田冬冬,曹格溪,薛朝軍,董占軍,劉建平,趙志剛

(1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部,石家莊 050051;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心,北京 100029;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100050)

抗凝治療是血栓栓塞性疾病治療的基石,長(zhǎng)期抗凝治療的患者優(yōu)選口服抗凝藥物(oral anticoagulants,OACs)。華法林是經(jīng)典OACs,廣泛用于預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后血栓、房顫、深靜脈血栓預(yù)防與治療等,但由于起效緩慢、治療窗窄、個(gè)體差異大、需要定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、藥物之間或藥物食物之間(下稱藥物食物)相互作用多等多種原因,臨床使用受到制約。非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物(non-vitamin-K-antagonist oral anticoagulants,NOACs)具有起效迅速、服藥劑量相對(duì)固定、可預(yù)測(cè)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)、藥物食物相互作用少等優(yōu)點(diǎn),越來越受到臨床青睞。然而,NOACs上市時(shí)間相對(duì)較短,在臨床實(shí)際使用中仍需謹(jǐn)慎。為科學(xué)評(píng)估OACs的臨床價(jià)值,采用《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南(第二版)》[1]對(duì)OACs進(jìn)行評(píng)價(jià),以期為醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品遴選、臨床用藥方案決策提供參考。

1 資料與方法

1.1評(píng)價(jià)體系 《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南(第二版)》。

1.2納入評(píng)價(jià)藥物 目前國(guó)內(nèi)上市的OACs有華法林鈉片、達(dá)比加群酯膠囊、利伐沙班片、阿哌沙班片、艾多沙班片。有效性、安全性、藥理作用、藥動(dòng)學(xué)均以藥品通用名進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥劑學(xué)與使用方法、藥品有效期、貯藏條件、經(jīng)濟(jì)性、其他屬性評(píng)價(jià)需依據(jù)具體藥品品規(guī)信息,本次評(píng)價(jià)以每種藥物的原研藥品及一種同規(guī)格價(jià)格最低的(參考河北省網(wǎng)采平臺(tái)價(jià)格)國(guó)產(chǎn)藥品進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物品種見表1。

表1 納入評(píng)價(jià)的OACs

1.3證據(jù)收集 包括藥品說明書,權(quán)威機(jī)構(gòu)5年內(nèi)頒布的高質(zhì)量指南,OACs有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、真實(shí)世界研究,河北省藥品集中采購(gòu)平臺(tái)(http://111.63.208.5:18001/tps-local/trade/catalog-management),國(guó)家醫(yī)保信息數(shù)據(jù)庫(kù)(https://code.nhsa.gov.cn)、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(https://www.cde.org.cn)等權(quán)威信息查詢平臺(tái)。

1.4分析評(píng)價(jià) 以收集的證據(jù)為基礎(chǔ),對(duì)納入評(píng)價(jià)的藥物根據(jù)指南對(duì)評(píng)價(jià)準(zhǔn)則賦予評(píng)分。由2名藥師獨(dú)立評(píng)價(jià),當(dāng)2人評(píng)價(jià)結(jié)果差異較大時(shí)(>3分),通過邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?第3人)討論確定。最終將評(píng)價(jià)結(jié)果轉(zhuǎn)化用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品遴選、臨床用藥方案決策。

2 結(jié)果

2.1臨床屬性

2.1.1有效性 適應(yīng)證:不同OACs在我國(guó)獲批的適應(yīng)證范圍不同,見表2。NOACs是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)和心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)口服抗凝時(shí)首選藥物,不同NOACs之間目前無首選、次選區(qū)別,評(píng)分均為5分。華法林是心臟瓣膜置換術(shù)后口服抗凝治療的首選藥物,此適應(yīng)證評(píng)價(jià)華法林為5分。

表2 OACs的適應(yīng)證

指南推薦:NOACs在指南中推薦級(jí)別不斷提升,已成為國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦的首選抗凝藥物。而在NOACs不適用時(shí),華法林仍是不可或缺的抗凝藥物。OACs指南評(píng)分均為12分。見表3。

表3 OACs在指南中的推薦情況

臨床療效:根據(jù)《指南(第二版)》意見,選定OACs臨床療效評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)藥物為華法林,主要療效指標(biāo)為全因死亡率,次要療效指標(biāo)為VTE復(fù)發(fā)、房顫卒中/系統(tǒng)栓塞。共納入8項(xiàng)臨床研究用于療效評(píng)估,見表4。NOACs在預(yù)防VTE復(fù)發(fā)、降低全因死亡率方面與華法林相當(dāng)[10-12]。NOACs在預(yù)防房顫卒中/系統(tǒng)栓塞方面優(yōu)于華法林[13-15],顯著降低患者缺血性卒中發(fā)生率、全因死亡率。不同NOACs之間的間接比較提示,與達(dá)比加群或利伐沙班比較,阿哌沙班和艾多沙班可能是亞洲患者更好、更平衡的選擇[16-17]。綜上,臨床療效評(píng)估結(jié)果為:阿哌沙班、艾多沙班>達(dá)比加群、利伐沙班>華法林。阿哌沙班和艾多沙班評(píng)分10分,達(dá)比加群和利伐沙班評(píng)分9.5分,華法林9分。

