吳月圓,戴小花,徐杰,張險(xiǎn)峰,徐德宇,胡坤,沈蕾,盧國(guó)元,韓強(qiáng),杭永付

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床檢測(cè)中心,蘇州 215006;2.廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,肇慶 526000;3.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科,蘇州 215006;4.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215006)

血液透析和腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是目前治療終末期腎病的常用方法,其中PD具有較好地保護(hù)殘余腎功能、易于操作、可自行家中操作等優(yōu)勢(shì)[1]。腹膜透析相關(guān)腹膜炎(peritoneal dialysis-associated peritonitis,PDAP)是PD的嚴(yán)重并發(fā)癥,是導(dǎo)致PD失敗最主要的原因,也是患者死亡的主要原因之一[2]。國(guó)際腹膜透析學(xué)會(huì)(International Society for Peritoneal Dialysis,ISPD)發(fā)布的2022年版腹膜炎指南推薦PD中心應(yīng)監(jiān)測(cè)腹膜炎的病原菌及耐藥情況,根據(jù)藥敏結(jié)果使用抗菌藥物。筆者在本文對(duì)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院PD中心2015年7月1日—2021年12月30日PDAP的病原菌、敏感性及其預(yù)后進(jìn)行回顧性分析,為臨床合理選藥,提高PDAP的治愈率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):①2015年7月1日—2021年12月30日在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院PD中心就診的PD患者;②發(fā)生PDAP≥1次者。排除標(biāo)準(zhǔn):資料不全者。倫理批件號(hào)為(2022)倫研批第490號(hào)。

1.2PDAP診斷及治療 PDAP參照ISPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:①腹痛、透析流出液渾濁,伴或不伴發(fā)熱;②PD流出液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×106·L-1(至少留腹2 h后),多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophil,PMN)占比>50%;③PD流出液培養(yǎng)陽(yáng)性。以上3項(xiàng)至少符合2項(xiàng)即可診斷PDAP。

所有腹膜炎均按照本中心基于ISPD及中國(guó)腹膜透析相關(guān)感染預(yù)防專(zhuān)家組發(fā)布的最新診療指南所制定的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療。經(jīng)驗(yàn)性用藥使用第3代頭孢菌素(頭孢他啶等)覆蓋革蘭陰性(G-)菌,萬(wàn)古霉素覆蓋革蘭陽(yáng)性(G+)菌,間斷腹腔內(nèi)給藥(推薦劑量藥物夜間留腹),待培養(yǎng)和藥敏結(jié)果回報(bào)后進(jìn)行調(diào)整,療程為2～3周。治愈標(biāo)準(zhǔn):腹膜炎癥狀完全緩解,腹透液轉(zhuǎn)清,透出液白細(xì)胞下降至正常水平。治療失敗:表現(xiàn)為難治性腹膜炎(即合理的抗菌藥物治療5 d腹膜炎未能緩解),或出現(xiàn)嚴(yán)重合并癥,需臨時(shí)或永久性轉(zhuǎn)血液透析治療,或需要拔除透析管,或死亡[4]。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 本研究共納入92例共150例次PDAP。其中男56例,女36例。年齡29～79歲,平均(53.46±12.53)歲。平均透析齡(42.96±38.32)個(gè)月。54例發(fā)生腹膜炎1次,38例發(fā)生腹膜炎≥2次。

2.2PDAP患者病原菌分布 患者腹透液培養(yǎng)陽(yáng)性92例次(61.33%),陰性58例次(38.67%)。其中G+菌65例(70.65%);G-菌16例(17.39%)。多重感染患者11例(11.96%),其中合并真菌感染患者5例。具體培養(yǎng)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 PDAP的病原菌分布表

92例培養(yǎng)陽(yáng)性中共檢出病原菌115株,其中G+菌80株(69.57%)。以表皮葡萄球菌最多見(jiàn),其次為緩癥鏈球菌、溶血葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和唾液鏈球菌。G-菌26株(22.61%),以大腸埃希菌多見(jiàn),其次為陰溝腸桿菌。真菌9株。

2016—2021年,G+菌相關(guān)PDAP分別發(fā)生14,16,5,9,1,8例次,多重感染相關(guān)PDAP分別為4,3,1,0,0,1例次,逐年下降;而G-菌相關(guān)PDAP分別發(fā)生4,5,0,2,1,2例次,下降不明顯。

