郭欣玥 彭佳歡 許慧琳 余勇夫 秦國友△

（1復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室 上海 200032； 2上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海 201100）

癌癥是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要來源之一，2019 年全球由癌癥所致的傷殘調(diào)整生命年高達(dá)2.5 億［1］。高血壓人群可能是各種癌癥的高危人群，既往研究發(fā)現(xiàn)高血壓與多種癌癥發(fā)生有關(guān)［2-3］。2018 年全國調(diào)查顯示我國成年人高血壓患病率高達(dá)27.5%［4］，且高血壓患病率呈上升趨勢［5］。因而有必要重點(diǎn)關(guān)注該人群中癌癥發(fā)生的危險因素，以進(jìn)行針對性干預(yù)。

體重指數(shù)（body mass index，BMI）作為反映身體成分的指標(biāo)，與健康風(fēng)險直接相關(guān)［6］。既往研究發(fā)現(xiàn)，BMI 過高或過低都會增加癌癥發(fā)生風(fēng)險［7-10］。年齡也是癌癥發(fā)生的重要因素［11］，不同年齡下BMI與癌癥的關(guān)系可能有所差異［12］。有必要探究BMI和年齡的聯(lián)合效應(yīng)，為各年齡段人群預(yù)防癌癥的最佳BMI 范圍提供信息。

既往研究分析BMI 與年齡對癌癥的作用時，多將年齡作為重要的協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整，或?qū)⑷巳焊鶕?jù)年齡進(jìn)行分組，一方面損失了年齡信息，另一方面不同的分組方式也不利于結(jié)果比較［10，13］。本研究將BMI 與年齡作為連續(xù)型變量以平滑函數(shù)的形式進(jìn)行分析，使用廣義加性Cox 比例風(fēng)險模型建立雙變量響應(yīng)模型［14］，全面分析BMI 與年齡對癌癥發(fā)生的單獨(dú)和聯(lián)合作用。

資 料 和 方 法

研究對象本研究數(shù)據(jù)來自上海市閔行區(qū)電子健康信息系統(tǒng)，該系統(tǒng)自2007 年開始使用，實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)化的管理［15］。本研究納入2007—2015 年進(jìn)入上海市閔行區(qū)電子健康信息系統(tǒng)的20～85 歲高血壓患者252 302 名，進(jìn)一步排除BMI 數(shù)據(jù)缺失或≥40.0 kg/m2的極端值（n=5 001）、隨訪3 個月內(nèi)發(fā)生癌癥或失訪（n=3 788）、其他協(xié)變量缺失（n=3 141）及非上海常住人口（n=27 978），最終納入212 394 名。

研究內(nèi)容和方法本研究為回顧性隊列研究，隨訪時間從患者首次在系統(tǒng)登記為高血壓開始，截至癌癥發(fā)生、死亡、其他原因失訪或2018 年12 月31日?；€信息包括年齡、自我報告的身高和體重以及其他協(xié)變量，包括性別、血壓、糖尿病、慢性病家族史（包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、卒中）、吸煙、飲酒和體育鍛煉情況。至少每半年進(jìn)行一次隨訪，以確定是否發(fā)生癌癥［15-16］。

相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義高血壓診斷參照WHO指南［17］，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）和/或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg。暴露定義及分類：根據(jù)研究對象基線自我報告的身高和體重計算BMI，依照WHO 標(biāo)準(zhǔn)［6］，BMI≤18.5 kg/m2為低體重，18.5～24.9 kg/m2為正常體重，25.0～29.9 kg/m2為超重，BMI≥30.0 kg/m2為肥胖。為比較不同年齡階段的影響，將年齡分為青年階段（20～44 歲）、中年階段（45～59 歲）和老年階段（60～85 歲）。結(jié)局測量：根據(jù)國際疾病分類第十版確定癌癥病例，編碼C00～D49 計入結(jié)局。所有疾病均由專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行診斷和確認(rèn)。協(xié)變量定義：糖尿病診斷參照《中國糖尿病防治指南》［18］，糖尿病典型癥狀且空腹血糖≥7.0 mmol/L 或2 h 糖耐量試驗血糖≥11.1 mmol/L。吸煙定義為超過1 年每天吸煙≥1 支；規(guī)律飲酒定義為超過1 年每周飲酒≥2 次；規(guī)律鍛煉定義為每周高強(qiáng)度體育活動≥75 min 或中等強(qiáng)度體育活動≥150 min。

統(tǒng)計學(xué)方法使用R 4.2.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量采用進(jìn)行描述，分類變量采用頻數(shù)和百分比進(jìn)行描述。采用廣義加性Cox 比例風(fēng)險模型分析BMI、年齡與癌癥發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。廣義加性模型可將自變量擬合為平滑函數(shù)納入模型，具有極高的靈活性［19］。本研究使用R 語言的mgcv包，可將廣義加性模型與Cox 比例風(fēng)險模型結(jié)合，對自變量的平滑函數(shù)進(jìn)行良好的擬合和估計［20］。

