張澤楷 陳芹芹

摘 要：本文通過對OECD-GLP數(shù)據(jù)互認體系（MAD）及合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）的介紹，分析了數(shù)據(jù)互認體系、合規(guī)監(jiān)控方案、OECD測試指南、OECD-GLP原則法規(guī)框架和監(jiān)管理念。結(jié)論：作為GLP機構(gòu)，掌握GLP數(shù)據(jù)互認體系及合規(guī)監(jiān)控方案等法規(guī)，理解GLP原則前提條件，從而達到提升從業(yè)人員GLP理論水平，提高GLP機構(gòu)自身的運營管理水平及應(yīng)對GLP現(xiàn)場評審的能力。

關(guān)鍵詞： 藥品，化學品，GLP，數(shù)據(jù)互認體系，合規(guī)監(jiān)控方案

DOI編碼：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.15.043

Based on OECD-GLP Discuss Concepts of Mutual Acceptance of Data（MAD） and Compliance Monitoring Programme（CMP）

ZHANG Ze-kai1* CHEN Qin-qin2

（1. Shanghai Jiuwei Zhongbo Quality Technology Service Co.， Ltd； 2. Beijing Wantai Biopharmaceutical Co.， Ltd）

Abstract： This article introduction the Mutual Acceptance of Data （MAD） and Compliance Monitoring Programme（CMP） of OECD， analyzes the regulatory framework and regulatory concepts of the Mutual Acceptance of Data ， Compliance Monitoring Programme， OECD testing guidelines， OECD GLP principles. Conclusion： as a GLP facility， mastering various regulations such as the GLP Mutual Acceptance of Data （MAD） and Compliance Monitoring Programme（CMP）， understanding the prerequisites for GLP principles， in order to improve the theoretical level of GLP among practitioners， enhance the operational management level of GLP facility， and enhance their ability to handle the GLP on-site assessment.

Keywords： drugs， chemicals， Good Laboratory Practice， Mutual Acceptance of Data（MAD）， Compliance Monitoring Programme（CMP）

1 OECD-GLP的起源

經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（Organisation for Economic Co-operation and Development，簡稱OECD）是由全球一些市場經(jīng)濟國家組成的政府間國際經(jīng)濟合作組織。OECD秘書處擁有一支3300名精英組成的團隊，包括經(jīng)濟學家、律師、科學家、數(shù)字專家、統(tǒng)計學家等[1]。

OECD為了避免在各國之間化學品貿(mào)易的非關(guān)稅性壁壘、促進非臨床安全試驗數(shù)據(jù)的相互認可、減少不必要的重復試驗，OECD召集化學品、醫(yī)藥、生物等方面專家，制定了良好實驗室規(guī)范原則。該原則于1981年作為OECD理事會決議“關(guān)于化學品評估中的數(shù)據(jù)互認”的一部分而被OECD采納。GLP實現(xiàn)數(shù)據(jù)互認前提是：試驗數(shù)據(jù)必須產(chǎn)生于符合OECD-GLP原則要求的實驗室[2]。良好實驗室規(guī)范GLP：是有關(guān)機構(gòu)運行以及非臨床健康和環(huán)境安全研究的計劃、實施、監(jiān)督、記錄、存檔和報告的運行條件的一套質(zhì)量體系[3]。廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑與飼料添加劑、化妝品、獸藥、工業(yè)化學管理等。

2 GLP的發(fā)展趨勢

2.1 GLP的國際發(fā)展

國際社會對GLP體系的接納程度在不斷增長，特別是亞洲國家和發(fā)展中國家正不斷加入。截止目前，OECD 38個成員國的安全性評價資料在MAD體系下已實現(xiàn)互認。由于數(shù)據(jù)互認體系MAD具有互惠互利的優(yōu)越性，非OECD成員國家對MAD互認體系的興趣日益增大。印度和巴西的加盟標志著OECD與世界主要新興經(jīng)濟體的互利合作得到進一步加深。2019年3月，泰國加入OECD-GLP MAD體系，成為第7家MAD全權(quán)履約國的非OECD成員國[4]。MAD體系有助于打破各國在市場上可能出現(xiàn)的非關(guān)稅（技術(shù)性）貿(mào)易壁壘。

2.2 GLP在中國

中國目前還不是OECD的正式成員，只是以觀察員的身份接受OECD委員會的邀請參加GLP工作組會議。由CNAS派人參與的認監(jiān)委GLP代表團，已連續(xù)五年參加OECD/GLP工作組年會[2]。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2017年7月發(fā)布最新版本《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，及2023年1月發(fā)布《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》[5]，標志著藥品GLP的規(guī)范化和成熟。

