蔣進(jìn)珍,陳國華,宋昕樺,張逸寒,羅智毓,王廣,梅俊華

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院,武漢 430065;2.武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,睡眠醫(yī)學(xué)中心,武漢 430022)

1 資料與方法

1.1臨床資料 根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)選取2022年5月—2023年5月武漢市第一醫(yī)院收治患者120例。本研究由我院倫理委員會予以批準(zhǔn),患者具有知情權(quán)并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡 18～65歲,性別不限。(2)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):ICSD-3[8]中關(guān)于失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn);漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)≥8分或漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)評分≥14分。(3)符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),失眠診斷根據(jù)《2016年失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南(WHO/WPO)》[9]制定:①凡是以不易入睡,睡中易醒,甚至徹夜難眠為主要臨床表現(xiàn)者,均可診斷為失眠;②常因失眠而產(chǎn)生疲乏、倦怠、不欲飲食、工作能力下降等符合癥狀;③臨床檢查未見器質(zhì)性病變,多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnograghy,PSG)檢查可見睡眠結(jié)構(gòu)紊亂表現(xiàn);結(jié)合睡眠量表、有關(guān)生物化學(xué)檢查加以確立;④排除郁證等精神疾病所導(dǎo)致的睡眠障礙。郁病診斷參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]:①精神不振,憂郁不暢,胸悶脅脹,善太息,或不思飲食,失眠多夢,易怒、善哭等;②有多慮、悲哀、郁怒、憂愁等情志所傷史。(4)符合中醫(yī)痰熱內(nèi)擾證型:參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]制定。臨床主要表現(xiàn):睡眠不安,心煩懊憹,胸悶脘痞,口苦痰多,頭暈?zāi)垦?。舌紅,苔黃膩,脈滑或滑數(shù)。(5)受試者自愿參加,簽署知情同意書。同時滿足以上5條者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①藥物性失眠患者;②具有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病的患者(如惡性腫瘤,心腦血管事件恢復(fù)期等);③具有明確診斷的焦慮癥和嚴(yán)重抑郁癥以外的精神類疾病(如精神分裂癥、雙向情感障礙、自閉癥等);精神發(fā)育遲滯患者;乙醇或藥物導(dǎo)致的精神障礙患者;④認(rèn)知功能受損而無法與研究者正常溝通的患者[簡易精神狀態(tài)評價量表評分(mini-mental state examination,MMSE)<20分];⑤既往有嚴(yán)重食物藥物過敏史者;⑥同期采用其他中醫(yī)藥治療措施,如物理療法、針灸等措施,影響療效判斷者。

脫落標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)知情同意、并篩選合格進(jìn)入試驗的受試者,因故未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期,或符合中止試驗標(biāo)準(zhǔn):①出現(xiàn)不良反應(yīng)事件,不適合繼續(xù)治療者;②受試者經(jīng)過觀察分析考慮患者不適合繼續(xù)治療,均作為脫落病例。

1.2方法

1.2.1分組方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法按1：1比例分為對照組和治療組,各60例,兩組患者連續(xù)治療6周?；€期納入對照組和治療組各60例,兩組性別、年齡、身高、體質(zhì)量、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、文化程度、個人史等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),資料具有可比性,見表1。最終完成人數(shù)對照組和治療組分別為53例、55例,兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2.2治療方法 對照組給予草酸艾司西酞普蘭片(山東京衛(wèi)制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20080599,規(guī)格:每片10 mg),每次10 mg,每早1次。右佐匹克隆片(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20100074,規(guī)格:每片3 mg),每次1.5 mg,每晚1次。治療組在對照組的基礎(chǔ)上予以加味溫膽湯治療,方劑組方:竹茹20 g,枳實10 g,陳皮15 g,半夏20 g,茯神30 g,炙甘草6 g,龍骨30 g(先煎),牡蠣 30 g(先煎),石菖蒲30 g,制遠(yuǎn)志15 g。以此為基本方,臨床視癥狀適當(dāng)加減化裁。如,心熱煩甚者,加黃連6 g、山梔10 g;胸悶甚者加薤白10 g,瓜蔞12 g;伴口苦者,加黃芩15 g、柴胡15 g;伴脘痞者加厚樸10 g;伴納差者加砂仁6 g;伴頭暈甚者加天麻10 g;伴痰多者加杏仁10 g。每天1劑,先浸泡,后用水煎煮2次,得煎液400 mL,分早飯后、入睡前1 h各服1次,每次200 mL。湯劑100 mL中至少含生藥51.5 g,本研究代煎中藥湯劑由武漢市第一醫(yī)院中藥房代煎,成品均采用快速檢驗顏色、氣味、煎液得量以進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.3觀察指標(biāo) 兩組均在基線期采集基本信息,基線期、3個月采集PSG參數(shù)和心率變異性(heart rate variability,HRV)數(shù)據(jù),基線期、6周、3個月均采集兩組量表評分。