首先，建立BMI 及年齡對癌癥發(fā)生作用的單變量響應(yīng)模型：

其中，h（t，X）是X因素存在時t時刻的風(fēng)險率函數(shù)，h0（t）表示t時刻的基準(zhǔn)風(fēng)險率函數(shù)。BMI、年齡、SBP和DBP作為連續(xù)型變量以平滑函數(shù)形式納入模型，記為s（BMI）、s（age）、s（SBP）、s（DBP）。C表示調(diào)整的其余混雜因素，包括性別、糖尿病、慢性病家族史（包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、卒中）、吸煙、飲酒和體育鍛煉情況。

采用雙變量響應(yīng)模型分析BMI 和年齡對癌癥發(fā)生的聯(lián)合作用：

模型中BMI 和年齡的二元平滑函數(shù)記為s（BMI，age），其余同單變量響應(yīng)模型?；谠撃Ｐ蜆?gòu)建曲面圖，將BMI 和年齡的作用可視化。進(jìn)一步排除吸煙者、糖尿病患者以及隨訪時間＜3 年的研究對象后進(jìn)行敏感性分析，來減少吸煙、基線疾病狀態(tài)產(chǎn)生的混雜偏倚以及隨訪時間過短可能產(chǎn)生的反向因果。

結(jié) 果

基線特征本研究共納入高血壓患者212 394名，共隨訪1 749 538 人年，隨訪期間22 141 名患者新發(fā)癌癥。研究對象中男性99 038 名，女性113 356名，平均年齡（63.26±10.91）歲，平均BMI 為（24.18±3.05）kg/m2。BMI 分類：正常占61.5%、低體重占2.4%、超重占32.3%、肥胖占3.8%。不同BMI 分類的人群基線特征詳見表1。

表1 研究對象基本特征描述Tab 1 Baseline characteristics of the study population［n（%） or ］

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(續(xù)表 1)

表1 研究對象基本特征描述Tab 1 Baseline characteristics of the study population［n（%） or ］

BMI： Body mass index； SBP： Systolic blood pressure； DBP： Diastolic blood pressure； CVD： Cardiovascular diseases.

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單變量響應(yīng)模型圖1 反映了年齡、BMI 對癌癥發(fā)生的單獨(dú)作用，二者的平滑曲線均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。年齡與癌癥發(fā)生風(fēng)險基本呈線性趨勢，隨著年齡增大，癌癥發(fā)生風(fēng)險增加。BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險呈現(xiàn)出非線性的“U”型關(guān)聯(lián)：BMI 在26 kg/m2左右時癌癥發(fā)生風(fēng)險最低；BMI＜26 kg/m2時，癌癥發(fā)生風(fēng)險均隨BMI 降低而增加；BMI＞26 kg/m2時，癌癥發(fā)生風(fēng)險均隨BMI 升高而增加。

圖1 年齡和BMI 的單變量響應(yīng)曲線Fig 1 Independent exposure-response curves of age and BMI

不同年齡階段，BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險呈現(xiàn)出不同的關(guān)聯(lián)（圖2）。在青年人群中BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險無明顯關(guān)聯(lián)（平滑曲線P=0.876）。中年人群、老年人群和整體人群的結(jié)果相似，BMI 過低與過高均會增加癌癥發(fā)生風(fēng)險。

圖2 不同年齡階段的BMI 單變量響應(yīng)曲線Fig 2 Independent exposure-response curves of BMI in the young， middle-aged and old population

雙變量響應(yīng)模型圖3 為雙變量響應(yīng)模型的曲面圖結(jié)果，建立的二元平滑曲面有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。不同BMI 下，隨著年齡增加，癌癥發(fā)生風(fēng)險增加（圖3A 和3C）；不同年齡下，BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)不同（圖3B、3C 和3D）：年齡＜45 歲時，BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系不明顯；隨著年齡增大，BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險的“U”型關(guān)系愈發(fā)明顯，BMI 過低或過高，癌癥發(fā)生風(fēng)險均增加。

進(jìn)一步排除吸煙者、糖尿病患者以及隨訪時間小于3 年者后進(jìn)行敏感性分析（圖4），結(jié)果與圖3 結(jié)果基本一致。隨著年齡增大，BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險的“U”型關(guān)系愈發(fā)明顯，在老年階段最為明顯。

