蔡高平，余 陽(yáng)

（江漢大學(xué) a.醫(yī)學(xué)部，湖北 武漢 430056；b.附屬醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430015）

胃癌（GC）是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，侵襲性能力較強(qiáng)，在亞洲地區(qū)發(fā)病率較高［1］。我國(guó)早期胃癌的診斷率較低，僅10%左右，大部分胃癌病例確診時(shí)已為進(jìn)展期。進(jìn)展期胃癌即使行腫瘤根治術(shù)，腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍較高。大量臨床研究表明，10%～20%的進(jìn)展期胃癌病人在擬行手術(shù)時(shí)已存在腹膜種植轉(zhuǎn)移［2］。此外，治療性手術(shù)后的復(fù)發(fā)也比較常見(jiàn)，有研究［3-5］表明46%的患者出現(xiàn)術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)，60%的患者因腹膜復(fù)發(fā)死亡。腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，中位生存期為3～6 個(gè)月，5 年生存率為0［4，6］。胃癌是所有胃腸道惡性腫瘤中腹膜轉(zhuǎn)移最高的疾?。?］。如果胃壁發(fā)生全層侵犯，腫瘤細(xì)胞則通過(guò)直接接觸擴(kuò)散到腹膜腔。Roviello 等［6］的研究顯示，伴有漿膜浸潤(rùn)的胃癌腹膜復(fù)發(fā)的幾率更高。在手術(shù)操作中腫瘤細(xì)胞也可能脫離并形成腹腔轉(zhuǎn)移。同時(shí)切除腫瘤周?chē)馨凸芗把軙r(shí)腫瘤細(xì)胞也可能會(huì)溢出而形成腹膜轉(zhuǎn)移［8-9］。因此如何預(yù)防和治療進(jìn)展期胃癌腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高患者生存非常重要。近年來(lái)腹腔熱灌注化療技術(shù)被越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用在消化道惡性腫瘤并腹膜轉(zhuǎn)移的患者中，且多數(shù)報(bào)道能明顯降低腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后。腹腔熱灌注化療（HIPEC）是通過(guò)熱灌注化療機(jī)將化療藥物加熱到41～43 ℃后持續(xù)作用于腹腔，一般時(shí)間為1 h，以清除游離腫瘤細(xì)胞，熱療可以增強(qiáng)化療藥物的效能，更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，熱量通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞中的DNA 修復(fù)機(jī)制，并通過(guò)蛋白質(zhì)變性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而增加對(duì)藥物的攝?。?0-12］。通過(guò)持續(xù)的灌洗能讓腫瘤細(xì)胞與化療藥物充分接觸，最好地發(fā)揮化療藥物的效能，同時(shí)因?yàn)椤案鼓?血漿屏障”，化療藥物能夠在腹腔內(nèi)形成高濃度，而血液濃度相較于全身化療時(shí)的藥物濃度低，沒(méi)有明顯的全身副作用。

臨床上關(guān)于奧沙利鉑聯(lián)合腹腔熱灌注化療在進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后早期預(yù)防性應(yīng)用中的報(bào)道較少，本研究主要探討奧沙利鉑聯(lián)合腹腔熱灌注化療在有腹膜轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展期胃癌患者行根治性手術(shù)后早期應(yīng)用的安全性和有效性，為以后臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析江漢大學(xué)附屬醫(yī)院2018 年1 月-2020 年1 月收治的100 例局部進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料，其中55 例于胃癌根治術(shù)后行腹腔熱灌注化療（HIPEC）治療定義為觀察組，同時(shí)收集患者灌注前后腹腔灌洗液，并行脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)；45 例行胃癌根治手術(shù)后未行HIPEC 治療定義為對(duì)照組。所有患者術(shù)后均按替吉奧+奧沙利鉑方案行6～8 周期的全身化療。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理學(xué)確診為結(jié)胃腺癌；②T分期為T(mén)2～T4a 期，依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第七版分期標(biāo)準(zhǔn)；③外周血檢查、心、肺、肝腎功能檢查結(jié)果經(jīng)評(píng)估能耐受手術(shù)，術(shù)中探查無(wú)腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且所有手術(shù)患者手術(shù)均達(dá)到R0 切除；④年齡18～80 歲，病歷資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未進(jìn)行胃癌根治術(shù)，僅應(yīng)用HIPEC 行姑息性治療的患者；②選擇姑息性手術(shù)；③既往存在其他腫瘤病史者。