1.3.1PSG檢查 采用澳大利亞康迪Greal 系列PSG儀記錄夜間12 h的睡眠狀況。連續(xù)兩個晚上以消除“首夜效應(yīng)”,采用第2晚監(jiān)測結(jié)果作為療效評價指標(biāo)。睡眠階段及參數(shù)是按照AASM2.4版睡眠分期及相關(guān)事件判讀標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析。參數(shù)主要包括:①睡眠效率(sleep efficiency,SE):監(jiān)測時總睡眠時間與總臥床時間之間的百分比值,總睡眠時間包括所有的睡眠時間,不包括醒來的時間;②入睡潛伏期(sleep latency,SL):從關(guān)燈到第1次睡眠分期記錄的時間;③覺醒時間(wake during sleep,SW):從入睡到睡眠結(jié)束期間覺醒時間總和;④覺醒次數(shù)(number of awakenings,NW):從入睡到睡眠結(jié)束期間清醒的次數(shù);⑤睡眠結(jié)構(gòu):記錄N1,N2,N3期百分比和快速眼動睡眠(rapid eye movement sleep,REM) 各期睡眠所占百分比。

場景革命就是在電商過程中，忘掉生意及商業(yè)關(guān)系。除突出品牌產(chǎn)品功能，更重要的是為消費(fèi)者構(gòu)思場景，抓住場景的代入感、愉悅感、期待感，講商品的情感故事，把消費(fèi)行為變成一個個場景社區(qū)。如：消費(fèi)的食品是袁隆平的米……要么是新農(nóng)人故事，要么是原產(chǎn)地的追根溯源，以感情引領(lǐng)消費(fèi)。故事的場景化成為電商的購買核心和經(jīng)濟(jì)價值的源動力。

1.3.2HRV檢查 采用動態(tài)心電圖儀(DMS300-4,USA)監(jiān)測24 h動態(tài)心電圖。①時域分析[12]:按照標(biāo)準(zhǔn)化程序計算所有正態(tài)區(qū)間的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)和相鄰RR間期差值的均方根(RMSSD)。②頻域分析:低頻(LF:0.04～0.15 Hz),高頻(HF:>0.15～0.40 Hz),以及它們的比值LF/HF[13]。檢查者提前告知受檢者禁止在檢查前1 d及當(dāng)日飲酒、喝濃茶及咖啡,避免劇烈運(yùn)動。

1.3.3量表評估 (1)睡眠量表評估,①匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI):評估由入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙、睡眠質(zhì)量7個維度及總分,該量表有較高的可靠性和有效性[14]。②失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(insomnia severity index,ISI)總分:量表總分得分越高,代表失眠程度越嚴(yán)重。(2)情緒量表評估,①HAMD及HAMA總分:HAMD≥8分有抑郁癥狀;HAMA≥7分有焦慮。②抑郁癥自我評估量表(patient health questionnare-9,PHQ-9)總分:≥5分表示有抑郁。③廣泛性焦慮障礙量表(generalized anxiety disorder-7,GAD-7)總分:≥5分表示有焦慮。以上量表評分總分分值越高表示程度越重。