3 數(shù)據(jù)互認體系（Mutual Acceptance of Data： MAD）

3.1 數(shù)據(jù)互認體系（MAD）的經(jīng)濟效益

化學工業(yè)（包括：制藥、農(nóng)藥、工業(yè)化學品、殺生物劑、食品和飼料添加劑以及化妝品）是世界上最大的工業(yè)領(lǐng)域之一，對政府監(jiān)管機構(gòu)提出了許多挑戰(zhàn)。低效的監(jiān)管將對環(huán)境、人類健康、政府預算以及全球產(chǎn)業(yè)的持續(xù)增長產(chǎn)生代價高昂的影響。每個國家的不同監(jiān)管方法和要求，不僅會給化學品行業(yè)和政府帶來巨大的成本，也會造成貿(mào)易壁壘。

如果各國的監(jiān)管方法得到協(xié)調(diào)，工業(yè)界就不會面臨過多重復的試驗，各國政府就有了相互合作的共同基礎(chǔ)，非關(guān)稅貿(mào)易壁壘也就減少了，因此OECD數(shù)據(jù)互認體系MAD由此誕生。數(shù)據(jù)互認體系MAD主要目的是促進注冊資料要求的協(xié)調(diào)一致，避免非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，降低注冊成本，提高經(jīng)濟效益。MAD體系為政府和化學產(chǎn)品生產(chǎn)商對試驗結(jié)果提供信息共享。

MAD是一項多邊協(xié)議，通過允許在OECD內(nèi)部共享各種非臨床安全測試研究的結(jié)果，每年為政府和化學品生產(chǎn)商節(jié)省3.09億歐元。經(jīng)濟合作與發(fā)展組織數(shù)據(jù)互認體系（MAD）包含了：《經(jīng)濟合作與發(fā)展組織化學品測試指南》和《經(jīng)濟合作與發(fā)展組織良好實驗室規(guī)范原則》。

截至目前，全球已有45個國家加入OECD-GLP的MAD體系[6]，包括38個OECD成員國和7個加入MAD體系的非成員國（7個經(jīng)濟合作與發(fā)展組織非成員國包括：阿根廷、巴西、印度、馬來西亞、新加坡、南非和泰國）。一旦加入OECD GLP數(shù)據(jù)互認體系（MAD）后，按照OECD測試方法和GLP原則測試獲得的評價數(shù)據(jù)，取得OECD-GLP認證，即意味著在指定研究領(lǐng)域可以出具被45個數(shù)據(jù)互認國（MAD）接收的報告，實現(xiàn)“全球通用”。

3.2 MAD體系的法規(guī)框架

MAD體系是由三項經(jīng)濟合作與發(fā)展組織的理事會法案組成：

第一：1981年，理事會關(guān)于在化學品評估中相互接受數(shù)據(jù)的決定（1997年修訂）規(guī)定，任何成員國，根據(jù)經(jīng)濟合作與發(fā)展組織測試指南和良好實驗室實踐原則（GLP）生成的測試研究數(shù)據(jù)應(yīng)在其他成員國接受，用于評估目的和與保護人類健康和環(huán)境相關(guān)的其他用途環(huán)境[7]。

第二：1989年，理事會關(guān)于遵守良好實驗室實踐原則的決定建議，該建議規(guī)定了通過政府檢查和研究審計監(jiān)測GLP遵守情況的程序，以及監(jiān)測和數(shù)據(jù)接收機構(gòu)之間的國際聯(lián)絡(luò)框架[8]。

第三：1997年，理事會關(guān)于非成員國遵守與化學品評估中相互接受數(shù)據(jù)有關(guān)的理事會法案的決定，規(guī)定了非經(jīng)濟合作與發(fā)展組織經(jīng)濟體作為正式成員參與這一體系的分步程序。

3.3 數(shù)據(jù)互認體系MAD的前提條件

第一：研究必須根據(jù)OECD測試指南和OECD GLP原則進行；

第二：研究必須在通過：國家GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）檢查的試驗機構(gòu)中進行；

第三：國家GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）必須通過經(jīng)濟合作與發(fā)展組織成功評估。

如果滿足以上三個要求，所有OECD成員國以及MAD的履約國必須接受研究數(shù)據(jù)。

3.4 MAD 臨時履約國和MAD全權(quán)履約國

3.4.1 MAD 臨時履約國

參與MAD體系首先是臨時履約國。作為臨時履約國期間，成員候選國和MAD全權(quán)履約國合作，實施其合規(guī)監(jiān)控方案。臨時履約國意味著，必須接受經(jīng)濟合作與發(fā)展組織國家和MAD全權(quán)履約國提供的數(shù)據(jù)，如果這些數(shù)據(jù)是在MAD條件下生成的。經(jīng)濟合作與發(fā)展組織GLP工作組指定的一個由三名專家組成的小組，對臨時履約國的GLP合規(guī)監(jiān)控方案進行了現(xiàn)場評估后，該小組將結(jié)果報告給工作組。如果工作組同意，該國已充分執(zhí)行與MAD相關(guān)的理事會法案，則經(jīng)濟合作與發(fā)展組織理事會可邀請該國成為MAD理事會法案的正式成員，并享有與經(jīng)濟合作與發(fā)展組織國家相同的權(quán)利和義務(wù)。