表4 OACs臨床療效與安全性

綜上,在藥品有效性評(píng)分中,阿哌沙班和艾多沙班獲得27分,達(dá)比加群和利伐沙班合計(jì)得分26.5分,華法林得分26分。

2.1.2安全性 不良反應(yīng):出血是OACs最重要的不良反應(yīng),也是OACs之間安全性比較的重要指標(biāo)。NOACs較華法林出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,尤其是減少大出血風(fēng)險(xiǎn)。華法林在INR為 2～3時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1.40%～3.40%,顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.4%～0.8%[18]。NOACs顯著出血發(fā)生率為1%～10%,大出血發(fā)生率為0.01%～0.1%。目前沒有NOACs安全性之間頭對(duì)頭比較的研究,根據(jù)系統(tǒng)綜述、網(wǎng)狀Meta分析和真實(shí)世界研究的間接比較,在VTE安全性間接比較中,阿哌沙班>達(dá)比加群酯>艾多沙班>利伐沙班>華法林;非瓣膜房顫安全性間接比較中,阿哌沙班與艾多沙班>達(dá)比加群酯與利伐沙班>華法林;綜合以上研究結(jié)果,最終安全性排序?yàn)榘⑦呱嘲?艾多沙班>達(dá)比加群酯>利伐沙班>華法林[10-17],見表4。根據(jù)出血不良

反應(yīng)的發(fā)生率,口服抗凝藥物的中度不良反應(yīng)評(píng)分為1～2分,重度不良反應(yīng)為3～4分,再結(jié)合安全性間接安全性比較排序,最終安全性評(píng)分見表5。

表5 OACs不良反應(yīng)評(píng)分

特殊人群:華法林不能用于妊娠患者和嚴(yán)重肝功能損傷患者,其他特殊人群均可使用。NOACs中僅利伐沙班獲批兒童靜脈血栓適應(yīng)證[19]。所有NOACs均不推薦用于孕婦及哺乳期婦女。利伐沙班禁用于中度肝功能不全患者,其他NOACs禁用于重度肝功能不全患者。達(dá)比加群酯禁用于肌酐清除率<30 mL·min-1的患者,利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班禁用于肌酐清除率<15 mL·min-1的患者[8]。特殊人群評(píng)分見表6。

表6 OACs在特殊人群的評(píng)分

藥物相互作用:華法林與很多藥物存在藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)相互作用,聯(lián)合使用時(shí),應(yīng)更頻繁監(jiān)測(cè)INR調(diào)整華法林劑量,減少出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)[18,20]。NOACs與P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和細(xì)胞色素P4503A4 (cytochrome P4503A4,CYP3A4 )的強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑存在顯著藥物相互作用,增加出血或血栓事件的發(fā)生概率,與強(qiáng)P-gp/CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用是禁忌[7,21]。OACs相互作用評(píng)分均為1分。

安全性其他評(píng)分:OACs可引起致命的不可逆的出血,在藥品說明書中均有警示語,不良反應(yīng)可逆性和警示語兩項(xiàng)均不得分。華法林有致畸風(fēng)險(xiǎn),NOACs無致畸致癌風(fēng)險(xiǎn),此項(xiàng)華法林0分,NOACs均為1分。

綜上所述,安全性最高評(píng)分為華法林14.2分,主要優(yōu)勢(shì)是特殊人群評(píng)分較高。其次是阿哌沙班13.5分,主要優(yōu)勢(shì)是出血風(fēng)險(xiǎn)低。再次是利伐沙班13.3分,得益于可以用于兒童患者。艾多沙班安全性評(píng)分13.1分,而達(dá)比加群酯安全性評(píng)分最低為12.2分。

2.2藥學(xué)特性 藥理作用機(jī)制:華法林通過抑制維生素K相關(guān)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發(fā)揮間接抗凝作用[20]。達(dá)比加群酯是Ⅱa因子抑制劑,口服后通過轉(zhuǎn)化達(dá)比加群不可逆地抑制體內(nèi)凝血酶發(fā)揮抗凝治療作用。利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班是直接Ⅹa因子抑制劑,通過阻斷Ⅹa因子活性位點(diǎn),直接滅活血漿中游離態(tài)或結(jié)合態(tài)的Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用。與華法林間接起效的作用機(jī)制比較,NOACs不僅直接起效,還具有作用靶點(diǎn)專一、食物或藥物的交叉反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。Ⅹa因子抑制劑比Ⅱa因子抑制劑在機(jī)制上更具有優(yōu)勢(shì)[22],見表7。綜上所述,華法林療效確切,作用機(jī)制明確,評(píng)分為4分。達(dá)比加群酯作用機(jī)制相對(duì)于華法林有優(yōu)勢(shì),評(píng)分為4.5分。Ⅹa因子抑制劑在藥理作用機(jī)制中最具優(yōu)勢(shì),評(píng)分為5分。

