曹維,金杜欣,2*,劉瑞,吳滿剛,葛慶豐,于海

1(揚(yáng)州大學(xué) 食品科學(xué)與工程學(xué)院,江蘇 揚(yáng)州,225127)2(揚(yáng)州大學(xué) 廣陵學(xué)院,江蘇 揚(yáng)州,225000)

Ⅱ型糖尿病是一類受多因素影響的慢性代謝性疾病。根據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,全球共有5.37億成年人(20～79歲)患有糖尿病,預(yù)計到2045年糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到7.83億。Ⅱ型糖尿病的發(fā)病會引起許多臨床并發(fā)癥,如心血管疾病、眼病、腎病等[1-2]。因此,控制Ⅱ型糖尿病的發(fā)生及發(fā)展是保障國民健康的重要議題。目前,治療Ⅱ型糖尿病發(fā)展的常規(guī)方法是口服降糖藥物如雙胍類、磺酰脲類和格列奈類等,但長期服用降糖藥物會產(chǎn)生耐藥性及藥物副作用。因此,尋找天然源低毒、高效的降糖活性產(chǎn)物對于Ⅱ型糖尿病的防治是當(dāng)前社會的迫切需求,且具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

黃酮類化合物是一類以2-苯基色原酮為基本母核衍生的次生代謝產(chǎn)物,廣泛存在于蔬菜、水果和茶葉等中,在改善和防治Ⅱ型糖尿病中發(fā)揮重要的作用[3-4]。然而,大部分黃酮類化合物由于自身分子結(jié)構(gòu)原因,導(dǎo)致其在體內(nèi)的生物利用度極低。而黃酮類化合物進(jìn)入體內(nèi)后與腸道微生物相互作用直接影響它們的生物活性。此外,越來越多的研究證實(shí)腸道菌群與Ⅱ型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)性。從黃酮類化合物調(diào)節(jié)的腸道菌群出發(fā)探究其改善Ⅱ型糖尿病的途徑可能為闡明黃酮類化合物調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病的分子機(jī)制提供新的思路。因此,本文將結(jié)合近年來國內(nèi)外研究動態(tài),從腸道菌群與Ⅱ型糖尿病之間的關(guān)系、黃酮類化合物對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)和黃酮類化合物調(diào)節(jié)腸道菌群改善Ⅱ型糖尿病的機(jī)制等多個角度進(jìn)行全面的綜述,以期闡明黃酮類化合物調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病的分子機(jī)制,并為天然源降糖藥物的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1 腸道菌群與Ⅱ型糖尿病之間的關(guān)系

人體腸道中寄生的微生物種群統(tǒng)稱為腸道菌群,鑒于其數(shù)量龐大、種類繁多,又被稱為“人類第二大基因組”。腸道菌群分布平衡對人體健康發(fā)揮著重要的作用。Ⅱ型糖尿病與腸道菌群關(guān)系緊密,腸道內(nèi)有益菌群減少或條件性致病菌群的增多,會引起腸道慢性炎癥,導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。研究表明,Ⅱ型糖尿病患者的腸道菌群出現(xiàn)不同程度的紊亂,主要表現(xiàn)為一些產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌的豐度降低和一些條件致病菌豐度的增加[5]。REN等[6]將經(jīng)過芹菜素喂養(yǎng)小鼠的糞菌移植到高脂飲食喂養(yǎng)小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)小鼠體重減輕和腸道菌群發(fā)生改變,與直接用芹菜素喂養(yǎng)的小鼠研究結(jié)果一致,進(jìn)一步證實(shí)了芹菜素的改善作用是由腸道菌群介導(dǎo)的,表明黃酮化合物在一定程度上可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善Ⅱ型糖尿病。由此可見,調(diào)節(jié)腸道菌群可能為Ⅱ型糖尿病提供新的預(yù)防和治療策略。