1.3 研究對(duì)象一般特征

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，2018 年1 月-2020 年1 月共有100 例胃癌患者符合要求。55 例胃癌患者行胃癌根治術(shù)加腹腔熱灌注化療治療定義為觀察組（HIPEC 組），觀察組（HIPEC 組）55 例患者中男性30 例，女性25 例，平均年齡為（64.89±10.23）歲；45 例胃癌患者只行胃癌根治術(shù)定義為對(duì)照組：45 例患者中男25 例，女20 例，平均年齡為（66.57±8.05）歲。術(shù)前均充分告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，患者在術(shù)前簽署手術(shù)同意書(shū)，同時(shí)腹腔熱灌注化療組需簽署腹腔熱灌注化療手術(shù)同意書(shū)，本研究經(jīng)過(guò)江漢大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 研究方法

所有患者均行腹腔鏡下胃癌根治術(shù)，手術(shù)均由同一組手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)醫(yī)師團(tuán)隊(duì)嚴(yán)格按照腹腔鏡胃癌根治術(shù)手術(shù)操作流程及標(biāo)準(zhǔn)完成，遵照日本胃癌協(xié)會(huì)（JGCA）的手術(shù)治療指南，標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行腹腔鏡胃切除術(shù)和D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中均達(dá)到R0 切除。行HIPEC 治療的患者手術(shù)結(jié)束后在其脾窩、肝臟膈面及膀胱直腸陷凹（女性為子宮直腸陷凹）各放置一根有多個(gè)側(cè)孔的引流管作引流，分別于左上腹、右上腹及右下腹壁引出并縫合固定。關(guān)閉腹腔后即刻行首次HIPEC，一般手術(shù)結(jié)束后1～2 d 可行第2 次，術(shù)后3 d 至一周內(nèi)完成第3 次。將體外循環(huán)管道連接熱化療灌注機(jī)，設(shè)定熱灌注化療灌注溫度為43 ℃，灌注流量200～500 mL/min，灌注時(shí)間一般為60～90 min，灌注袋內(nèi)加入奧沙利鉑100 mg+5%葡萄糖3 000～4 000 mL。將灌注液預(yù)熱到38 ℃后打開(kāi)進(jìn)水閥開(kāi)關(guān)開(kāi)始進(jìn)入治療過(guò)程，逐步將溫度升至43 ℃并控制溫度在（43 ±0.5）℃，治療結(jié)束后關(guān)閉循環(huán)管道并解除與引流管的連接，引流管接引流袋裝置。

腹腔灌洗液收集及脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)：手術(shù)操作前用250 mL 生理鹽水沖洗腹腔，并收集腹腔沖洗液200 mL 裝入無(wú)菌標(biāo)本袋并標(biāo)記為熱灌注化療前腹腔灌洗液，手術(shù)及腹腔熱灌注化療結(jié)束后收集腹腔灌注液200 mL 裝入無(wú)菌標(biāo)本袋并標(biāo)記為熱灌注化療后腹腔灌注液，將標(biāo)本送病理科檢測(cè)，離心沉淀后行細(xì)胞蠟片包埋制片。