1.3.4安全性指標(biāo) 生命體征、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。在整個觀察周期中收集并詳細(xì)記錄不良事件的表現(xiàn)、程度、時間,發(fā)生的過程、特點(diǎn)、程度,處理措施與轉(zhuǎn)歸,及時判斷該不良事件與試驗藥物的因果關(guān)系,并追蹤觀察和記錄。

1.3.5藥物不良反應(yīng)情況 采用不良反應(yīng)量表(TESS)評分標(biāo)準(zhǔn),分無癥狀(0分),偶有(1分),輕度(2分),中度(3分)和重度(4分)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者PSG參數(shù)治療前后比較 在基線期,兩組患者各睡眠參數(shù)無明顯差別(P>0.05),均表現(xiàn)為睡眠效率下降(<85%)、入睡潛伏期延長(>30 min)、覺醒時間延長(>20 min)、覺醒次數(shù)增加(>4次)、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。在3個月時,對照組對REM期百分比影響無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),余參數(shù)均有明顯改善,治療組均可明顯改善各睡眠參數(shù)(均P<0.05)。其中,治療組的覺醒時間明顯短于對照組,覺醒次數(shù)明顯少于對照組,N3、REM期百分比均明顯高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者PSG參數(shù)比較

2.2兩組患者HRV結(jié)果治療前后比較 在基線期,兩組患者HRV均異常,表現(xiàn)為SDNN、RMSSD、LF、HF值低,LF/HF值高。在3個月時,兩組SDNN、RMSSD、LF、HF值均明顯高于基線期,LF/HF值較基線期下降,其中,治療組RMSSD、HF值明顯高于對照組,LF/HF值明顯低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者HRV結(jié)果比較

2.3兩組患者量表評分 治療前后比較基線期,兩組患者PSQI各維度和總分、ISI總分無明顯差異,均高于正常值,提示均存在失眠。6周時,兩組各量表評分均明顯低于基線期(P<0.05),其中,治療組患者的睡眠質(zhì)量、催眠藥物、日間功能障礙、PSQI總分明顯低于對照組(P<0.05)。3個月時,兩組各量表評分均明顯低于基線期,治療組患者的睡眠質(zhì)量、催眠藥物、日間功能障礙總分明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者睡眠量表和情緒量表評分比較

基線期,兩組患者HAMA、HAMD、GAD-7、PHQ-9評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義,均高于正常值,提示均存在焦慮、抑郁。6周時,兩組以上量表評分均明顯低于基線期(P<0.05),其中,治療組HAMA、HAMD、GAD-7量表評分明顯低于對照組(P<0.05)。3個月時,兩組以上量表評分均明顯低于基線期(P<0.05),其中,治療組HAMA、GAD-7量表評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.4不良反應(yīng)比較 治療組不良反應(yīng)累積發(fā)生率為8.33%,明顯低于對照組16.67%(χ2=5.174,P<0.05),治療組 TESS 評分低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

3 討論

失眠與焦慮抑郁雙向相關(guān)[16],睡眠神經(jīng)通路與調(diào)節(jié)情感神經(jīng)通路緊密相連并部分重疊,因此,失眠常與焦慮抑郁共病,常伴睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、自主神經(jīng)功能失調(diào)等表現(xiàn)。本研究結(jié)果提示加味溫膽湯聯(lián)合西藥既可該改善失眠又可改善焦慮抑郁。在既往研究中,缺乏對睡眠結(jié)構(gòu)、自主神經(jīng)功能方面療效量化的客觀依據(jù),因此,本研究首次基于PSG、HRV量化療效。

3.1加味溫膽湯聯(lián)合西藥優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu) 除REM期百分比外,對照組治療后對其余睡眠參數(shù)均有改善,既往研究顯示右佐匹克隆片雖然可明顯改善睡眠效率、入睡后覺醒時間,但不會改變REM睡眠[17]。而治療組可明顯縮短患者的覺醒時間、減少覺醒次數(shù)的同時,還可提高N3、REM期百分比,這展現(xiàn)加味溫膽湯聯(lián)合西藥可明顯優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu),主要體現(xiàn)在提高睡眠連續(xù)性、加深睡眠深度。深睡眠占比與睡眠質(zhì)量[18]、情緒調(diào)節(jié)有關(guān)[19],這解釋加味溫膽湯聯(lián)合西藥優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)的同時又改善睡眠質(zhì)量、焦慮、抑郁癥狀。