2.3PDAP病原菌敏感性分析

2.3.1G+菌對(duì)抗菌藥物敏感性分析 G+菌對(duì)頭孢曲松、氨芐青霉素、慶大霉素、四環(huán)素、克林霉素的敏感性較好,敏感率分別為94.44%、92.31%、86.11%、83.33%、77.59%。暫時(shí)未發(fā)現(xiàn)對(duì)利奈唑胺、替考拉寧、替加環(huán)素和利福平耐藥的菌株。26株G+菌對(duì)甲氧西林/苯唑西林耐藥,耐藥率65%。其中,16株表皮葡萄球菌中有12株對(duì)苯唑西林耐藥。所有鏈球菌(28株)對(duì)青霉素敏感率為100%,其中1株唾液鏈球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥。見(jiàn)表2。

表2 G+菌藥物敏感性結(jié)果

2.3.2G-菌對(duì)抗菌藥物敏感性分析 G-菌對(duì)頭孢他啶、頭孢唑肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素的敏感性較好,敏感率分別為86.36%、88.89%、90.48%、90.00%、88.89%。研究發(fā)現(xiàn)1株陰溝腸桿菌和1株粘質(zhì)沙雷菌對(duì)亞胺培南耐藥,1株霍氏腸桿菌對(duì)替加環(huán)素敏感性為中介,暫未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿米卡星、美羅培南耐藥的菌株。4株大腸埃希菌對(duì)左氧氟沙星均敏感。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 G-菌藥物敏感性結(jié)果

2.4萬(wàn)古霉素對(duì)葡萄球菌屬最低抑菌濃度(MIC)值變化趨勢(shì) 2019—2021年葡萄球菌屬感染的PDAP分別為1、2和4例次。研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素對(duì)葡萄球菌屬的MIC均值分別為0.5,0.75,1.625 μg·mL-1,呈上升趨勢(shì),但因數(shù)量較少,未做統(tǒng)計(jì)分析。

2.5PDAP患者預(yù)后情況 150例次PDAP患者經(jīng)過(guò)治療后,治愈122例次(81.33%),拔管重置6例次(4.00%),拔管轉(zhuǎn)HD22例次(14.67%)。G+菌感染的65例患者中,治愈58例(89.23%),拔管重置4例(6.15%),拔管轉(zhuǎn)HD3例(4.62%)。G-菌感染的16例患者中,治愈12例(75.00%),拔管重置1例,拔管轉(zhuǎn)HD3例。多重感染的11例患者中,治愈4例(36.36%),拔管轉(zhuǎn)HD7例。合并真菌感染的5例次多重感染PDAP患者中,拔管轉(zhuǎn)為HD4例,治愈1例。3組治愈率比較中,G+菌治愈率高于多重感染組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),G+菌組與G-菌組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.214),G-菌組與多重感染比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.061)。

3 討論

PD是終末期腎臟病主要的替代治療療法之一,而PDAP是導(dǎo)致PD技術(shù)失敗和轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期HD的主要原因[5]。既往研究表明PDAP主要以G+菌為主,但隨著抗菌藥物的廣泛使用,病原菌耐藥率逐年增高。病原菌的種類(lèi)與治療失敗有一定相關(guān)性[6]。因此,及時(shí)了解病原菌的分布和耐藥性極其重要。ISPD指南建議PD中心腹膜炎患者腹透液培養(yǎng)陰性率應(yīng)<15%[3]。本PD中心透出液培養(yǎng)陽(yáng)性率為61.33%,與國(guó)內(nèi)一些大型PD中心的培養(yǎng)陽(yáng)性率相近[7-8]?？赡芘c患者入院前已接受抗菌藥物治療、透出液中病原菌濃度太低等有關(guān)[9-10],也可能與留取樣本不規(guī)范有關(guān)。