2 黃酮類化合物調(diào)控Ⅱ型糖尿病效果

近幾十年來,大量體外、動物模型以及相關(guān)臨床試驗(yàn)表明,膳食中的黃酮類化合物可改善Ⅱ型糖尿病。在7項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn),黃酮類化合物攝入量最高受試者比攝入量最低受試者患Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險降低了11%[7]。另外,研究得出可可黃烷-3-醇對受試者體內(nèi)的脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗和全身炎癥有顯著的改善[8]。在一項(xiàng)針對93名糖尿病女性進(jìn)行的為期一年的雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,根據(jù)胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)評估發(fā)現(xiàn),在含有黃酮類化合物的飲食干預(yù)下,顯著降低胰島素抵抗和改善胰島素敏感性[9]。同樣,ASADI等[10]讓62名Ⅱ型糖尿病患者每天2次口服富含黃酮的香蜂花提取物膠囊,持續(xù)服用12周后發(fā)現(xiàn)香蜂花提取物可使受試者胰島β細(xì)胞活性顯著提高。綜上,黃酮類化合物可能是調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的有益活性產(chǎn)物。然而,黃酮類化合物對Ⅱ型糖尿病影響的臨床試驗(yàn)開展稍不足,因此,需要更具體的實(shí)驗(yàn)設(shè)計和更大樣本量的臨床試驗(yàn),以揭示黃酮類化合物在調(diào)控Ⅱ型糖尿病發(fā)揮的作用。

3 黃酮類化合物與腸道菌群的相互作用調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病

3.1 黃酮類化合物對腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響

在Ⅱ型糖尿病患者中,腸道菌群的失調(diào)會導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生,而眾多研究證實(shí)攝入富含黃酮類化合物如槲皮素、芹菜素等食物可以改善腸道菌群紊亂,降低胰島素抵抗,抑制炎癥和氧化應(yīng)激[11-12]。表明黃酮化合物在一定程度上可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)來改善Ⅱ型糖尿病。

3.2 黃酮類化合物對腸道菌群代謝產(chǎn)物和酶的影響

通常情況下,腸道菌群代謝產(chǎn)物有助于維持宿主的正常生理功能,而腸道菌群產(chǎn)生的有害代謝產(chǎn)物會導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)展。黃酮類化合物不僅調(diào)節(jié)腸道微生物多樣性,腸道菌群代謝產(chǎn)物也會受到一定的影響。黃酮類化合物可增加產(chǎn)短鏈脂肪酸菌群的豐度,促進(jìn)腸道微生物對黃酮類化合物的代謝并產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸。此外,黃酮類化合物在調(diào)節(jié)腸道菌群組成的同時,可影響腸道菌群產(chǎn)生與宿主能量代謝、物質(zhì)代謝及遺傳信息傳遞等生理過程密切相關(guān)的酶,除了幾種羥化酶(包括糖苷酶、葡萄糖醛酸酶、硫酸酯酶、酰胺酶和酯酶)之外,還有催化各種氧化、還原、脫羧、去甲基和環(huán)裂解反應(yīng)的微生物酶,腸道菌群產(chǎn)生的各種酶對機(jī)體的代謝具有重要的影響[13]。研究表明,黃烷醇可引起消化酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)生拮抗,減少葡萄糖轉(zhuǎn)移,有助于代謝障礙患者維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[14]。KRAVCHENKO等[15]研究發(fā)現(xiàn),槲皮素可提高Wistar大鼠腸道內(nèi)β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶的活性。