3.2加味溫膽湯聯(lián)合西藥調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能 SDNN代表自主神經(jīng)的總體功能,RMSSD、HF均能反映副交感神經(jīng)活動,LF代表交感/迷走神經(jīng)雙重調(diào)控能力,LF/HF被認(rèn)為是交感/迷走神經(jīng)平衡性指標(biāo)[20]。自主神經(jīng)系統(tǒng)可影響睡眠,CORREIA等[21]研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)占主導(dǎo)地位可導(dǎo)致睡眠期間過度覺醒,這可能解釋加味溫膽湯聯(lián)合西藥通過改善交感/迷走神經(jīng)均衡性來改善覺醒。HRV目前被認(rèn)為可作為抗抑郁藥物治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物[22],尤其是HF可用于預(yù)測焦慮抑郁患者對治療反應(yīng)的影響。本研究展示加味溫膽湯聯(lián)合西藥可明顯改善副交感神經(jīng)功能活動。副交感神經(jīng)系統(tǒng)在安靜和放松狀態(tài)下占主導(dǎo)地位,可調(diào)節(jié)焦慮情緒[23],這也揭示加味溫膽湯聯(lián)合西藥改善焦慮癥狀的機(jī)制。不同睡眠階段的自主神經(jīng)功能表現(xiàn)不同,未來還可進(jìn)一步討論加味溫膽湯聯(lián)合西藥在不同睡眠階段中自主功能方面的療效體現(xiàn)。

3.3加味溫膽湯聯(lián)合西藥治療本病的臨床意義 右佐匹克隆屬于環(huán)吡咯酮類化合物,半衰期短,主要經(jīng)過CYP3A4系統(tǒng)代謝,不良反應(yīng)主要有口苦、頭暈、乏力等;艾司西酞普蘭屬于SSRIs類藥物,具有起效快、效果穩(wěn)定的特點(diǎn),可有頭暈、惡心嘔吐、便秘、口干等不良反應(yīng)[24]。溫膽湯可治療失眠、焦慮、抑郁、精神分裂癥[25]等情志病,以及消化系統(tǒng)疾病[26]、心腦血管疾病[27]等疾病,臨床應(yīng)用范圍廣?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明溫膽湯主要包含黃酮化合物、三萜類、生物堿等化合成分[28],以上活性成分具有天然鎮(zhèn)靜催眠作用[29]的同時,還具有抗抑郁、抗焦慮、神經(jīng)保護(hù)[30]等作用。加味中藥中,石菖蒲中的α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚能透過血腦屏障入腦,可影響抑制P-糖蛋白功能、上調(diào)腦內(nèi)5-羥色胺水平等提高血腦屏障的通透性以促進(jìn)其他藥物進(jìn)入血腦屏障,可以有效提高生物利用度[31]。

綜上所述,與西藥治療組相比,加味溫膽湯聯(lián)合西藥可明顯改善痰熱內(nèi)擾證失眠伴焦慮抑郁共病患者近期失眠、抑郁癥狀,短期焦慮癥狀的同時,還可優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能,且安全性好。體現(xiàn)多途徑、多成分、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢的同時,加味溫膽湯可能還通過提高西藥生物利用度、血藥濃度以輔助治療,這還需藥理實驗進(jìn)一步驗證,以體現(xiàn)中西醫(yī)藥物聯(lián)合治療的優(yōu)勢。本研究也存在一定的局限性:①為單中心研究,存在一定的混雜因素影響;②藥物對不同程度失眠伴焦慮抑郁共病療效不同,本研究未對患者失眠、焦慮、抑郁程度進(jìn)行分層深入探討;③本研究未設(shè)立單用加味溫膽湯組,未來或可觀察單用加味溫膽湯的療效。