熱灌注組與對(duì)照組患者均于術(shù)后3～4 周內(nèi)按替吉奧+奧沙利鉑方案行全身化療，所有病例術(shù)后均完成6～8 化療周期。

1.5 觀察指標(biāo)資料收集

收集兩組患者的一般臨床資料包括如性別、年齡、BMI、腫瘤T 分期、腫瘤切除范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，收集兩組圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)包括吻合口瘺、感染、下肢深靜脈血栓形成、出血、骨髓抑制等，收集腹腔熱灌注化療組患者前后腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)情況，同時(shí)收集兩組患者1 年、3 年的腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，部分單元格T＜5 的計(jì)數(shù)資料則采用Fisher 精確概率法。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

2018 年8 月-2020 年1 月共有100 例胃癌患者符合要求，腹腔熱灌注化療組即觀察組55 例，平均年齡為（64.89±10.23）歲，男性30 例，女性25 例；觀察組BMI 為（21.49±2.57）；T 分期為T(mén)2 期8 例，T3 期21 例，T4 期26 例；手術(shù)行近端胃切除患者9 例，遠(yuǎn)端胃切除39 例，全胃切除7 例；術(shù)后手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性病例30 例。對(duì)照組45 例，平均年齡為（66.57±8.05）歲，男25 例，女20 例；BMI 為（21.76±2.01）；T 分期為T(mén)2 期3 例，T3 期18 例，T4 期24 例；手術(shù)行近端胃切除患者7 例，遠(yuǎn)端胃切除30 例，全胃切除8 例；術(shù)后手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性病例21 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤部位、T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料情況Tab.1 Clinical data of two groups of patients

2.2 兩組患者并發(fā)癥及不良反應(yīng)比較

腹腔熱灌注化療組中吻合口瘺1 例（1.81%，1/55）、腹腔內(nèi)出血1 例（1.81%，1/55）、切口感染1 例（1.81%，1/55）、腸梗阻1 例（1.81%，1/55）、肺部感染2 例（3.63%，2/55）、下肢靜脈血栓形成1 例（1.81%，1/55）、骨髓抑制10 例（18.18%，10/55）；對(duì)照組：吻合口瘺1 例（2.22%，1/45）、切口感染2 例（4.44%，2/45）、肺部感染3 例（6.66%，3/45）、腹腔出血1 例（2.22%，1/45）、腸梗阻1 例（2.22%，1/45）、下肢靜脈血栓形成1 例（2.22%，1/45）、骨髓抑制1 例（2.22%，1/45）。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)中吻合口瘺、腹腔出血、腸梗阻、切口感染、肺部感染以及下肢靜脈血栓發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而HIPEC 治療會(huì)增加骨髓抑制發(fā)生率（P=0.02）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況Tab.2 Complications and adverse reactions of patients in both groups /n（%）

2.3 兩組患者的腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較

表3 為患者隨訪情況，患者平均隨訪22 個(gè)月（5～36 個(gè)月），腹腔熱灌注化療組術(shù)后1 年腹腔內(nèi)腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移1 例，腹腔內(nèi)腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為1.81%（1/55）；對(duì)照組6 例，腹腔內(nèi)腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為13.33%（6/45），兩組術(shù)后1 年腹腔內(nèi)腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后3 年腹腔熱灌注化療組為3 例，腹腔內(nèi)腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為5.45%（3/55），對(duì)照組為12 例，腹腔內(nèi)腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為26.66%（12/45）；兩組術(shù)后3 年腹腔內(nèi)腹膜復(fù)發(fā)情況比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腹腔熱灌注化療組術(shù)后1 年有2 例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1 例為肝轉(zhuǎn)移、1 例為肺轉(zhuǎn)移，對(duì)照組有3 例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1 例肝轉(zhuǎn)移、1 例肺轉(zhuǎn)移、1 例胸椎骨轉(zhuǎn)移；術(shù)后3 年腹腔熱灌注化療組有7 例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移3 例、肺轉(zhuǎn)移2 例、腦轉(zhuǎn)移1 例、骨轉(zhuǎn)移1 例，對(duì)照組有9 例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝臟轉(zhuǎn)移4 例、肺轉(zhuǎn)移3 例、腦轉(zhuǎn)移1 例、胸壁轉(zhuǎn)移1 例；兩組患者1 年、3 年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者術(shù)后1 年、3 年腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況Tab.3 Peritoneal recurrence,metastasis,and distant metastasis in two groups of patients at 1 and 3 years after operation/n