3.3 腸道菌群對黃酮類化合物的代謝轉(zhuǎn)化作用

大多數(shù)情況下,腸道菌群對黃酮類化合物的代謝不是通過單一的腸道微生物,而是通過多種腸道微生物的共同協(xié)作,借助腸道菌群產(chǎn)生的特定酶的作用共同完成的復(fù)雜過程。黃酮類化合物通常以O(shè)-糖苷或C-糖苷形式存在,在大腸和小腸中都會發(fā)生去糖基化,不同黃酮化合物會被不同部位的酶或腸道菌代謝,其轉(zhuǎn)化過程一般包括去糖基化反應(yīng)、去甲基化反應(yīng)、脫羥基化反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)以及環(huán)裂變反應(yīng)等,不同黃酮類化合物在腸道菌群介導(dǎo)代謝下形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似。對于單糖黃酮苷,可以被腸細(xì)胞中的酶和腸道菌群水解為相應(yīng)的苷元,而非單糖黃酮苷需要盲腸和大腸中的專性或兼性厭氧菌作用下才會發(fā)生去糖基化。黃酮苷被糖苷酶水解后,若黃酮母核上有取代基(甲氧基或羥基)在腸道菌中的相應(yīng)酶作用下脫甲基或脫羥基化。然后進(jìn)一步經(jīng)過C環(huán)還原加氫、開環(huán)裂解等過程生成小分子環(huán)裂解代謝物。食源性黃酮在腸道菌群作用下的代謝產(chǎn)物主要包括間苯三酚、苯乙酸衍生物和苯丙酸衍生物等。目前已被報道證實(shí)槲皮素可以在細(xì)枝真桿菌、梭狀芽胞桿菌、脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等腸道菌群的作用下被還原,還原C環(huán)2,3位的雙鍵,開環(huán)裂解形成對應(yīng)的互變異構(gòu)體查耳酮,最終水解為間苯三酚和苯乙酸衍生物[16-18]。橙皮素在長雙歧桿菌R0175、鼠李糖乳桿菌NCTC10302、糞鏈球菌、楔狀桿菌、丁酸弧菌作用下發(fā)生環(huán)裂變,生成3-(3′-羥基-4′-甲氧基苯基)丙酸,然后去甲基化生成3-(3′,4′-二羥基苯基)丙酸,再通過連續(xù)的去羥基化轉(zhuǎn)化為3-(3′-羥基苯基)丙酸和3-(苯基)丙酸[19-20]。而大豆異黃酮被腸道菌群分泌的酶如黃豆苷元還原酶、二氫黃豆苷元酶等酶分解,通過去糖基化、去甲基化、去羥基化和還原反應(yīng)產(chǎn)生2種主要代謝物,一種還原產(chǎn)物雌馬酚,另一個是去氧甲基安哥拉紫檀素[21]。其中代謝產(chǎn)物雌馬酚能夠降低Ⅱ型糖尿病大鼠腎臟組織氧化應(yīng)激和炎癥因子水平,發(fā)揮腎臟保護(hù)效應(yīng)[22]。由此可見,腸道菌群可以促進(jìn)食源性黃酮在人體中代謝吸收,進(jìn)一步提高黃酮化合物及其代謝產(chǎn)物的生物活性,在促進(jìn)人體健康上有著不可或缺的作用。

4 黃酮類化合物通過腸道菌群調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病的作用及機(jī)制

目前,食源性黃酮類化合物通過腸道菌群調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病的作用途徑主要包括:a)作用于胰腺,通過調(diào)節(jié)胰島素相關(guān)信號通路,改善胰島功能、促進(jìn)胰島素分泌;b)作用于肝臟,通過促進(jìn)糖原合成,抑制糖異生,改善肝功能及糖代謝;c)抑制促炎因子分泌,減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷;d)作用于腸道,抑制腸道對糖吸收,并調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及腸道菌群代謝產(chǎn)物水平,促進(jìn)腸道健康從而改善Ⅱ型糖尿病。

