shù)據(jù)表明,T2DM患者的血管中普遍存在鈣化,80%的血管損傷和90%的冠狀動脈疾病患者均伴有鈣化[3]。血管鈣化(vascular calcification,VC)[4]是指鈣磷等礦物質(zhì)在脈管系統(tǒng)中的病理性沉積,可致使血管僵硬、脆弱甚至破裂,血液動力學(xué)受損,進而參與動脈粥樣硬化的形成,促進T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展,是T2DM大血管病變的重要病理特征,另外,血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)凋亡可釋放凋亡小體[5]和基質(zhì)囊泡[6],進而釋放大量促VC形成的相關(guān)成分,導(dǎo)致鈣磷等礦物質(zhì)沉積在動脈內(nèi)膜與中膜,最終形成VC。從VSMC凋亡到VC過程是促進T2DM大血管病變形成和發(fā)展的關(guān)鍵,故抗VSMC凋亡抑制VC是防治和改善T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的重要舉措。

中醫(yī)沒有T2DM大血管病變這一病名,根據(jù)患者的癥狀、體征及發(fā)病部位,可將其歸于“消渴-脈痹”范疇[7-8]。先天和后天等發(fā)病因素致使機體內(nèi)熱郁怫、氣陰兩虛、機體脈絡(luò)虛滯,最終形成“消渴-脈痹”。結(jié)合上文,提出“脈絡(luò)虛滯(凋亡鈣化)”是T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機,探討具有補虛活絡(luò)化瘀功效的中藥復(fù)方,恢復(fù)脈絡(luò)以通為用之生理功能,抑制VSMC凋亡和VC,是促進機體陰陽平衡,防治和改善T2DM大血管病變的重要策略。中醫(yī)藥防治T2DM大血管病變具有明顯優(yōu)勢,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者立足于傳統(tǒng)中醫(yī)理論,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù),不僅能完善中醫(yī)理論體系,為T2DM大血管病變的防治提供新思路與新方法,還可推動中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進程。

1 何謂脈絡(luò)學(xué)說

脈絡(luò)學(xué)說是中醫(yī)血脈理論中非常重要的一個概念,其認為脈絡(luò)系統(tǒng)是人體營衛(wèi)氣血津液交會生化、濡養(yǎng)臟腑四肢百骸的載體[9]。正如《素問·脈要精微論篇》中提到“夫脈者,血之府也”[10]30,《靈樞·經(jīng)水》言“經(jīng)脈者,受血而營之”[11]42,脈為血府,是容納血液的容器和運行血液的通道,可向全身輸送精微物質(zhì)。脈絡(luò)雖然常常統(tǒng)稱,但脈和絡(luò)在形態(tài)和功能上有所區(qū)別,如《靈樞·五味論》言“血脈者,中焦之道也,故咸入而走血矣”[11]123,《靈樞·經(jīng)脈》言“諸脈之浮而常見者,皆絡(luò)脈也”[11]38,《靈樞·衛(wèi)氣失?！费浴把獨庵?腧于諸絡(luò),氣血留居,則盛而起”[11]116,脈起著容納與運輸?shù)淖饔?故脈體長且粗大,而絡(luò)主要起著營養(yǎng)全身的作用,故浮于體表且淺顯、細小。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在形態(tài)大小上將血管分為大中型血管和毛細血管,大中型血管起著容納和運輸血液的作用,而毛細血管發(fā)揮物質(zhì)交換作用,這與中醫(yī)的脈和絡(luò)不謀而合。

所謂脈絡(luò)虛滯,是指脈和絡(luò)在虛損的基礎(chǔ)上發(fā)生瘀滯的病理狀態(tài),且脈絡(luò)瘀滯反過來亦可加重脈絡(luò)虛損,達到虛滯相伴、相互為患的結(jié)果。雖然脈為絡(luò)之始,絡(luò)為脈之續(xù),兩者在形態(tài)和功能上有所區(qū)別,但是脈絡(luò)始終經(jīng)營一身,使血氣周流不息,所以在此過程中,脈虛和絡(luò)虛常相互為患,脈絡(luò)虛損成為脈絡(luò)瘀滯的始動因素。先天稟賦不足,后天外邪侵體,飲食失宜,情志不調(diào)等發(fā)病因素致使機體陰陽失調(diào)、寒熱不均、血氣不寧,使脈體受損或者脈中氣血津液虛耗,進而致使機體氣血運行不暢,產(chǎn)生氣滯、血瘀、痰阻、脂凝、毒郁等瘀滯,脈絡(luò)不通,阻礙脈絡(luò)發(fā)揮正常生理功能,最后加重原發(fā)病并產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥。