3.4.2 MAD全權(quán)履約國

一旦一個國家完全加入MAD，它就必須接受經(jīng)濟合作與發(fā)展組織和其他MAD全權(quán)履約國在MAD條件下生成的數(shù)據(jù)。同樣，所有經(jīng)濟合作與發(fā)展組織國家以及MAD的全權(quán)和臨時履約國必須接受其數(shù)據(jù)，前提是數(shù)據(jù)是在MAD條件下生成的。因此，MAD體系防止了非經(jīng)濟合作與發(fā)展組織國家和經(jīng)濟合作與發(fā)展組織國家之間潛在非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，這些壁壘是由于不同的標準和核查程序而導致的。這也為經(jīng)濟合作與發(fā)展組織成員國的生產(chǎn)商提供了在非經(jīng)濟合作與發(fā)展組織成員國中對其化學品進行安全測試的可能性。

3.4.3 非OECD經(jīng)濟體：如何成為MAD全權(quán)履約國

第一：非經(jīng)濟合作與發(fā)展組織成員國的政府，向經(jīng)濟合作與發(fā)展組織確認將成為MAD臨時履約國。也就是說，為了評估目的，它同意接受遵守經(jīng)濟合作與發(fā)展組織理事會MAD體系的國家，根據(jù)經(jīng)濟合作與發(fā)展組織測試指南和經(jīng)濟合作與發(fā)展組織良好實驗室實踐原則在化學品測試中生成的非臨床測試研究數(shù)據(jù)。然而，OECD國家和MAD全權(quán)履約國沒有義務(wù)接受MAD臨時履約國提供的數(shù)據(jù)。這是因為OECD尚未成功評估臨時履約國的GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）。

第二：由于臨時履約國正在設(shè)立GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP），因此邀請其加入經(jīng)濟合作與發(fā)展組織GLP會議和培訓課程工作組，并作為觀察員參與其他MAD國家的現(xiàn)場評估。

第三：一旦臨時履約國根據(jù)OECD的指導，制定了合規(guī)監(jiān)控方案，則進行現(xiàn)場評估審計[13]。

根據(jù)審計結(jié)果，如果OECD得出結(jié)論，臨時履約國的GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）符合OECD理事會的MAD體系，則該國將成為MAD的全權(quán)履約國。作為全權(quán)履約國，所有經(jīng)濟合作與發(fā)展組織成員國和非經(jīng)濟合作與發(fā)展組織成員經(jīng)濟體的MAD履約國，必須接受該國根據(jù)經(jīng)濟合作與發(fā)展組織試驗指南和經(jīng)濟合作與發(fā)展組織良好實驗室實踐原則生成的所有非臨床試驗研究數(shù)據(jù)。

4 合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）

為了使各國政府成為MAD候選國，參與MAD體系的國家必須制定GLP合規(guī)監(jiān)控方案。合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）是政府制定的一項特殊方案，旨在通過檢查和研究審計，監(jiān)測其境內(nèi)試驗機構(gòu)的GLP合規(guī)性。該方案中的職責由GLP監(jiān)督機構(gòu)執(zhí)行，該機構(gòu)由政府設(shè)立，負責監(jiān)督其境內(nèi)測試設(shè)施的GLP合規(guī)性，并履行國家確定的與良好實驗室規(guī)范原則及相關(guān)的其他職能。

4.1 合規(guī)監(jiān)控方案的范圍

CMP范圍包括以下測試項目的非臨床安全測試：醫(yī)藥、農(nóng)藥產(chǎn)品、化妝品、獸藥、食品添加劑、飼料添加劑、工業(yè)化學品。如果合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）的范圍不包括其中一種產(chǎn)品，則其他國家無需接受該國家的測試研究數(shù)據(jù)。

4.2 合規(guī)監(jiān)控方案 CMP的評估

目前，雖然大多數(shù)經(jīng)濟合作與發(fā)展組織國家都有GLP合規(guī)監(jiān)控方案，但并非所有國家都進行了評估。經(jīng)濟合作與發(fā)展組織國家和MAD的履約國，只需接受其合規(guī)監(jiān)控方案CMP已通過經(jīng)濟合作與發(fā)展組織評估的國家數(shù)據(jù)。

5 結(jié) 語

加入OECD的MAD體系，能使各國減少不必要的重復測試，實現(xiàn)數(shù)據(jù)互認。而參與MAD體系的國家必須制定合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）。通過梳理，我們更加清晰認識到OECD-MAD實現(xiàn)互認前提：遵循OECD-GLP和OECD測試指南。理清和掌握OECDGLP原則的各種關(guān)聯(lián)邏輯聯(lián)系，對于理解OECDGLP監(jiān)管思路，提高GLP機構(gòu)自身的運營管理水平有很大的幫助。

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[8]黃金鳳，莫蔓，李政軍，等.化學品國際數(shù)據(jù)互認的發(fā)展趨勢[J].廣東化工，2010，8（37）：11–12.

作者簡介

張澤楷，通信作者，碩士，從事GLP藥事法規(guī)研究及GLP機構(gòu)運營管理工作。

陳芹芹，碩士，從事藥物分析與實驗室管理工作。

（責任編輯：張瑞洋）