4.1 調(diào)節(jié)胰島素相關(guān)信號通路

食源性黃酮化合物在腸道菌群作用下代謝生成的酚酸可改善肝臟、肌肉組織、脂肪細(xì)胞及胰島細(xì)胞的胰島素信號傳導(dǎo)。通過修復(fù)胰島β細(xì)胞,減少胰島β細(xì)胞凋亡促進(jìn)胰島素分泌。研究表明磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸激酶(serine-threonine kinase,AKT)是胰島素信號傳導(dǎo)的經(jīng)典途徑之一。胰島β細(xì)胞釋放胰島素后激活肝臟、骨骼肌細(xì)胞表面胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)受體磷酸化,進(jìn)而活化PI3K,促使磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)向磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate,PIP3)的轉(zhuǎn)化后激活A(yù)KT,促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter,GLUT4)表達(dá),進(jìn)而改善胰島素信號傳導(dǎo),改善胰島素抵抗(insulin resistance,IR),維持血糖的穩(wěn)定。GLUT4在促進(jìn)骨骼肌和肌肉組織中葡萄糖吸收中起重要作用,GLUT4易位至細(xì)胞膜可刺激葡萄糖攝取,促進(jìn)肝臟中糖原合成。腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)被激活后促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4轉(zhuǎn)位,增加骨骼肌葡萄糖攝取。研究證明,槲皮素及其腸道代謝產(chǎn)物可通過激活A(yù)MPK通路和IRS1/PI3K/AKT信號通路,增加肌肉細(xì)胞對葡萄糖的攝取,降低血糖水平[23]。5-(3′,5′-二羥基苯基)-γ-戊內(nèi)酯是表沒食子兒茶素沒食子酸酯在腸道菌群作用下生成的主要環(huán)裂解代謝物之一,也被發(fā)現(xiàn)對GLUT4的轉(zhuǎn)位有促進(jìn)作用,同時也促進(jìn)AMPK信號通路的磷酸化[24]。ORMAZABAL等[25]在肥胖受試者的內(nèi)臟脂肪組織中研究了花青素及其主要代謝物原兒茶酸對脂肪組織的胰島素反應(yīng)性和炎癥的影響,研究證明該化合物能夠通過增加肥胖志愿者內(nèi)臟脂肪組織中的IRS1和AKT磷酸化水平來預(yù)防IR。此外,原兒茶酸還可以減輕炎癥反應(yīng),抑制促炎因子的分泌。

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路與IR、胰島細(xì)胞增殖緊密相關(guān)。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-jun n-terminal kinase,JNK)和p38 MAPK是MAPK主要成員。ERK/p38MAPK通路可改善胰島β細(xì)胞,促進(jìn)胰島素分泌;抑制JNK磷酸化可有效保護(hù)胰島細(xì)胞,上調(diào)骨骼肌攝取葡萄糖的能力,改善IR、降低血糖。黃酮類化合物在體內(nèi)腸道菌群作用下的代謝產(chǎn)物(如3,4-二羥基苯乙酸和3-羥基苯丙酸)可以通過ERKs等途徑增加Wistar大鼠β細(xì)胞生成和胰島素分泌,同時保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷[26-27]。

另有研究證明,硫氧還蛋白相互作用的蛋白(thioredoxin-interacting protein,Txnip)的過度表達(dá)可誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞凋亡,降低骨骼肌和脂肪等組織的胰島素敏感性。大豆異黃酮在腸道內(nèi)經(jīng)微生物降解后的代謝產(chǎn)物S型雌馬酚,可調(diào)控碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)和Max樣蛋白(max-like protein x, Mlx)表達(dá)抑制Txnip信號通路,并通過上調(diào)IRS1、PI3K和GLUT4蛋白表達(dá)改善HepG-2細(xì)胞糖原合成和葡萄糖攝取能力,從而改善HepG-2細(xì)胞胰島素敏感性[28]。

綜上,圖1歸納了黃酮類化合物通過腸道菌群在人體主要代謝組織中對Ⅱ型糖尿病的調(diào)控和改善作用,其中包括保護(hù)胰島β細(xì)胞、促進(jìn)胰島素分泌以及調(diào)節(jié)糖脂代謝的主要代謝途徑。