本中心150例次PDAP患者中G+菌為主要病原菌,以表皮葡萄球菌為多見(jiàn)(17.39%),與國(guó)內(nèi)外其他報(bào)道相似[2,9]。表皮葡萄球菌主要為人體皮膚黏膜定植菌,接觸污染是引起表皮葡萄球菌相關(guān)腹膜炎的一個(gè)主要原因[8,11]。本研究中G+菌引起PDAP次數(shù)隨時(shí)間推移整體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。G-菌以大腸埃希菌/陰溝腸桿菌(4.35%)為主。PD患者發(fā)生便秘或腹瀉時(shí),腸道黏膜屏障損傷后細(xì)菌容易移位進(jìn)入腹腔,從而引起腹膜炎[12]。應(yīng)積極治療急性胃腸炎、便秘等誘因[8]。研究提示高齡、高糖腹透液、肥胖、殘余腎功能減退、低鉀血癥、低白蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素等為腹透相關(guān)腹膜炎的危險(xiǎn)因素[4]。平時(shí)宣教需要注意積極減少可改變的危險(xiǎn)因素。

ISPD指南推薦PD中心應(yīng)結(jié)合自身中心情況,經(jīng)驗(yàn)性選擇第1代頭孢菌素或萬(wàn)古霉素,聯(lián)合第3代頭孢菌素或氨基苷類(lèi)藥物作為腹膜炎的初始治療方案[12]。近年來(lái)有研究報(bào)道G+菌對(duì)第1代頭孢菌素敏感性下降,KITTERER等[13]研究結(jié)果顯示1979—2014年G+菌對(duì)第1代頭孢菌素的敏感性由93%降至58%;佟怡婧等[8]研究發(fā)現(xiàn)與2004—2009年相比,2010—2015年G+菌對(duì)第1代頭孢菌素敏感率由88.2%降至61.3%。本研究結(jié)果顯示,本中心G+菌對(duì)甲氧西林的敏感率由2016年[14]的60%下降至35%,這提示我中心PDAP經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)選用萬(wàn)古霉素。G-菌對(duì)阿米卡星和美羅培南的敏感性均為100%,頭孢他啶和頭孢唑肟的敏感率為86.36%和88.89%,但1 g頭孢他啶(集采)與1 g頭孢唑肟(集采)相比具有明顯的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。提示第3代頭孢菌素如頭孢他啶或阿米卡星仍可作為我院覆蓋G-菌的首選經(jīng)驗(yàn)用藥,但需要注意的是阿米卡星因其腎毒性不宜長(zhǎng)期使用。

葡萄球菌是導(dǎo)致醫(yī)院感染的主要病原菌之一,耐甲氧西林葡萄球菌治療愈加困難,糖肽類(lèi)抗菌藥物是最后手段之一[15]。萬(wàn)古霉素MIC漂移是指萬(wàn)古霉素治療效果隨著敏感范圍內(nèi)MIC的上升而下降[16]。已有研究表明隨著萬(wàn)古霉素MIC值的升高,其療效會(huì)下降[17]。國(guó)內(nèi)縱帥等[18]研究發(fā)現(xiàn)徐州地區(qū)2015—2019年萬(wàn)古霉素的MIC值存在漂移現(xiàn)象,且萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的敏感性呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。我院 2019—2021年萬(wàn)古霉素對(duì)葡萄球菌屬的MIC值由0.5 μg·mL-1上升至1.625 μg·mL-1,也存在漂移趨勢(shì)。但因數(shù)量少,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種現(xiàn)象警示臨床要個(gè)體化使用萬(wàn)古霉素,對(duì)敏感的G+菌應(yīng)及時(shí)調(diào)整方案,加強(qiáng)濃度測(cè)定并及時(shí)調(diào)整方案,制定用藥規(guī)范。

本研究中,G+菌治愈率高于G-菌。真菌感染的PDAP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)很高,ISPD指南建議一旦確診為真菌感染性腹膜炎應(yīng)立即拔管。本研究多重感染11例次,拔管轉(zhuǎn)HD高達(dá)72.73%。其中5例合并真菌感染拔管轉(zhuǎn)HD 4例次(80%),與ISPD指南相似[3]。多重感染的PDAP患者預(yù)后往往較差[1],故對(duì)PDAP患者應(yīng)加強(qiáng)抗菌治療,同時(shí)教育患者發(fā)生腹膜炎應(yīng)及時(shí)就診,不可擅自使用抗菌藥物,避免多重感染的發(fā)生。