討 論

本研究使用來自上海市閔行區(qū)電子登記系統(tǒng)的大樣本高血壓人群，采用雙變量響應(yīng)模型，全面分析了不同年齡和BMI 下癌癥發(fā)生風(fēng)險的變化。研究發(fā)現(xiàn)年齡與癌癥發(fā)生風(fēng)險整體呈線性趨勢，而BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險整體呈“U”型。不同BMI 下，隨著年齡增大，癌癥發(fā)生風(fēng)險均增加。在青年人群中BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險無明顯關(guān)聯(lián)，在中老年人群中BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險呈“U”型關(guān)聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn)BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險顯示出“U”型關(guān)系，體重過低或過高均會增加癌癥發(fā)生風(fēng)險。既往研究也顯示類似的結(jié)果，有研究發(fā)現(xiàn)體重過低是喉癌的危險因素［8］，體重過低的男性胃癌及肝癌發(fā)生率較高［21］?？赡艿臋C(jī)制是低體重人群常存在營養(yǎng)不良以及多種微量營養(yǎng)素缺乏，使其免疫功能受損，導(dǎo)致癌癥風(fēng)險增高［8，22］。英國及西班牙的大型隊列研究顯示，BMI 增加與腎癌、膽囊癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥有關(guān)，且BMI 與食管癌、肝癌等發(fā)生呈“U”型非線性關(guān)系［10，23］。超重或肥胖與癌癥的關(guān)聯(lián)存在多種可能機(jī)制，如超重和肥胖人群往往存在高胰島素血癥，而胰島素對許多細(xì)胞有生長促進(jìn)作用，長期高胰島素狀態(tài)創(chuàng)造了有利于腫瘤發(fā)展的環(huán)境［24］。為減少混雜、反向因果等偏倚，本研究進(jìn)一步排除吸煙者、糖尿病患者以及隨訪時間＜3 年者后進(jìn)行敏感性分析，得到了與原人群類似的結(jié)果。因此有必要對高血壓人群積極地進(jìn)行干預(yù)和指導(dǎo)，使其BMI 控制在合理范圍內(nèi)，以減少癌癥發(fā)生風(fēng)險。

本研究還發(fā)現(xiàn)不同年齡階段，BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系不同，BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)在中老年人群更為明顯。全球子宮癌負(fù)擔(dān)的研究發(fā)現(xiàn)高BMI 的老年女性患子宮癌的風(fēng)險更高，但也有研究表明非老年人群BMI 與癌癥發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)更為明顯［8］，其原因可能是不同年齡階段癌譜存在差異，而不同癌癥與BMI 關(guān)聯(lián)存在異質(zhì)性［10］。如2017年上海市15～45 歲人群癌癥發(fā)病的主要類型為甲狀腺癌，45～59 歲人群癌譜存在明顯男女差異，男性癌癥發(fā)病的主要類型為肺癌及消化系統(tǒng)癌癥，女性為甲狀腺癌、乳腺癌及肺癌；60～85 歲人群癌癥發(fā)病的主要類型為肺癌和結(jié)直腸癌［25］。未來需要更廣泛深入的研究，以探索不同年齡下，BMI 與不同癌癥之間的關(guān)聯(lián)。

本研究采用雙變量響應(yīng)模型，對年齡和BMI 做分段處理，充分利用了數(shù)據(jù)信息，全面反映了不同年齡和BMI 與癌癥發(fā)生的共同作用。本研究也存在一些局限性：首先，未對BMI 信息進(jìn)行多次隨訪收集，無法分析BMI 變化與癌癥風(fēng)險的關(guān)聯(lián)；其次，僅將所有癌癥發(fā)生作為結(jié)局，未分析BMI 與不同種類癌癥發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)；再者，雙變量響應(yīng)模型重點(diǎn)在與探索變量間的復(fù)雜關(guān)系和趨勢，無法提供效應(yīng)的參數(shù)估計與推斷；最后，僅納入了上海市閔行區(qū)電子健康信息系統(tǒng)中的高血壓患者，研究結(jié)論的外部有效性有待進(jìn)一步驗證。

綜上所述，本研究利用雙變量響應(yīng)模型探索了BMI 和年齡對癌癥發(fā)生風(fēng)險的聯(lián)合效應(yīng)。結(jié)果顯示，對于高血壓人群，特別是中老年人群，應(yīng)注意將BMI 保持在合理范圍之內(nèi)，避免過高或過低，從而減少癌癥發(fā)生的風(fēng)險。

作者貢獻(xiàn)聲明郭欣玥 文獻(xiàn)調(diào)研，論文撰寫，數(shù)據(jù)分析。彭佳歡 文獻(xiàn)調(diào)研，數(shù)據(jù)整理和分析，論文修改。許慧琳 研究設(shè)計和指導(dǎo)，數(shù)據(jù)收集和整理，論文修改。余勇夫，秦國友 研究設(shè)計和指導(dǎo)，論文修改，資助獲取。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。