4.2 促進(jìn)肝糖原合成,抑制糖異生

肝臟糖異生導(dǎo)致肝糖輸出增多是肝臟發(fā)生IR的重要誘因。肝臟中胰島素與其受體結(jié)合后通過IRS/PI3K/AKT信號通路,使糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase -3,GSK-3)發(fā)生磷酸化,從而激活GS促進(jìn)糖原的合成。黃酮化合物通過抑制肝臟糖異生過程中限速酶葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphates,G6 Pase) 和磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)活性,以及環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的磷酸化表達(dá),從而抑制肝臟糖異生,降低機(jī)體的血糖水平。黃酮體內(nèi)代謝產(chǎn)物咖啡酸和肉桂酸可以通過AMPK途徑影響小鼠肝細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中葡萄糖的攝取,抑制肝臟中PEPCK和GSK-3的活性,降低肝臟中GLUT2和GLUT4的表達(dá),從而促進(jìn)肝糖原合成,抑制糖異生[29]。

圖1 食源性黃酮通過腸道菌群作用調(diào)控Ⅱ型糖尿病機(jī)理路線圖Fig.1 Food-derived flavonoids mechanism roadmap of type Ⅱ diabetes through gut microbiota

4.3 抑制促炎因子分泌,減少氧化應(yīng)激損傷

Ⅱ型糖尿病與體內(nèi)炎癥因子釋放水平密切相關(guān),促炎因子(如血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β等)釋放會導(dǎo)致胰島炎癥加重。炎癥反應(yīng)損害或抑制IRS1酪氨酸磷酸化,阻礙胰島素信號向下游PI3K/AKT/GLUT4通路傳遞,進(jìn)而形成IR。黃酮類化合物在體內(nèi)經(jīng)吸收后可通過MAPK信號通路、轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路等抑制炎癥因子的表達(dá),改善糖尿病胰島炎癥[30]。研究發(fā)現(xiàn),芹菜素通過糞便移植轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)肥胖小鼠體內(nèi)IL-1β和TNF-α的mRNA表達(dá)[31]。甘草的黃酮提取物可重塑腸道菌群結(jié)構(gòu),抑制NF-κB通路中關(guān)鍵蛋白的表達(dá),從而降低炎癥水平、改善Ⅱ型糖尿病小鼠的高血糖[32]。

4.4 調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物

4.4.1 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸是膳食纖維和抗性淀粉在腸道菌群作用下生成的主要代謝產(chǎn)物,參與腸道微生物生長和宿主能量代謝。研究證實(shí),糖尿病患者的腸道中具有產(chǎn)丁酸能力的腸道微生物豐度降低,使腸道中短鏈脂肪酸的含量減少,引起胰島β細(xì)胞功能受損,胰島素敏感性下降[33-34]。攝入富含黃酮類化合物的飲食可增加腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸微生物的種類與豐度、增加腸道中短鏈脂肪酸的水平。短鏈脂肪酸與其G蛋白偶聯(lián)受體43(g protein-coupled receptor,GPR43)結(jié)合后還可通過腸肝軸調(diào)節(jié)AMPK信號通路,降低糖異生途徑關(guān)鍵酶PEPCK和G6 Pase的活性,抑制肝臟糖異生[35]。研究表明,黃芩苷可以調(diào)節(jié)腸道微生物群,使其產(chǎn)生對腸道系統(tǒng)有益的短鏈脂肪酸,改善高脂飲食誘導(dǎo)小鼠的糖脂代謝異常[4]。此外,腸道中短鏈脂肪酸水平的升高會抑制IL-8和TNF-α等釋放;增加IL-10等抗炎因子釋放,從而緩解Ⅱ型糖尿病患者的腸道局部炎癥反應(yīng)[36]。LIMA等[37]通過對10名健康女性進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),飲用巴氏消毒橙汁2個月后,糞便樣本腸道中乳酸菌和雙歧桿菌的豐度增加,同時伴隨著短鏈脂肪酸(乙酸)的顯著增加,從而調(diào)節(jié)胰島素敏感性,改善腸道穩(wěn)態(tài)。