2 脈絡(luò)虛滯(凋亡鈣化)是T2DM大血管病變的關(guān)鍵病機

氣陰兩虛是T2DM大血管病變的體質(zhì)基礎(chǔ),誘導(dǎo)血管-脈絡(luò)系統(tǒng)[12]從脈絡(luò)受損,脈中氣血津液不足到津血煎熬,瘀毒內(nèi)生的中醫(yī)病機,可應(yīng)象于高糖、高脂狀態(tài)誘導(dǎo)機體VSMC凋亡,繼而促進VC形成和發(fā)展的西醫(yī)機制,故脈絡(luò)虛滯與凋亡鈣化的病理過程相吻合,共同成為T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機。在堅持整體觀念和辨證論治的基礎(chǔ)上,調(diào)節(jié)脈絡(luò)虛滯,抑制VSMC凋亡和VC可防治和延緩T2DM大血管病變。

2.1 脈絡(luò)虛損(細胞凋亡)是T2DM大血管病變的始動環(huán)節(jié)

中醫(yī)認為T2DM病機為氣陰兩虛,一方面,氣陰兩虛,精微不足,脈體脆弱,或陰虛燥熱,脈體受灼;另一方面,脈中氣血津液虛耗,共同造就脈絡(luò)虛損的病理狀態(tài),在此病理狀態(tài)下,氣血運行不暢則生瘀滯。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為機體在高糖、高脂、炎癥或者氧化應(yīng)激等因素的刺激下,VSMC既可以激活體內(nèi)修復(fù)過程,也可能因為刺激過大而發(fā)生凋亡[13],如高糖可以激活核因子(nuclear factor,NF)-κB增加VSMC對促凋亡刺激的敏感性[14];另外,在動脈損傷的情況下,氧化應(yīng)激可通過活性氧(reactive oxygen species,ROS)在血管壁中的快速累積以及激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路等途徑誘導(dǎo)早期VSMC凋亡[15],促進血管炎癥和內(nèi)膜增生,繼而為VC的發(fā)生發(fā)展提供有利條件。故而在脈絡(luò)虛損(細胞凋亡)的基礎(chǔ)之上促進脈絡(luò)瘀滯(血管鈣化)發(fā)生,是T2DM大血管病變的始動環(huán)節(jié)。

2.2 脈絡(luò)瘀滯(血管鈣化)是T2DM大血管病變的直接惡果

在脈絡(luò)虛損的基礎(chǔ)上,一方面,脈體虛損和脈中氣血津液虛耗,致使血氣運行通道萎軟和狹窄,血氣運行缺乏原料和動力,脈中呈現(xiàn)瘀滯的病理狀態(tài);另一方面,陰虛燥熱,煉津成痰,熬血成瘀,凝脂為濁,如若不加以防治,最終毒郁而發(fā),后果嚴重?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)機制研究發(fā)現(xiàn)VSMC凋亡產(chǎn)生凋亡小體[16]和基質(zhì)囊泡[17-18],凋亡小體和基質(zhì)囊泡破裂可釋放磷脂、鈣、磷、鈣結(jié)合蛋白、膜聯(lián)蛋白(annexin)、羥基磷灰石單晶體等促VC產(chǎn)物[6],如磷脂可以聚集Ca2+,使其生成無定形磷酸鈣并進一步轉(zhuǎn)化為磷灰石;具有堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性的鈣和磷可形成利于堿性鈣磷沉積的微環(huán)境,誘導(dǎo)大量鈣磷沉積;鈣結(jié)合蛋白可以結(jié)合細胞外的基質(zhì)蛋白,誘導(dǎo)鈣鹽沉積;annexins蛋白(Ⅱ,Ⅳ,Ⅴ)可與Ⅱ和Ⅹ膠原結(jié)合,激活基質(zhì)囊泡Ca2+通道活性,誘導(dǎo)Ca2+聚集;羥基磷灰石單晶體可以促進羥基磷灰石礦化沉積,以上種種途徑均導(dǎo)致鈣磷等產(chǎn)物沉積在血管平滑肌中膜和內(nèi)膜,最終誘發(fā)VC,進一步參與T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展。故而脈絡(luò)瘀滯(血管鈣化)是T2DM大血管病變發(fā)展的直接惡果。

總之,調(diào)節(jié)脈絡(luò)虛滯,抑制VSMC凋亡和VC,改善血管-脈絡(luò)系統(tǒng)病理狀態(tài),是防治和改善T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的重要舉措。