2.4 腹腔熱灌注化療組熱灌注前后腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)情況

行熱灌注化療前所收集的腹腔灌洗液中共有11 例患者腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)出癌細(xì)胞，脫落細(xì)胞陽(yáng)性率為20%（11/55），腹腔熱灌注化療后腹腔脫落細(xì)胞檢測(cè)均未檢測(cè)出癌細(xì)胞。

3 討論

胃癌在我國(guó)屬于高發(fā)的惡性腫瘤，病死率較高。腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是影響患者預(yù)后的重要因素之一。過(guò)去腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是惡性腫瘤的終末期表現(xiàn)，往往采取姑息性治療，隨著人們對(duì)腫瘤生物學(xué)的不斷認(rèn)識(shí)，腹膜復(fù)發(fā)被認(rèn)為是腫瘤的局部復(fù)發(fā)，有的患者經(jīng)過(guò)積極的治療后生存期明顯改善，部分患者可以治愈，因此國(guó)際腹膜腫瘤學(xué)會(huì)（PSOGI）已經(jīng)提出使用細(xì)胞減瘤手術(shù)（CRS）聯(lián)合腹腔內(nèi)化療作為一種新的治療手段治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移［13］。關(guān)于使用細(xì)胞減瘤手術(shù)（CRS）和熱腹腔內(nèi)化療（HIPEC）來(lái)改善腹膜轉(zhuǎn)移方面預(yù)后報(bào)道一直在增加［1，14-15］。Allievi等［15］報(bào)道了一項(xiàng)單中心的回顧性研究，將患者分為兩組：有腹膜轉(zhuǎn)移高危風(fēng)險(xiǎn)的胃癌患者（輔助HIPEC 組）和胃癌并腹膜轉(zhuǎn)移或腹腔腫瘤細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性患者（治療性CRS 和HIPEC 組）。以總生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS）結(jié)果為研究終點(diǎn)指標(biāo)。共41 例原發(fā)性胃癌患者接受了手術(shù)和HIPEC：輔助HIPEC 組14 例（34.1%），治療性CRS 和HIPEC 組27 例（65.9%）。輔助HIPEC 組的1 年和3 年的OS 分別為85.7%和71.4%，而1 年和3 年的DFS 分別為71.4%和64.3%。在治療性CRS 組和HIPEC 組中，1 年和3 年的OS 分別為60.3%和35.1%，而1 年和3 年的DFS 分別為38%和32.6%。治療性CRS 組和HIPEC 組患者的單因素生存分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學(xué)為印戒細(xì)胞癌是影響患者OS 的危險(xiǎn)因素，而PCI ＞12 和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與DFS 的降低相關(guān)。因此CRS+HIPEC 治療能明顯提高有腹膜轉(zhuǎn)移高危風(fēng)險(xiǎn)的胃癌患者和胃癌并腹膜轉(zhuǎn)移患者的OS 和DFS，從而改善患者預(yù)后。Glehen 等［16］在法國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)大型、多中心、回顧性研究，評(píng)估了159 例接受CRS 并在術(shù)中或術(shù)后腹腔熱化療的PC 患者。完成完整細(xì)胞減瘤切除術(shù)（CC-0）的患者生存期為15 個(gè)月，1 年和5 年生存率分別為61%和23%。CYTO-CHIP 研究比較了胃癌PC 患者的CRS 和CRS+HIPEC，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用CRS 相比，CRS+HIPEC 的1 年（67.9% vs 48.5%）、3 年（27.1% vs 13.1%）和5 年（20.2% vs 7.4%）生存率更高，有研究［17-18］提示CRS+HIPEC 可以使PCI 評(píng)分在12～15 的胃癌患者生存獲益。關(guān)于胃癌患者腹膜轉(zhuǎn)移學(xué)說(shuō)大部分學(xué)者現(xiàn)在普遍接受的Paget 的“種子和土壤”理論，最初，癌癥細(xì)胞與原發(fā)腫瘤斷開(kāi)連接，遷移到腹膜，并附著在間皮細(xì)胞上。隨后的階段是它們通過(guò)基底膜侵入腹膜下組織，并隨著血管生成而增殖［19］。大致過(guò)程為胃癌原發(fā)腫瘤細(xì)胞中黏附蛋白表達(dá)減少，引起腫瘤細(xì)胞脫離，脫離的腫瘤細(xì)胞與腹膜結(jié)合，由于表面上的CD44 黏附顆粒，細(xì)胞骨架發(fā)生變化并遷移到腹膜下間隙，細(xì)胞與暴露的腹膜上皮基底膜緊密結(jié)合。隨后，它們分泌降解腹膜血屏障的蛋白酶，并深入腹膜下組織。侵襲的進(jìn)一步階段是新血管的形成，新血管給腹腔轉(zhuǎn)移病癥提供營(yíng)養(yǎng)［20］。有研究［21］顯示腹部手術(shù)后腹腔內(nèi)會(huì)出現(xiàn)多種類(lèi)型的免疫細(xì)胞，對(duì)于因腫瘤行腹腔手術(shù)的患者，在手術(shù)前后進(jìn)行腹腔灌洗離心后從中間層回收細(xì)胞，并分析其表型和功能，與術(shù)前灌洗相比術(shù)后具有成熟表型的CD66b（+）腫瘤細(xì)胞患者的低密度中性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，純化LDN 的短期培養(yǎng)產(chǎn)生了許多SYTOX、核酸染色以及組蛋白和髓過(guò)氧化物酶陽(yáng)性的線狀結(jié)構(gòu)，表明NETs 的形成。人胃癌癌癥細(xì)胞MKN45、OCUM-1 和NUGC-4 選擇性地附著在NETs 上，這被DNAse I 預(yù)處理完全消除。裸鼠腹膜內(nèi)（IP）LDN 與MKN45-共轉(zhuǎn)移強(qiáng)烈增加腹膜轉(zhuǎn)移形成，而隨后的IP 給藥DNAseⅠ強(qiáng)烈抑制了腹膜轉(zhuǎn)移的形成。在胃切除的大網(wǎng)膜組織表面發(fā)現(xiàn)許多NETs 樣結(jié)構(gòu)。腹膜表面的NETs 有助于腹腔內(nèi)游離腫瘤細(xì)胞的聚集和生長(zhǎng)。