表7 Xa因子與Ⅱ因子比較

藥動(dòng)學(xué):OACs的藥動(dòng)學(xué)過程均明確;華法林藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不完整,NOACs藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均完整,見表8。因此,華法林評(píng)分3分,NOACs均為5分。

表8 OACs藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

藥劑學(xué)與使用方法:華法林劑量與抗凝療效之間的關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素的影響,需要根據(jù)INR的監(jiān)測(cè)來確定最佳劑量。而NOACs的給藥劑量相對(duì)固定,見表9,且常規(guī)情況下無需進(jìn)行監(jiān)測(cè),比華法林使用方便。達(dá)比加群酯膠囊服用時(shí)不可破開膠囊殼以防藥物迅速釋放,增加出血風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班15、20 mg要注意與食物同服提高生物利用度。藥劑學(xué)與使用方法根據(jù)指南進(jìn)行賦分,具體評(píng)分細(xì)則見表10。

表9 NOACs給藥劑量

表10 OACs制劑成分、使用方法和貯藏條件評(píng)分

綜上,藥學(xué)特性評(píng)分中,進(jìn)口艾多沙班片評(píng)分最高為27分,國(guó)產(chǎn)華法林評(píng)分最低為21分。其他藥物藥學(xué)特性評(píng)分見表11。

表11 OACs藥學(xué)特性與經(jīng)濟(jì)性評(píng)分

2.3經(jīng)濟(jì)性 經(jīng)濟(jì)性最好的是國(guó)產(chǎn)華法林鈉片,費(fèi)用最高的是進(jìn)口阿哌沙班片。其他藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)分見表11。

2.4其他屬性 根據(jù)《指南(第二版)》賦分準(zhǔn)則對(duì)納入評(píng)價(jià)的OACs予以評(píng)分。評(píng)分見表12。

表12 OACs其他屬性評(píng)分

2.5綜合評(píng)分 根據(jù)以上各項(xiàng)評(píng)分匯總,本次納入評(píng)價(jià)的OACs評(píng)分均在70分以上,見表13。

表13 OACs綜合評(píng)分

3 討論

OACs是長(zhǎng)期抗凝治療患者的首選藥物,目前國(guó)內(nèi)已有5個(gè)品種眾多生產(chǎn)廠家的OACs上市,通過《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南(第二版)》對(duì)口服抗凝藥物進(jìn)行評(píng)價(jià),可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥品遴選和臨床治療選擇時(shí)提供支持。根據(jù)各項(xiàng)評(píng)分結(jié)果,綜合評(píng)分最高的是進(jìn)口華法林鈉片,說明華法林仍是OACs中平衡臨床屬性、藥學(xué)特性、經(jīng)濟(jì)屬性、其他屬性后最具優(yōu)勢(shì)的口服抗凝藥物。

量化評(píng)分的優(yōu)勢(shì)之一是利用不同評(píng)價(jià)準(zhǔn)則組合下藥物的得分排序,用于不同需求下的決策制定[23]。不同OACs在不同評(píng)價(jià)準(zhǔn)則下優(yōu)勢(shì)不同。臨床屬性和藥學(xué)特性是藥品遴選評(píng)價(jià)的核心屬性,當(dāng)僅評(píng)估臨床屬性和藥學(xué)特性時(shí),評(píng)分最高的藥品是艾多沙班片。僅需評(píng)估臨床屬性中的有效性時(shí)評(píng)分最高的藥品是艾多沙班和阿哌沙班,在藥學(xué)特性中最具優(yōu)勢(shì)的是進(jìn)口艾多沙班,而臨床屬性中的安全性與經(jīng)濟(jì)屬性總分最高的均是華法林,其他屬性評(píng)分最高的是進(jìn)口達(dá)比加阿群和利伐沙班。實(shí)際工作中可根據(jù)不同需求結(jié)合相應(yīng)的量化評(píng)分實(shí)施決策。

本次評(píng)價(jià)具有一定局限性,僅納入進(jìn)口藥品及一個(gè)同規(guī)格的國(guó)產(chǎn)藥品。納入藥品不同,其藥學(xué)特性中的藥劑學(xué)、藥品有效期、貯藏條件,經(jīng)濟(jì)屬性及其他屬性評(píng)分可能有變化,因此在參考本評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)需結(jié)合具體藥品調(diào)整相應(yīng)評(píng)分。另外,隨著新的循證證據(jù)、藥品說明書的修訂、藥品價(jià)格的變化,OACs的評(píng)分應(yīng)動(dòng)態(tài)調(diào)整。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。