3 補虛活絡(luò)化瘀法指導(dǎo)T2DM大血管病變的防治

3.1 T2DM大血管病變防治注重恢復(fù)脈絡(luò)系統(tǒng)以通為用

《靈樞·邪客》言“補其不足,瀉其有余,調(diào)其虛實,以通其道而去其邪”[11]136,脈絡(luò)系統(tǒng)以通為用,脈絡(luò)生理功能正常和氣血運行通暢是維持正常生命活動的基礎(chǔ),也是T2DM大血管病變防治的根本目標(biāo)。T2DM大血管病變發(fā)病部位在血管-脈絡(luò)系統(tǒng),脈絡(luò)虛滯(凋亡鈣化)作為其關(guān)鍵病機,其病性是本虛標(biāo)實,當(dāng)以扶正祛邪為治療原則。在扶正祛邪治則的指導(dǎo)下,運用補虛活絡(luò)化瘀治法可恢復(fù)脈絡(luò)系統(tǒng)生理功能,使氣血運行通暢。一方面,扶正補虛使脈道完整和堅韌,同時還可補給虛耗之氣血津液,以解脈絡(luò)之虛損;另一方面,活絡(luò)化瘀使氣滯、血瘀、痰阻、脂凝、毒郁等瘀滯消散,以除脈絡(luò)之瘀滯,此法標(biāo)本兼顧,虛實統(tǒng)籌,可恢復(fù)脈絡(luò)以通為用,促進機體陰陽平衡,防治和延緩T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

3.2 具有補虛活絡(luò)化瘀功效的參芪復(fù)方可恢復(fù)脈絡(luò)系統(tǒng)以通為用

參芪復(fù)方是成都中醫(yī)藥大學(xué)謝春光教授臨床上使用數(shù)十年的經(jīng)驗方,具有益氣養(yǎng)陰活血、補虛活絡(luò)化瘀之功效,該方組成包括人參、黃芪、地黃(生)、山茱萸、山藥、丹參、天花粉、大黃(酒制)八味中藥,其中人參、黃芪共為君藥,大補益氣,養(yǎng)血生津;天花粉、山藥、地黃、山茱萸共為臣藥,補肺、脾、腎、三焦之陰液耗損,同時兼顧涼血清熱,使陰足氣充,血氣得以正常通行,君臣共奏扶正補虛之功;丹參、大黃同為佐藥發(fā)揮化瘀行滯、活絡(luò)祛邪之效。以上諸藥相配,扶正補虛以復(fù)脈絡(luò)虛損,活絡(luò)化瘀可緩脈絡(luò)瘀滯,且益氣不留瘀,活血不傷血,氣血雙調(diào),標(biāo)本兼顧,虛實統(tǒng)籌,恢復(fù)脈絡(luò)以通為用之生理功能,疾病得以恢復(fù)。

多項臨床研究結(jié)果表明,參芪復(fù)方具有調(diào)控糖脂代謝紊亂、抑制機體炎癥反應(yīng)、改善胰島素抵抗[19]、抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]等作用,進而改善T2DM大血管病變患者的臨床癥狀,延緩其病理過程,參芪復(fù)方對T2DM大血管病變具有明確的防治作用。另外,多項動物實驗結(jié)果亦表明,參芪復(fù)方可減輕糖尿病大鼠大血管組織形態(tài)學(xué)改變、改善內(nèi)皮功能障礙[21-22]、抑制大鼠胸主動脈半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3的表達、降低胸主動脈內(nèi)皮細胞凋亡程度[23],同時還可降低動脈內(nèi)膜中層厚度,增加中膜彈性纖維數(shù),對糖尿病大血管病變血管內(nèi)皮具有保護作用[24-25],特別是參芪復(fù)方中的人參皂苷Rb1[26]、黃芪皂苷[27]、丹參素[28]等主要活性成分,可以通過下調(diào)細胞凋亡相關(guān)蛋白水平,如caspase-3、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)等蛋白,抑制VSMC凋亡,進而降低主動脈鈣含量、鈣沉積和ALP活性等,最終抑制VC,延緩T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

總之,運用具有補虛活絡(luò)化瘀功效的中藥復(fù)方,可恢復(fù)脈絡(luò)系統(tǒng)以通為用之功能,抑制VSMC凋亡和VC,最終延緩T2DM大血管病變的發(fā)生和發(fā)展,特別是經(jīng)過臨床療效和動物實驗驗證的參芪復(fù)方,繼續(xù)探究和完善其防治T2DM大血管病變的機制,對今后攻克糖尿病難題具有重大現(xiàn)實意義。

4 結(jié)語

T2DM大血管病變危害嚴重,防治不佳可進一步導(dǎo)致糖尿病足、中風(fēng)等各種嚴重并發(fā)癥,且發(fā)生發(fā)展機制十分復(fù)雜,涉及代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血流動力學(xué)改變等過程。近年來,T2DM大血管病變的機制研究如火如荼,故而本文以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為立足點,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究,深入探討T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的機制,提出相應(yīng)治法和有效處方,不僅可以有效防治和延緩T2DM大血管病變,還可為今后的各項基礎(chǔ)研究提供理論依據(jù)和思路,進而推動傳統(tǒng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進程。