腹腔熱灌注化療在剛開(kāi)始應(yīng)用時(shí)并發(fā)癥發(fā)生率高，關(guān)于腹腔熱灌注化療的安全性問(wèn)題一直以來(lái)都是大家關(guān)注的重點(diǎn)。本研究結(jié)果表明：腹腔熱灌注化療組與對(duì)照組在圍手術(shù)期并發(fā)癥如吻合口瘺、腹腔出血、腸梗阻、切口感染、肺部感染以及下肢靜脈血栓發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但腹腔熱灌注化療組有10 例出現(xiàn)骨髓抑制不良反應(yīng)，對(duì)照組有1 例，兩組在骨髓抑制不良反應(yīng)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02 ＜0.05）。腹腔熱灌注化療一定程度上會(huì)增加骨髓抑制不良反應(yīng)的發(fā)生率，但骨髓抑制情況較輕，多無(wú)需特殊處理，可自行恢復(fù)。本研究認(rèn)為腹腔熱灌注化療技術(shù)在規(guī)范的操作下應(yīng)用是安全的，但仍需要做好術(shù)前評(píng)估、選擇合適的病例、術(shù)中注意密切監(jiān)測(cè)患者生命體征、術(shù)后定期復(fù)查血、生化相關(guān)指標(biāo)。Yang 等［22］將患者隨機(jī)分為CRS+HIPEC 與單獨(dú)CRS 組，注意到HIPEC 組的中位生存期更長(zhǎng)（11.0 個(gè)月vs 6.5 個(gè)月，P=0.046），而兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似。在一項(xiàng)單一機(jī)構(gòu)的研究中，Kim 等［23］報(bào)道了CRS+HIPEC 治療胃癌合并PM（腹膜轉(zhuǎn)移）患者的CRS 沒(méi)有改善。一篇關(guān)于通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（rct）評(píng)價(jià)熱腹腔化療（HIPEC）患者進(jìn)展期胃癌（AGC）的短期和長(zhǎng)期生存期研究［24］，1 091 例患者被隨機(jī)分為HIPEC 組和對(duì)照組。結(jié)果顯示，在1 年、2 年和3 年隨訪時(shí)，HIPEC 組與對(duì)照組之間的生存率無(wú)顯著差異，而在5 年隨訪時(shí)，總生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腸吻合口瘺、骨髓抑制、惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組相比，HIPEC 可改善AGC 伴/無(wú)腹膜癌的患者的長(zhǎng)期OS，而不增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但短期OS 無(wú)獲益。