4.4.2 次級膽汁酸

膽汁酸是膽固醇在肝細(xì)胞中通過一系列復(fù)雜反應(yīng)生成的產(chǎn)物,它可以調(diào)節(jié)腸道微生物的豐度,保護(hù)腸道屏障的完整性。已有研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群-膽汁酸代謝是一些黃酮類化合物調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病的有效途徑之一。黃腐酚衍生物可以腸道菌群的多樣性和豐度,尤其是擬桿菌門和軟壁菌門的比例,改變膽汁酸代謝,抑制炎細(xì)胞浸潤,減輕炎癥,從而改善代謝綜合征[38]。

4.4.3 其他腸道菌群代謝產(chǎn)物

黃酮類化合物在改善Ⅱ型糖尿病的過程中,也調(diào)節(jié)腸道中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、吲哚和支鏈氨基酸(branch chain amino acids,BCAAs)的含量。Ⅱ型糖尿病患者腸道微生物群的一個主要特征是致病微生物種類和豐度的增加,導(dǎo)致內(nèi)源性LPS水平增加;其增加對腸道屏障將產(chǎn)生一定的破壞,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的增加,進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和機(jī)體的氧化應(yīng)激[39]。黃酮類化合物(如黃芩素等)在調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病過程中,可調(diào)節(jié)腸道菌群組成,改善外周LPS水平,改善IR[40]。

吲哚是腸道中厚壁菌門和擬桿菌門等分解色氨酸產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物。腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物吲哚丙酸可以保護(hù)β細(xì)胞功能,降低Ⅱ型糖尿病的發(fā)病率[41-42]。黃酮類化合物可調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)吲哚代謝物的含量;研究發(fā)現(xiàn),橙皮素-7-O-葡萄糖苷灌胃給予結(jié)腸炎小鼠后,引起結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群組成和多樣性發(fā)生改變,同時,腸道菌群代謝產(chǎn)吲哚代謝物(吲哚-3-丙酸、吲哚乙酸)的含量增加[43]。

BCAAs包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸,對于維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)有著重要的意義[44]。當(dāng)體內(nèi)缺乏BCAAs時,會導(dǎo)致胰島素分泌減少,而補(bǔ)充適量的BCAAs(如亮氨酸)將激活胰島素受體磷酸化,下游靶點(diǎn)IRS1將通過PI3K/AKT途徑促進(jìn)葡萄糖的攝取[45-46]。綜上所述,攝入適量的食源性黃酮可以維持健康腸道微生態(tài),調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病。

5 思考與展望

腸道菌群在參與黃酮類化合物改善Ⅱ型糖尿病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,其中的作用機(jī)制復(fù)雜,機(jī)理尚不完善。目前相關(guān)研究大多停留在動物實(shí)驗(yàn)水平,關(guān)于膳食性黃酮與腸道菌群相互影響調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病的臨床研究仍處于缺乏狀態(tài)。因此,闡明黃酮類化合物通過腸道菌群調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病的分子機(jī)制仍需更深入的探索。接下來的研究可將不同黃酮類化合物種類及攝入劑量與個體差異化因素(包括年齡、性別、Ⅱ型糖尿病發(fā)病原因、腸道菌群組成、黃酮類化合物的吸收率)綜合考慮到黃酮類化合物飲食對Ⅱ型糖尿病的調(diào)節(jié)作用研究中,有望開發(fā)出個體化調(diào)理Ⅱ型糖尿病的食源方案;同時,結(jié)合不同黃酮類化合物飲食對不同人群的健康調(diào)節(jié)作用可為制定個性化飲食與糖尿病調(diào)節(jié)提供數(shù)據(jù)參考。通過精準(zhǔn)營養(yǎng)和個性化飲食來調(diào)節(jié)或重建合理的腸道菌群將成為果蔬營養(yǎng)和人類健康研究的一個新方向。相信隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)工具的發(fā)展以及多組學(xué)技術(shù)的不斷成熟將有助于更加全面深入了解食源性黃酮與人體腸道菌群相互作用的分子機(jī)制進(jìn)而預(yù)防和治療Ⅱ型糖尿病。