本研究提示兩組患者術(shù)后1 年、3 年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組術(shù)后1 年、3 年腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腹腔熱灌注化療組術(shù)后1 年、3 年腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較對(duì)照組低，且差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腹腔熱灌注化療能明顯降低患者術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。筆者認(rèn)為腹腔熱灌注化療主要清除的是腹腔內(nèi)游離的腫瘤細(xì)胞和腹腔內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不屬于腹腔熱灌注化療的治療范疇。胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的初始階段多屬于區(qū)域性轉(zhuǎn)移，較少同時(shí)發(fā)生其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。

Sugarbaker 等［25］發(fā)表的一篇對(duì)胃癌患者使用HIPEC 聯(lián)合順鉑和阿霉素的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)有顯示出總體生存獲益（P=0.2），治療組和對(duì)照組早期的腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分別為19.6%和47.1%，HIPEC（P＜0.001）治療組能降低腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果與之相似。Granieri 等［26］對(duì)關(guān)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的12 項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，CRS+HIPEC 治療的患者可以使患者術(shù)后1 年、2 年、3 年和5 年的生存收益。接受CRS+HIPEC 的患者的1 年、2 年、3 年和5 年生存率分別為86.9%、70.5%、63.7%和55.7%。CRS+HIPEC 在預(yù)防和治療兩方面均可改善局部進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后。然而，由于術(shù)后并發(fā)癥和病死率遠(yuǎn)不可忽略不計(jì)，嚴(yán)格的患者選擇對(duì)獲得最佳結(jié)果至關(guān)重要。若合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則CRS+HIPEC 應(yīng)用受限制。Brandl 等［27］通過(guò)對(duì)1994 年至2014 年接受治療的448 例胃癌并腹膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行隊(duì)列研究分析，共納入28 例患者，平均年齡為53.0 歲，平均PCI 值為3.3。總中位生存期為11.0 年（最小5.0 年，最大27.9 年）。細(xì)胞減瘤手術(shù)（CC-0）和PCI ＜6 為影響預(yù)后的重要因素。12/28 例患者的腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間中位數(shù)為9.6 年，與無(wú)復(fù)發(fā)的患者相比，其中位總生存期較低（P=0.002）。采用CRS 和HIPEC 治療的胃癌PM患者可長(zhǎng)期生存甚至治愈。患者預(yù)后與完整的細(xì)胞減瘤手術(shù)和低PCI 有關(guān)。

Rosa 等［28］對(duì)85 例進(jìn)展期胃癌患者行回顧性分析，分別為單純手術(shù)組、CRS+治療性HIPEC 組和手術(shù)+預(yù)防性HIPEC 組，三組5 年OS 分別為9%、27%和33%。預(yù)防性HIPEC 組與單純手術(shù)組（P=0.05）、治療性HIPEC 組與單純手術(shù)組（P=0.03）、治療性HIPEC 組與預(yù)防性HIPEC 組（P=0.04）的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單純手術(shù)組、CRS+治療性HIPEC 組和手術(shù)+預(yù)防性HIPEC 組的5 年DFS 分別為9%、20% 和30%。預(yù)防性HIPEC 組與單獨(dú)手術(shù)組（P＜0.000 1）、治療性HIPEC 組與單獨(dú)手術(shù)組（P=0.008）、治療性HIPEC 組與預(yù)防性HIPEC組（P=0.05）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AGC 接受手術(shù)加HIPEC 的患者比單純手術(shù)治療的患者有更好的OS 和DFS。Yonemura 等［29］報(bào)道，PCI ≤6 以及完成的細(xì)胞減瘤手術(shù)與較高的生存率相關(guān)，但確切的PCI 臨界值尚未確定。Yang 等［30］使用了PCI ≤20，而有的人認(rèn)為PCI ≤12 是CRS+HIPEC 治療更好預(yù)后的指標(biāo)［31-32］。Chia 等［33］報(bào)道了81 例接受CRS+HIPEC 的胃癌患者中，PCI ≤7 的這部分患者被證實(shí)5 年OS 最高。這一結(jié)論也得到了其他多項(xiàng)研究的支持［34-35］。雖然尚未確定PCI 的臨界值，但對(duì)于在該患者群體中使用PCI ≤7 來(lái)考慮CRS+HIPEC 已達(dá)成共識(shí)。

本研究對(duì)腹腔熱灌注化療組行了術(shù)前、術(shù)后腹腔脫離癌細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，HIPEC 組中共有11 例患者腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)出癌細(xì)胞，脫落細(xì)胞陽(yáng)性率為20%（11/55），腹腔熱灌注化療后腹腔脫落細(xì)胞檢測(cè)均未檢測(cè)出癌細(xì)胞，證實(shí)腹腔熱灌注化療對(duì)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞有較好的清除作用。腹膜內(nèi)播散是胃癌轉(zhuǎn)移形成的典型機(jī)制，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer）第8 版TNM 分類(lèi)，腹腔內(nèi)游離癌癥細(xì)胞（IFCC）的診斷與M（轉(zhuǎn)移）分類(lèi)同等對(duì)待。IFCC 是通過(guò)剝離進(jìn)入腹腔而從原發(fā)腫瘤脫離的細(xì)胞。IFCC 的來(lái)源可能是醫(yī)源性的，因?yàn)樵谀[瘤切除過(guò)程中手術(shù)技術(shù)不當(dāng)，可能導(dǎo)致腹腔內(nèi)播散。腹腔灌洗的細(xì)胞學(xué)檢查被認(rèn)為是確認(rèn)IFCC存在的金標(biāo)準(zhǔn)；然而，它的靈敏度普遍很低。為了提高檢查的靈敏度和可靠性，應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)。在GC 患者中檢測(cè)到IFCC 的情況下，患者應(yīng)具備化療資格，或者可能應(yīng)考慮使用溫?zé)岣骨换煛２煌瑖?guó)家對(duì)胃癌腹腔內(nèi)腹膜轉(zhuǎn)移的分期也有區(qū)別，美國(guó)癌癥委員會(huì)把從腹腔穿刺細(xì)胞學(xué)制劑中檢測(cè)到的癌癥細(xì)胞將此特征歸類(lèi)為M1，而《日本胃癌分類(lèi)》第13 版中，腹腔內(nèi)游離的癌癥細(xì)胞被歸類(lèi)為IV 期疾病［20］。臨床工作中應(yīng)充分認(rèn)識(shí)進(jìn)展期胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的高危因素，有研究［36-39］認(rèn)為一般與T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Borrmann 分型相關(guān)，T3、T4 胃癌病人發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較T1、T2 病人高6 倍以上；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高3.8 倍；Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型較Ⅰ型和Ⅱ型高2 倍以上；淋巴結(jié)外浸潤(rùn)病人腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)上升18 倍之多。Cotte 等［40］觀察到GC 分期與腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率之間的相關(guān)性。該研究納入了1 334 名胃腸道癌癥患者，包括200 名GC 患者。細(xì)胞學(xué)檢查的材料是用200 mL 鹽水腹腔灌洗獲得的。等待2 分鐘后，從Douglas 袋中吸出50 mL 腹腔液；癌癥患者pT3/T4 期細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率為95.8%，提示癌癥細(xì)胞直接從原發(fā)腫瘤脫落。La Torre 等［41］還強(qiáng)調(diào)，IFCC 細(xì)胞學(xué)檢查的陽(yáng)性結(jié)果取決于癌癥的分期。該研究包括64 名GC 患者。打開(kāi)腹腔后，將200 mL 生理鹽水沖洗腹腔；將液體均勻分散到Douglas 袋、結(jié)腸旁溝以及右側(cè)和左側(cè)腹膜下區(qū)域。隨后，從腹腔的各個(gè)部位收集50 mL 灌洗液用于細(xì)胞學(xué)檢查。在研究中，11%的患者IFCC 的細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性；86%的患者分期為pT3/T4 期。此外，71%的患者觀察到GC G3/G4 的分化程度。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，在腹膜細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性的患者中，癌癥進(jìn)展更快，預(yù)后更差。早期腹膜轉(zhuǎn)移的診斷較困難，CT 檢查對(duì)微小的轉(zhuǎn)移病灶診斷價(jià)值有限，一般對(duì)高度可疑的病人可考慮行腹腔內(nèi)取腹水取樣，檢測(cè)有無(wú)游離的腫瘤細(xì)胞，對(duì)可疑病灶行組織病理學(xué)檢查，還可以行腹腔鏡探查。2019 年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的胃癌診療指南推薦術(shù)前檢查懷疑腹膜轉(zhuǎn)移，則應(yīng)行診斷性腹腔鏡檢查與腹腔灌洗液細(xì)胞 學(xué)檢測(cè)［42］。Wong 等［43］的研究 證實(shí)，RT-PCR 檢測(cè)提高了GC 患者腹腔內(nèi)IFCC 檢測(cè)的敏感性。156 名患者在腹腔鏡手術(shù)期間進(jìn)行了腹腔灌洗。所獲得的灌洗液被設(shè)計(jì)用于細(xì)胞學(xué)檢查和使用RT-PCR 檢測(cè)癌胚抗原（CEA）。31 名（19.9%）患者在細(xì)胞學(xué)檢查中觀察到IFCC 的存在，而使用RT-PCR 的58 名（37.2%）患者獲得了陽(yáng)性結(jié)果。與經(jīng)典細(xì)胞學(xué)檢查相比，CEA 的RT-PCR 檢查具有更高的亞臨床腹腔內(nèi)播散檢測(cè)能力和更高的敏感性。Takebayashi 等［44］評(píng)估了IFCC 的生存能力及其在體內(nèi)形成轉(zhuǎn)移的能力，從102 例GC 患者的腹腔灌洗中獲得IFCC，隨后癌癥細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)物上增殖；研究的后續(xù)階段是將癌癥細(xì)胞注射到小鼠的腹腔。在研究中，使用了24 只裸鼠，在注射IFCC 后，將其培育6 周，然后用戊巴比妥安樂(lè)死。剖腹術(shù)后，收集腹膜結(jié)節(jié)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。在4 只小鼠中發(fā)現(xiàn)了組織學(xué)上與低分化腺癌相當(dāng)?shù)母鼓そY(jié)節(jié)。這項(xiàng)研究證實(shí)IFCC 能夠形成腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。本研究認(rèn)為在具有腹膜轉(zhuǎn)移高危因素的胃癌患者中早期使用腹腔熱灌注化療是安全的，并且預(yù)防腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移療效顯著，值得臨床推廣和應(yīng)用。